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FISIOLOGÍA DEL HÍGADO II
Realizado por MVZ Gerardo Ramírez Rico
Ayudante de Profesor de Patología General y Patología Sistémica
El hígado mantiene el equilibrio fisiológico y metabólico del organismo. 1 Actúa como una
gran fábrica química, sintetizando moléculas complejas y grandes a partir de sustancias de
bajo peso molecular que llegan por la sangre, especialmente sustancias recién absorbidas por
el intestino y transportadas por la sangre del sistema porta.
2
A causa de sus numerosas
funciones de importancia vital, con frecuencia se le considera “laboratorio central del
organismo”. Su anatomía varía según la especie en estudio. (Fig. 1-6). 3
El hígado lleva a cabo actividades fundamentales como órgano metabólico más importante
en procesamiento de los carbohidratos, proteínas y grasas, así como, en la eliminación de
sustancias nocivas del cuerpo. Lo más evidente es la formación de la bilis. Los ácidos biliares
son productos finales del catabolismo de la hemoglobina. La bilis se acumula en la vesícula
biliar, donde se espesa y según las necesidades es liberada en el duodeno. 4 No todas las
especies animales tienen vesícula biliar, como por ejemplo, el equino. En el feto, el hígado
es extraordinariamente grande y ocupa gran parte de la cavidad abdominal. Durante el
período de desarrollo fetal, el hígado tiene a su cargo la formación de sangre
(hematopoyesis). En los animales jóvenes, su peso relativo es mucho mayor que en los
adultos, ya que el peso del hígado va disminuyendo con la edad. 3
Fig. 1 Representación esquemática del hígado del perro. Cara visceral.
Fig. 2 Representación esquemática del hígado del cerdo. Cara visceral.
Fig. 3 Representación esquemática del hígado del Bovino. Cara visceral.
Fig. 4 Representación esquemática del hígado de Equino. Cara visceral.
Fig. 5 Hígado de Gato. Cara diafragmática.
Además de secretar bilis, necesaria para la absorción de los alimentos grasos, el hígado
cumple otras funciones vitales:
Metabolismo de los hidratos de carbono. El hígado es especialmente importante para
mantener los niveles normales de glucosa en sangre. Cuando la glucemia es baja, el hígado
puede desdoblar el glucógeno en glucosa y liberarla en el torrente sanguíneo. El hígado puede
también convertir ciertos aminoácidos y ácido láctico en glucosa y puede convertir otros
azucares, como la fructosa y la galactosa, en glucosa. Cuando la glucemia es elevada, como
ocurre después de comer, el hígado convierte la glucosa en glucógeno y triglicéridos para
almacenarlos.
Metabolismo de los lípidos. Los hepatocitos almacenan algunos triglicéridos; degradan
ácidos grasos para generar ATP; sintetizan lipoproteínas, que transportan ácidos grasos,
triglicéridos y colesterol hacia las células del organismo y desde éstas; sintetizan colesterol,
y usan el colesterol para formar sales biliares.
Metabolismo proteico. Los hepatocitos desaminan (eliminan el grupo amino, NH2) de los
aminoácidos de manera que pueden utilizarse en la producción de ATP o convertirlos en
hidratos de carbono o grasas. El amoniaco (NH3) tóxico resultante se convierte luego en un
compuesto menos tóxico, la urea, que se excreta con la orina. Los hepatocitos también
sintetizan la mayoría de las proteínas plasmáticas, como la alfa y beta globulina, la albúmina,
protrombina y el fibrinógeno.
Procesamiento de fármacos y hormonas. El hígado puede detoxificar sustancias como el
alcohol y excretar fármacos como la penicilina, eritromicina y sulfonamidas en la bilis. Puede
también alterar químicamente o excretar hormonas tiroideas y hormonas esteroideas, como
los estrógenos y la aldosterona.
Excreción de bilirrubina. La bilirrubina, que deriva del hemo de los eritrocitos viejos, es
captada por el hígado desde la sangre y se secreta con la bilis. La mayor parte de la bilis se
metaboliza en el intestino delgado por las bacterias y eliminada junto con las heces.
Síntesis de sales biliares. Las sales biliares se usan en el intestino delgado para emulsionar
y absorber los lípidos.
Almacenamiento. Además del glucógeno, el hígado es el sitio primario de almacenamiento
de algunas vitaminas (A, B12, D, E y K) y minerales (hierro y cobre), que se liberan del hígado
cuando se requieren en alguna parte del cuerpo.
Fagocitosis. Las células reticuloendoteliales estrelladas (Kupffer) del hígado fagocitan los
glóbulos blancos, los glóbulos rojos viejos y algunas bacterias.
Activación de la vitamina D. La piel, el hígado y los riñones participan en la síntesis de la
forma activa de la vitamina D.5, 6
Fig. 6 Esquema de un hepatocito, RE, retículo endoplásmico.
Lípidos
Los lípidos son importantes constituyentes de la dieta no sólo debido a su alto valor
energético, sino también debido a las vitaminas liposolubles y los ácidos grasos esenciales
contenidos en la grasa de alimentos naturales. La grasa se almacena en el tejido adiposo,
donde también sirve como un aislante térmico de los tejidos subcutáneos y alrededor de
ciertos órganos. Los lípidos no polares actúan como aisladores eléctricos, lo que permite la
propagación rápida de las ondas de despolarización a lo largo de nervios mielinizados. Las
combinaciones de lípido y proteína (lipoproteínas) sirven como el medio para transportar
lípidos en la sangre.7
Fig. 7. Formula química del triacilglicerol (triglicérido)
La mayor parte de los lípidos, como los triacilgliceroles (Fig. 7), son moléculas hidrófobas.
No se disuelven en agua. Para ser transportados en la sangre estas moléculas primero deben
convertirse en hidrosolubles mediante la combinación con otras proteínas formadas en el
hígado y en el intestino. Estas combinaciones de lípidos y proteínas se denominan
lipoproteínas, partículas esféricas con una cubierta externa de proteínas, fosfolípidos y
colesterol en forma de un núcleo interno de triacilgliceroles y otros lípidos. Las proteínas de
la cubierta externa se llaman apo proteínas (apo) y se designan con las letras A, B, C, D y E
además de un número. Aparte de solubilizar las lipoproteínas en los líquidos sanguíneos,
cada apoproteína tiene funciones específicas.
Cada uno de los diferentes tipos de lipoproteínas cumple diferentes funciones pero todas son
esencialmente vehículos de transporte. Actúan de manera que los lípidos pueden estar
disponibles cuando las células los necesitan o, caso contrario, ser retirados de la circulación.
Las lipoproteínas se clasifican y nombran de acuerdo con su densidad, que varía según la
cantidad de lípidos (que tienen una baja densidad) y proteínas (que tienen una alta densidad).
De las más grandes y pesadas a las más pequeñas y livianas (Fig. 8). Las cuatro clases de
lipoproteínas son: Los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las
lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL). 5
Fig. 8. Esquema de una lipoproteína
Metabolismo de los lípidos
La mayor parte de la digestión de las grasas comienza en el duodeno, y la lipasa pancreática
es una de las enzimas más importantes que interviene en este proceso. Esta enzima hidroliza
los enlaces 1 y 3 de los triacilgliceroles (triglicéridos) con relativa facilidad pero actúa sobre
los enlaces 2 a una velocidad muy lenta, de manera que los principales productos de su acción
son los ácidos grasos libres y los 2-monoglicéridos (2-monoacilgliceroles). Su acción es
sobre las grasas que se han emulsificado. La colipasa es una proteína que también es
secretada en el jugo pancreático, y cuando esta molécula se une al dominio terminal –COOH
de la lipasa pancreática, se facilita la absorción. La colipasa es secretada en una proforma
inactiva y es activada en la luz intestinal por la tripsina.
Se ha caracterizado otra lipasa pancreática que es activada por las sales biliares, la esterasa
de colesterol, constituye alrededor de 4% de toda la proteína presente en el jugo pancreático.
En los adultos, la lipasa pancreática tiene una actividad 10 a 60 veces mayor, pero a diferencia
de la lipasa pancreática, esta lipasa activada por las sales biliares cataliza la hidrólisis de los
ésteres de colesterol, ésteres de las vitaminas liposolubles y fosfolípidos, así como
triacilgliceroles. La leche humana contiene una enzima muy similar. Las grasas son
relativamente insolubles, lo que limita su capacidad para cruzar la capa sedimentada y llegar
a la superficie de las células de la mucosa. Sin embargo, son finamente emulsificadas en el
intestino delgado por la acción detergente de las sales biliares, la lecitina y los
monoglicéridos. Cuando está elevada la concentración de las sales biliares en el intestino,
como sucede después de la contracción de la vesícula biliar, los lípidos y las sales biliares
interactúan espontáneamente para formar micelas (Fig. 9). Estos agregados cilíndricos,
captan lípidos, y aunque es variable su concentración de lípidos, por lo general contienen
ácidos grasos, monoglicéridos y colesterol en sus centros hidrófobos. La formación micelar
solubiliza más los lípidos y proporciona un mecanismo para su transporte hacia los
enterocitos. Por consiguiente, las micelas se desplazan a través de su gradiente de
concentración traspasando la capa inerte hacia las microvellosidades de las células de la
mucosa del intestino. Los lípidos se difunden fuera de las micelas y se mantiene una solución
acuosa saturada de los lípidos en contacto con las microvellosidades de las células de la
mucosa.
Fig. 9. Los ácidos grasos (FA) son liberados por la acción de la lipasa pancreática en los triglicéridos
alimentarios y, en presencia de sales biliares (BS), forman micelas (estructuras circulares), que se difunden a
través de la capa en reposo hacia la superficie de la mucosa.
Tradicionalmente se consideraba que los lípidos entraban en los enterocitos mediante
difusión pasiva, pero en la actualidad algunas pruebas indican que en tal proceso intervienen
sustancias transportadoras. En el interior de las células, los lípidos son esterificados con
rapidez, manteniendo un gradiente de concentración favorable de la luz intestinal hacia las
células (Fig. 10).
También existen transportadores que exportan determinados lípidos de regreso hacia la luz,
limitando así su disponibilidad cuando se administran por vía oral. Este es el caso de los
esteroles vegetales y también del colesterol. El procesamiento de los ácidos grasos en los
enterocitos depende de su tamaño. Los ácidos grasos que contienen menos de 10 a 12 átomos
de carbono son lo suficientemente hidrosolubles para pasar a través del enterocito sin
modificarse y son transportados activamente hacia la sangre de la vena porta. Circulan como
ácidos grasos libres (no esterificados). Los ácidos grasos que contienen más de 10 a 12
átomos de carbono son demasiado insolubles para esto. Son reesterificados a triglicéridos en
los enterocitos. Asimismo, parte del colesterol absorbido es esterificado. Los triglicéridos y
los ésteres de colesterol son luego recubiertos con una capa de proteína, colesterol y
fosfolípido para formar quilomicrones.8
Fig. 10. Los ácidos grasos (FA) absorbidos y los moglicéridos (MG) son reesterificados para formar
triacilgliceroles (TG) en el retículo endoplásmico liso. Las apoproteínas sintetizadas en el retículo
endoplásmico rugoso son recubiertas alrededor de centros lipídicos y los quilomicrones resultantes son
secretados desde el polo basolateral de las células epiteliales mediantes exocitosis.
Los quilomicrones, que se forman en la mucosa de las células epiteliales del intestino delgado
transportan lípidos de la dieta al tejido adiposo para su almacenamiento. Contienen alrededor
de 1-2% de proteínas, 85% de triacilgliceroles, 7% de fosfolípidos y 6-7% de colesterol,
además de una pequeña cantidad de vitaminas liposolubles. Los quilomicrones ingresan por
los vasos linfáticos de las vellosidades intestinales y son transportados por la linfa hacia la
sangre venosa y luego hacia la circulación sistémica. Su presencia le da al plasma sanguíneo
un aspecto lechoso, pero se mantienen en la sangre sólo por unos minutos. A medida que los
quilomicrones circulan por los capilares del tejido adiposo, llegan al hígado por una de las
ramas de la arteria hepática y dentro de los hepatocitos, una de las apoproteínas perteneciente
a la superficie de los quilomicrones, la apo C-2, activa a la lipoproteína lipasa endotelial, una
enzima que separa los ácidos grasos de los triacilgliceroles de los quilomicrones. Los ácidos
grasos libres son captados por los adipocitos para la síntesis y almacenamiento de
triacilgliceroles y por las células musculares para la producción de ATP. Los hepatocitos
eliminan los quilomicrones remanentes de la sangre a través de la endocitosis mediada por
receptores, en la cual la proteína de acoplamiento es otra apoproteína del quilomicrón la apoE
(Fig. 11).5, 8
Fig. 11. Esquematización del metabolismo de los lípidos
Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), que se forman en los hepatocitos, en su
mayoría contienen lípidos endógenos (formados en el organismo). Las VLDL tienen
alrededor de 10% de proteínas, 50 % de triacilgliceroles, 20% de fosfolípidos y 20% de
colesterol. Las VLDL transportan triacilgliceroles sintetizados en los hepatocitos para su
almacenamiento en los adipocitos. Como en los quilomicrones éstos pierden triacilgliceroles
a medida que su apo C-2 activa a al lipoproteín lipasa endotelial, y a los ácidos grasos
resultantes son captados por los adipocitos para su almacenamiento y por las células
musculares para la producción de ATP. A medida que depositan parte de los triacilgliceroles
en las células adiposas, las VLDL se convierten en LDL (Fig. 12).
Las LDL, que contienen 25% de proteínas, 5% de fosfolípidos y 50 % de colesterol,
transportan cerca del 75% del total del colesterol sanguíneo y los transfieren a las células
para su uso en las reparación de las membranas y la síntesis de hormonas esteroideas y de
sales biliares. Las LDL presentan una sola proteína, la apo B100, que es la proteína que se
une a los receptores LDL en la membrana plasmática de tal manera que la LDL puede
ingresar en las células mediante endocitosis mediada por receptores. Dentro de las células, la
LDL se degrada y el colesterol se libera para ser utilizado según las necesidades celulares.
Una vez que la célula tiene suficiente colesterol para su actividad, un sistema de
retroalimentación negativa inhibe la síntesis celular de nuevos receptores de LDL. Cuando
las LDL están presentes en grandes cantidades, también depositan colesterol dentro y
alrededor de las células musculares lisas de las arterias formando placas lipídicas.
Las HDL, que contiene 40-45% de proteínas, 5-10% de triacilgliceroles, 30% de fosfolípidos
y 20% de colesterol remueven el exceso de colesterol de las células y la sangre y lo
transportan al hígado para su eliminación. Como las HDL previenen la acumulación de
colesterol en la sangre, un alto nivel de HDL se asocia con una disminución del riesgo de
enfermedades arteriales. Por este motivo, al colesterol de las HDL se le conoce como
“colesterol bueno”. 5, 8
Fig. 12. Transporte, destino de sustratos y metabolitos lipídicos principales. (FFA, ácidos grasos libres; LPL,
lipoproteína lipasa; MG, monoacilglicerol; TG, triacilglicerol; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.)
Almacenamiento y uso de lípidos
Los lípidos, como los carbohidratos, pueden oxidarse para producir ATP. Si el organismo no
necesita utilizar lípidos en forma inmediata por esta vía, se almacenan en el tejido adiposo
en todo el cuerpo y en el hígado. Unos pocos lípidos se utilizan como moléculas estructurales
o para sintetizar otras sustancias esenciales. Algunos ejemplos son: los fosfolípidos,
constituyentes de las membranas plasmáticas; las lipoproteínas, empleadas para el transporte
del colesterol; la tromboplastina, necesaria para la coagulación y las vainas de mielina, que
aceleran la conducción del impulso nervioso.
Una función importante del tejido adiposo es remover los triglicéridos de los quilomicrones
y las VLDL y almacenarlos hasta que sean requeridos. Los triacilgliceroles almacenados en
el tejido adiposo constituyen el 98% de las reservas energéticas del organismo. Se almacenan
más fácilmente que el glucógeno, en parte porque los triacilgliceroles son hidrófobos y no
ejercen presión osmótica en las membranas celulares. El tejido adiposo también aísla y
protege varias zonas del cuerpo: los adipocitos en el tejido subcutáneo contiene alrededor del
50% de los triacilgliceroles almacenados. Otros tejidos adiposos contienen la mitad restante:
cerca del 12% alrededor de los riñones, 10.15% en los epiplones (omentos), 15% en las áreas
genitales, 5-8% entre los músculos y 5% detrás de los ojos, en los surcos del corazón y por
fuera del intestino grueso. Los triacilgliceroles del tejido adiposo están en continua
degradación y resíntesis. Por lo tanto, los que se almacena hoy en el tejido adiposo no son las
mismas moléculas que estaban presenten el mes pasado porque se liberan continuamente de
sus depósitos, son transportados por la sangre y se depositan nuevamente en otras células del
tejido adiposo. 5, 8
Catabolismo de los lípidos: lipólisis
Para que los músculos, el hígado y el tejido adiposo puedan oxidar los ácidos grasos
derivados de los triacilgliceroles con el fin de producir ATP, primero debe ser desdoblados
en glicerol y ácidos grasos, proceso llamado lipólisis. La lipólisis es catalizada por las
enzimas llamadas lipasas. La adrenalina y noradrenalina aceleran la degradación de los
triacilgliceroles en ácidos grasos y glicerol. Estas hormonas son liberadas cuando el tono
simpático aumenta, por ejemplo, durante el ejercicio. Otras hormonas lipolíticas son el
cortisol, las hormonas tiroideas y los factores de crecimiento similares a la insulina. Por otra
parte, la insulina inhibe la lipólisis.
El glicerol y los ácidos grasos resultantes de la lipólisis son catalizados por dos vías
diferentes. El glicerol es convertido por muchas células del organismo en gliceraldehído 3fosfato, otro producto del catabolismo de la glucosa. Si la oferta de ATP en la célula es alta,
el gliceraldehído 3-fosfato se convierte en glucosa, un ejemplo de la gluconeogénesis. Si la
oferta de ATP es baja, el gliceraldehído 3-fosfato entra en la vía metabólica del ácido
pirúvico.
Los ácidos grasos son catabolizados de una manera diferente a la del glicerol y producen más
ATP. EL primer estadio del catabolismo es una serie de reacciones colectivamente llamadas
β-oxidación, que tienen lugar en la matriz de las mitocondrias. Las enzimas remueven dos
átomos de carbono que componen a un ácido grasos y unen el fragmento de dos carbonos a
la coenzima A para formar acetil coenzima A. Ésta ingresa en el ciclo de Krebs. Un ácido
graso de 16 carbonos como el palmítico puede originar hasta 129 ATP en una oxidación
completa por medio de la β-oxidación, el ciclo de Krebs y la cadena respiratoria.
Como parte del catabolismo normal de los ácidos grasos, los hepatocitos pueden tomar dos
moléculas de acetil CoA por vez y condensarlas para formar ácido acetoacético. Esta reacción
libera la porción CoA que por su gran tamaño no puede difundirse fuera de las células. Algo
del ácido acetoacético se convierte en ácido β-hidroxibutírico y acetona. La formación de
estas tres sustancias, conocidas como cuerpos cetónicos se denomina cetogénesis. Como los
cuerpos cetónicos se difunden libremente a través de las membranas plasmáticas, abandonan
los hepatocitos y pasan a la sangre.
Otras células captan el ácido acetoacético y se unen sus cuatro moléculas a dos moléculas de
coenzima A para formar dos moléculas de acetil CoA, que pueden entrar en el ciclo de Krebs
y oxidarse. El músculo cardiaco y la corteza (la parte externa) renal usan el ácido acetoacético
en lugar de la glucosa para generar ATP. Los hepatocitos, que producen ácido acetoacético
no pueden usarlo para generar ATP porque carecen de las enzimas que transfieren el ácido
acetoacético a la coenzima A. 5, 8
Lipogénesis
Las células del hígado y las células del tejido adiposo pueden sintetizar lípidos a partir de
glucosa o aminoácidos de la lipogénesis, la cual es estimulada por la insulina. La lipogénesis
ocurre cuando se consumen más calorías que las necesarias para la producción de ATP. El
exceso de hidratos de carbono, proteínas y grasas en la dieta tiene el mismo destino:
convertirse en triacilgliceroles. Algunos aminoácidos sufren las siguientes reacciones:
Aminoácidos
acetil CoA
ácidos grasos
triacilgliceroles
La glucosa se utiliza para formar lípidos por dos vías:
1) Glucosa
gliceraldehído 3-fosfato
glicerol
2) Glucosa
gliceraldehído 3-fosfato
acetil CoA
ácidos grasos.
El glicerol y los ácidos grasos resultantes pueden experimentar reacciones anabólicas para
convertirse en triacilgliceroles de depósitos, o participan en una serie de reacciones
anabólicas para producir otros lípidos como lipoproteínas, fosfolípidos y colesterol. 5, 8
Fig. 13. Perspectiva general del metabolismo de los ácidos grasos, que muestra las principales vías y
productos terminales. Los cuerpos cetónicos son acetoacetato, 3-hidroxibutirato y acetona.
Carbohidratos
Los carbohidratos están ampliamente distribuidos en vegetales y animales; tienen
importantes funciones estructurales y metabólicas. En los vegetales, la glucosa se sintetiza a
partir de dióxido de carbono y agua por medio de fotosíntesis, y es almacenada como almidón
o usada para sintetizar la celulosa de las paredes de las células vegetales. Los animales pueden
sintetizar carbohidratos a partir de aminoácidos, pero casi todos se derivan finalmente de
vegetales. La glucosa es el carbohidrato más importante; casi todo el carbohidrato de la dieta
se absorbe hacia el torrente sanguíneo como glucosa formada mediante hidrólisis del almidón
y los disacáridos de la dieta, y otros azúcares se convierten en glucosa en el hígado. La
glucosa es el principal combustible metabólico de mamíferos (excepto de los rumiantes), y
un combustible universal del feto. Es el precursor para la síntesis de todos los otros
carbohidratos en el cuerpo, incluso glucógeno para almacenamiento (Fig. 14); ribosa y
desoxirribosa en ácidos nucleicos; galactosa en la lactosa de la leche, en glucolípidos, y en
combinación con proteína en glucoproteínas y proteoglicanos.
Los carbohidratos se clasifican como sigue:
1.
Los monosacáridos son los azúcares que no se pueden hidrolizar hacia carbohidratos
más simples. Pueden clasificarse como triosas, tetrosas, pentosas, hexosas o heptosas,
dependiendo del número de átomos de carbono, y como aldosas o cetosas,
dependiendo de si tienen un grupo aldehído o cetona. Además de aldehídos y cetonas,
los alcoholes polihídricos (alcoholes, azúcar o polioles), en los cuales el grupo
aldehído o cetona se ha reducido a un grupo alcohol, también se encuentran de modo
natural en los alimentos. Son sintetizados por medio de reducción de monosacáridos
para uso en la manufactura de alimentos para reducción de peso, y para diabéticos.
Se absorben poco y tienen alrededor de la mitad del rendimiento de energía de los
azúcares.
2.
Los disacáridos son productos de condensación de dos unidades de monosacárido;
los ejemplos son maltosa y sacarosa.
3.
Los oligosacáridos son productos de condensación de 3 a 10 monosacáridos. Casi
ninguno es digerido por las enzimas del ser humano.
4.
Los polisacáridos son productos de condensación de más de 10 unidades de
monosacáridos; los ejemplos son los almidones y las dextrinas, que pueden ser
polímeros lineales o ramificados. Los polisacáridos a veces se clasifican como
hexosanos o pentosanos, dependiendo de la identidad de los monosacáridos que los
constituyen (hexosas y pentosas, respectivamente). Además de almidones y dextrinas,
los alimentos contienen una amplia variedad de otros polisacáridos que se conocen
en conjunto como polisacáridos no almidón; las enzimas del ser humano no los
digieren, y son el principal componente de la fibra en la dieta. Los ejemplos son
celulosa (un polímero de glucosa) de paredes de células vegetales, e inulina (un
polímero de fructosa), el carbohidrato de almacenamiento en algunos vegetales. 7
Fig. 14 Imagen de una parte de un hepatocito con Microcopia electrónica de transmición x18.000.
Uso y almacenamiento de la glucosa
La glucosa es el recurso preferido del organismo para sintetizar ATP, su uso depende de los
requerimientos celulares:
Producción de ATP. En las células que requieren energía inmediata, la glucosa se oxida para
producir ATP. La glucosa que no es necesaria para la producción inmediata de ATP ingresa
en una de las diversas vías metabólicas.
Síntesis de aminoácidos. Las células de todo el cuerpo pueden usar glucosa para formar
varios aminoácidos que se incorporan a las proteínas.
Síntesis de glucógeno. Los hepatocitos y las fibras musculares pueden llevar a cabo la
gluconeogénesis, en la que cientos de monómeros de glucosa se combinan para formar el
polisacárido glucógeno.
Síntesis de triacilgliceroles. Cuando las áreas de almacenamiento de glucógeno están llenas,
los hepatocitos pueden transformar la glucosa en glicerol y ácidos grasos que participan en
la lipogénesis, la síntesis de triacilgliceroles. Los triacilgliceroles se depositan luego en el
tejido adiposo que tiene virtualmente una capacidad de almacenamiento ilimitada (Fig. 20).5
Fig. 20. Esquema de la transformación de la glucosa en ácidos grasos o glicerol.
Metabolismo de los carbohidratos
Los principales carbohidratos de la alimentación son polisacáridos, disacáridos y
monosacáridos. Los almidones (polímeros de glucosa) y sus derivados son los únicos
polisacáridos que son digeridos en cierta medida en el tubo digestivo. En la boca el almidón
es degradado por la amilasa α-salival. Sin embargo, el pH óptimo para esta enzima es 6.7 y
su acción es inhibida por el jugo gástrico ácido cuando el alimento entra en el estómago. En
el intestino delgado, tanto la amilasa α-salival como la pancreática también actúan sobre los
polisacáridos ingeridos. En consecuencia, los productos terminales de la digestión de la
amilasa α-salival son los oligosacáridos: el disacárido maltosa; el trisacárido maltotriosa; y
las dextrinas límite-α, polímeros de glucosa que contienen un promedio de ocho moléculas
de glucosa.
Las enzimas que intervienen en la digestión adicional de derivados de almidón están situados
en el borde de las microvellosidades de las células epiteliales del intestino delgado. Algunas
de estas enzimas tienen más de un sustrato.
La isomaltasa interviene junto con la maltasa y la sacarasa, también desdobla maltotriosa y
maltosa. La sacarasa y la isomaltasa al principio son sintetizadas como una sola cadena de
glucoproteína que es insertada en la membrana del borde de las microvellosidades de los
enterocitos, la cual después es hidrolizada por las proteasas pancreáticas en subunidades de
sacarasa e isomaltasa. La sacarasa hidroliza la sacarosa en una molécula de glucosa y una de
fructosa. Además, en las microvellosidades de los enterocitos hay dos disacaridasas: la
lactasa, que hidroliza lactosa para formar glucosa y galactosa, y la trealasa, que hidroliza la
trealosa, un dímero de glucosa, en dos moléculas de glucosa (Fig. 21).8
Fig. 21. Estructura química de la glucosa
Tanto los polisacáridos como los disacáridos son hidrolizados en los monosacáridos glucosa
(80%), fructosa y galactosa durante la digestión de los carbohidratos (algo de fructuosa se
convierte en glucosa a medida que se absorbe en las células epiteliales del intestino). Los
hepatocitos convierten la mayoría de lo que queda de fructuosa y prácticamente toda la
galactosa en glucosa.
Antes de que las células puedan usar la glucosa, ésta debe atravesar primero la membrana
plasmática y entrar en el citosol. La absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal (y los
túbulos) se realiza por transporte activo secundario (cotransportadores de Na-glucosa). La
glucosa entra en la mayoría de las células mediante moléculas Transportadoras de glucosa
(GLuT), una familia de transportadores que transporta glucosa por difusión facilitada. Un
alto nivel de insulina incrementa la inserción de un tipo de GluT, GluT4, en la membrana
plasmática de casi todas las células aumentando así la velocidad de difusión facilitada de la
glucosa hasta el interior de las células. En las neuronas y los hepatocitos, sin embargo, hay
otro tipo de GluT que está siempre presente en la membrana plasmática, por lo cual el ingreso
de glucosa siempre está activo. Una vez ingresada la glucosa, se produce su fosforilación.
Como el GluT no puede transportar glucosa fosforilada, esta reacción atrapa la glucosa dentro
de la célula.
La oxidación de la glucosa para generar ATP también se conoce como respiración celular, e
incluye cuatro tipos de reacciones: la glucolisis, la formación de acetil coenzima A, el ciclo
de Krebs y la cadena respiratoria (Fig. 22). 5, 8
Fig. 22. Esquema de la (a) glucolisis y (b) la respiración celular
La glucolisis es un conjunto de reacciones en las que una molécula de glucosa se oxida y se
producen dos moléculas de ácido pirúvico. Estas reacciones también originan dos moléculas
de ATP y dos de NADH + H+ que contienen energía. Cuando la glucolisis se realiza en
ausencia de oxigeno se forma Acido láctico. La formación de acetil coenzima A es un paso
de transición que prepara el ácido pirúvico para su entrada en el ciclo de Krebs. En su
transcurso también se forma NADH + H+, además de dióxido de carbono (CO2). Las
reacciones del ciclo de Krebs oxidan la acetil coenzima A y producen Co2, ATP, compuestos
NADH + H+ que contienen energía y FADH2. La cadena respiratoria oxida el NADH + H+ y
FADH2 y transfiere sus electrones a través de una serie de transportadores. 5
Glucogenogénesis
Si la glucosa no se necesita en forma inmediata para la producción de ATP, se combina con
muchas otras moléculas de glucosa para formar glucógeno, un polisacárido que es la única
forma de almacenamiento de los hidratos de carbono en el organismo. La hormona insulina,
producida por las células beta del páncreas estimula a los hepatocitos y a las fibras musculares
esqueléticas a realizar glucogenogénesis, la síntesis de glucógeno. Durante la glucogénesis,
la glucosa primero es fosforilada a glucosa 6-fosfato que se convierte en glucosa 1-fosfato,
luego en uridina glucosadifosfato y por último en glucógeno (Fig. 23). 5, 8
Fig. 23. La gluconeogénesis convierte la glucosa en glucógeno; en la Glucogenólisis se desdobla el
glicogéno en glucosa.
Glucogenólisis
Cuando la actividad corporal requiere ATP, el glucógeno almacenado en los hepatocitos se
degrada a glucosa y ésta se libera en la sangre para ser transportada a las células donde se
cataboliza por el proceso de la respiración celular. El desdoblamiento del glucógeno en
subunidades de glucosa se denomina Glucogenólisis. Ésta no es una simple inversión de los
pasos de la glucogenogénesis. Comienza con la separación de las moléculas de glucosa del
glucógeno y su fosforilación para formar glucosa 1-fosfato. La fosforilasa, enzima que
cataliza esta reacción es activada por el glucagón de las células alfa del páncreas y la
adrenalina de la médula suprarrenal. La glucosa 1-fosfato se convierte luego en glucosa 6fosfato y finalmente en glucosa, que abandona los hepatocitos por medio de GluT en la
membrana plasmática. Sin embargo, las moléculas fosforiladas de glucosa no pueden utilizar
los transportadores de glucosa, y la fosfatasa, enzima que convierte a la glucosa 6-fosfato en
glucosa, no está presente en las células del músculo esquelético. De ahí que los hepatocitos,
que tienen fosfatasa, pueden liberar glucosa derivada del glucógeno hacia la sangre, pero las
células musculares esqueléticas no. En las fibras del músculo esquelético, la glucosa se
transforma en glucosa 1-fosfato, que luego es catabolizada para la producción de ATP a
través de la glucólisis y el ciclo de Krebs. Asimismo, el ácido láctico producido por glucólisis
en las células musculares puede convertirse en glucosa en el hígado. En esta vía, el glucógeno
muscular puede ser una fuente indirecta de glucosa sanguínea (Fig. 23).5
Gluconeogénesis
Cuando el hígado tiene poco glucógeno, es momento de ingerir alimentos. Si no fuera así, el
organismo comenzaría a catabolizar triacilgliceroles y proteínas. En realidad, normalmente
se catabolizan algunos triacilgliceroles y proteínas, pero el catabolismo de triacilgliceroles y
proteínas en gran escala no se produce a menos que haya inanición, una dieta con pocos
carbohidratos o un trastorno endocrino.
El glicerol proveniente de los triacilgliceroles, el ácido láctico y ciertos aminoácidos puede
convertirse en glucosa en el hígado. El proceso por el cual se forma glucosa a partir de
moléculas que no son carbohidratos se denomina gluconeogénesis. Alrededor del 60% de los
aminoácidos del cuerpo pueden usarse para la gluconeogénesis. Aminoácidos como la
alanina, cisteína, glicina, serina y treonina y el ácido láctico se convierten a ácido pirúvico,
que luego puede sintetizarse en glucosa o puede entrar en el ciclo de Krebs. El glicerol puede
convertirse en gliceraldehído 3-fosfato, que puede formar ácido pirúvico o ser utilizado para
la síntesis de glucosa.
La gluconeogénesis es estimulada por el cortisol, la principal hormona glucocorticoide de la
corteza suprarrenal, y por el glucagón del páncreas. Además, el cortisol estimula la
degradación de las proteínas en aminoácidos, lo cual aumenta la cantidad de aminoácidos
disponibles para la gluconeogénesis. Las hormonas tiroideas (tiroxina y triyodotironina)
también movilizan proteínas y pueden movilizar triacilgliceroles del tejido adiposo, de forma
que el glicerol éste disponible para la gluconeogénesis.5, 8
Fig. 24. Gluconeogénesis, la conversión de moléculas que no son carbohidratos en glucosa.
Fig. 25. Localización intracelular y perspectiva general de vías metabólicas principales en una célula
parenquimatosa del hígado. (AA, aminoácidos)
Hierro
El hierro (Fe) es el cuarto metal más abundante en la corteza terrestre, representa casi el 5%.
La mayoría de los organismos aerobios, desde bacterias hasta seres humanos, necesitan del
Fe para sobrevivir, ya que es indispensable para sus funciones celulares, tales como el
transporte de electrones en la cadena respiratoria y el metabolismo de energía, síntesis de
proteínas, así como en el control del crecimiento celular, mediado por la enzima
ribonucleótido reductasa, que cataliza la transformación de ribonucleótidos a desoxiribonucleótidos que llevan a la síntesis de ADN.
En mamíferos el Fe está unido a proteínas, dejando sólo una concentración
extremadamente baja de Fe libre (10-18 M). La mayor parte de los iones de Fe se encuentra
almacenada intracelularmente en la ferritina o formando parte de la hemoglobina, que es la
proteína con Fe más abundante en la naturaleza, pues el Fe se utiliza para acarrear el oxígeno.
Extracelularmente se le puede encontrar en la proteína lactoferrina (Lf), que se localiza en
secreciones externas como saliva, lágrimas y leche y también dentro de neutrófilos y
monocitos donde está presente en altas concentraciones. En el suero está presente la proteína
transferrina (Tf), con el Fe unido con alta afinidad (aproximadamente con una constante de
asociación de 10-36 M). 9
La mayor parte del hierro de la alimentación se encuentra en la forma férrica (Fe3+), en tanto
que la forma ferrosa (Fe2+) es la que se absorbe. La actividad de la reductasa de Fe se asocia
con el transportador de hierro en las microvellosidades de los enterocitos. Las secreciones
gástricas disuelven el hierro y permiten que forme complejos solubles con el ácido ascórbico
y otras sustancias que ayudan a su reducción a la forma Fe. Casi toda la absorción de hierro
ocurre en el duodeno. El transporte de Fe hacia los enterocitos ocurre a través del
transportador de metal divalente 1 (DMT1). Parte del mismo se almacena en la ferritina, y la
restante es transportada fuera de los enterocitos por un transportador basolateral denominado
ferroportina 1. Una proteína llamada hefaestina (Hp) se asocia a la ferroportina 1. No es un
transportador en sí, pero facilita el transporte basolateral. En el plasma, el Fe2+ es convertido
en Fe3+ y se fija a la proteína transportadora de hierro Tf. Esta proteína tiene dos sitios de
fijación de hierro. En condiciones normales, la Tf tiene una saturación de casi 35%. El hem
se une a una proteína apical transportadora en los enterocitos y es transportado hacia el
citoplasma. Aquí, la HO2, un subtipo de oxigenasa de hem, retira el Fe2+ de la porfirina y lo
añade al depósito intracelular de Fe2+ (Fig. 26).
Fig. 26. El Fe3+ es convertido en Fe2+ por la reductasa férrica, y el Fe2+ es transportado hacia el enterocito por
el transportador de hierro de la membrana apical (DMT1). El hem es transportado hacia el enterocito por un
transportador de hem (HT) independiente y el HO2 libera Fe2+ del hem. Parte del Fe2+ intracelular es
convertido a Fe3+ y se une a la ferritina. El resto se une a la ferroportina (FP) del transportador Fe 2+
basolateral y es transportado al líquido intersticial. El transporte es facilitado por la hefastina (Hp). EN el
plasma, el Fe2+ es convertido en Fe3+ y se une a la proteínas de transporte de hierro transferrina (TF).
Setenta por ciento del hierro del organismo se encuentra en la hemoglobina, 3% en la
mioglobina y el resto en la ferritina, que está presente no sólo en los enterocitos, sino también
en muchas otras células. La apoferritina es una proteína globular constituida por 24
subunidades. Las moléculas de ferritina en las membranas lisosómicas pueden agregarse en
depósitos que contienen hasta 50% de hierro. Estos depósitos se denominan hemosiderina.
La absorción intestinal de hierro es regulada por tres factores: el consumo reciente de hierro
con los alimentos, el estado de las reservas de hierro en el organismo y el estado de la
eritropoyesis en la médula ósea. La operación normal de los factores que mantienen el
equilibrio del hierro es esencial para la salud. 8
Hierro y patógenos
Desde 1966, se conoce que las bacterias dañinas como Staphylococcus aureus, necesitan Fe
del huésped para su crecimiento y producción de energía. A través de la evolución constante,
estos invasores desarrollaron varias formas para obtener el Fe, así como también el huésped
creó mecanismos para mantener el Fe fuera del alcance de los invasores.
El mecanismo de captación de Fe más directo utilizado por las bacterias patógenas es a través
del rompimiento de holoTf, holoLf y hemoglobina por proteasas, destruyendo el sitio de
unión del Fe y liberando este elemento.
Otra forma de obtención del Fe es el llamado sistema de transporte de Fe de alta afinidad,
que consiste en la producción de compuestos quelantes de Fe de bajo peso molecular
llamados sideróforos, que son capaces de quitar el Fe a la holoTf, holoLf o a otros compuestos
con hierro, con una constante de asociación de 10-52 M y después llevarlo a la célula
bacteriana.
El tercer mecanismo por el cual un microorganismo puede obtener el Fe, involucra la entrada
del patógeno a las células del huésped para forzarlas a obtener mayor cantidad de Fe, que
posteriormente servirá para el crecimiento del invasor.
Un cuarto mecanismo de adquisición es a través de la interacción directa entre receptores
específicos sobre la superficie celular bacteriana y la glicoproteína del huésped, holoTf u
holoLf, para quitarles el Fe unido a ellas.
Este último mecanismo es utilizado por bacterias patógenas que se multiplican exitosamente
en los fluidos corporales. Los géneros mayormente estudiados son Haemophilus y Neisseria.9
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