Download Virus de la Inmunodeficiencia Humana y Virus de Hepatitis B

Seminario 4
Modelo de infección diseminada:
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
y
Virus de Hepatitis B
HIV- Transmisión
Contacto sanguíneo
Compartir agujas, jeringas u otros elementos
usados en el consumo de drogas inyectables.
Compartir hojas de afeitar, cepillos de dientes.
Instrumentos para perforar la piel sin previa
esterilización (acupuntura, tatuajes, pearcings,
etc.)
Contacto sexual
Relaciones sexuales sin protección por
contacto directo con fluidos corporales como
secreciones vaginales, semen o fluidos
preseminales o contacto con sangre o
lesiones de piel y mucosas.
Perinatal
Transmisión al bebé,
durante el embarazo,
parto o lactancia.
Número de casos estimados de infección por HIV en relación al sitio de invasión
Sitio de
invasión
Localización
Tipo de
epitelio
Tracto genital
femenino
Vagina
Ectocervix
Endocervix
Otros
Escamoso
Escamoso
Columnar
variado
Tracto genital
masculino
Prepucio
Uretra
Otros
Escamoso
Columnar estratificado
variado
Tracto intestinal
Recto
Tracto superior
Columnar
variado
Placenta
Sanguíneo
Vellosidades
coriónicas
Cito y
sinciciotrofoblasto
Medio de
transmisión
Probabilidad de
transmisión por
evento de
exposición
Casos
estimados
mundialmente
1-200 a 1-2000
12,6 millones
Secreciones y
descamaciones
cervico-vaginales y
rectales
1-700 a 1-3000
10,2 millones
Semen
Semen,
sangre materna y
secreciones (intraparto)
Leche materna
1-20 a 1-300
1-2500
1-5 a 1-10
3,9 millones
1,5 millones
960.000
1-5 a 1-10
960.000
Sangre materna
(intrauterina)
1-10 a 1-20
480.000
Hemoderivados,
parenteral
95-100 a 1-150
2,6 millones
semen
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
Unión a receptor
Unión a correceptor
Penetración de gp41
y fusión de membranas
gp41
gp120
CD4
CCR5
La fusión de membranas mediada por correceptores distintos
determina un tropismo diferencial
Virus “R5-trópico”
Virus “X4-trópico”
Virus R5
• Utilizan el co-receptor CCR5
• Inhibidores de la entrada efectivos
• Variantes responsables de la transmisión
• Prevalecen en la infección temprana
Virus X4 o “dual trópico”
• Utilizan el co-receptor CXCR4
• Inhibidores de la entrada no efectivos
• Emergen en enfermedad avanzada
• Se los asocia con la progresión al SIDA
J.Q - 2006
9
Estructura genómica
(proviral)
9 genes + 2 regiones no codificantes (LTR)
Genes estructurales
gag: proteínas del core y matriz (p24, p17)
pol: transcriptasa reversa, proteasa e integrasa
env: glicoproteínas de envoltura (gp41 y gp120)
Principales funciones de las
proteínas reguladoras y accesorias
Tat: Transactivador de promotores HIV.
Rev: Transportador de RNA al citoplasma
Vpr: Transporte del complejo pre-integración
Nef: Internalización y degradación de CD4 y CMH-I.
Vif: Inhibición de la actividad de deaminasas celulares (APOBEC)
Vpu: Facilitador de la liberación viral por degradación de CD4
Pro-APOPTOSIS / anti-APOPTOSIS
gp120
Tat
En estado soluble por interacción con CD4 y
receptores para quimiocinas (CCR5/CXCR4)
> de sensibilidad celular por Fas y TNFR (+ Caspasa-8)
< de transcripción de p53
Bloqueo de canales Ca++
Nef
Aumenta la expresión de FasL
Inhibe señalización vía Fas
Vpr
Activación de la vía de las caspasas
Partí
Partícula viral
madura
Eventos tardíos
Liberació
Liberación/
maduració
maduración
Síntesis de Proteí
Proteínas
env
Ensamble
gag/pol
mRNA
Transcripció
Transcripción
RNA genó
genómico
RNA genó
genómico
Replicación del genoma de HIV
Replicación viral
Expansión proviral
Expansión proviral
Y
Replicación viral
Infección por HIV
Carga viral
Estado de equilibrio
estacionario entre la
replicación viral, la
viremia resultante y
el recambio celular.
Infección por HIV
Carga viral
La carga viral
detectable es el
resultado de este
estado de equilibrio
Infección por HIV
Infección establecida
TRATAMIENTO
LT activado
Macrófago
LT reposo (G1)
CD
CFD
meses
meses
Tiempo en meses
LT (G0)
Historia natural de la infección por HIV-1
Deterioro progresivo
del sistema inmune
INFECCION ASINTOMATICA
•
•
•
•
•
Media
5%
19%
20%
5% sin desarrollar enfermedad
Infecciones oportunistas
Neoplasias
SIDA
10 años
2-3 años
5 años
20 años
Principales eventos en la infección aguda por HIV-1
Virus o células infectadas
cruzan la barrera mucosa
2 a 6 horas
Propagación local
en células T CD4+
3 a 6 días
Diseminación en
ganglios linfáticos
Diseminación sistémica
6 a 25 días
Establecimiento en
reservorios T CD4+
Adaptado de
N Engl J Med 2011;364:1943-54.
ACCESO
DISEMINACIÓN
ESTABLECIMIENTO
EN RESERVORIOS
Reservorios de HIV
 Tejidos linfoides (GL, GALT, Timo)
 Pulmones (Macrófagos alveolares)
 SNC
 Testículos
 Riñones
T ½ : 72 hs
La interacción con la CD con
LT-CD4+ permite la trans-infección
y la diseminación viral
Ingreso de la célula
dendrítica al ganglio
Infección primaria
(aguda)
Principales eventos
patogénicos (en
huésped no tratado)
Establecimiento en
tejidos linfoides
Viremia masiva y
diseminación
sistémica
Respuesta inmunológica
Específica anti-HIV
Fauci A, Nature Medicine (2003) 9:839.
Establecimiento de
la infección crónica
LA INFECCIÓN EN TEJIDO LINFOIDE
•
Principal sitio de producción, persistencia y patogénesis
•
Producción de 109 – 1010 virus/día
•
Muerte diaria de 10 a 100 millones de células CD4+ infectadas y
activadas
•
1-100 millones de células T CD4+ infectadas en estado de reposo y
un largo pool (5-50,000 millones) de viriones en complejos inmunes
unidos a células foliculares dendríticas
La infección en la mucosa intestinal
HIV -
HIV +
sangre
Nódulos inguinales
Nódulos mesentéricos
yeyuno
Días post-infección
Depleción de células
T CD4+ de memoria
en mucosas en la
infección aguda
Casi el 70% de los LT
CCR5+ CD4+ de
memoria se encuentran
aquí !
Douek, Top HIV Med 15:114, 2007
Daño en GALT
Brenchley et al, JEM 200: 749 (2004)
J.Q - 2006
32
CD4 en sangre
CD4 en mucosas
Consecuencias del daño inmune en
mucosa intestinal
• Translocación microbiana
• Aumento de inductores de respuesta
Inflamatoria en plasma (pej. LPS)
• Inducción de hiperactividad inmune
crónica
• Agotamiento inmunológico
• “Envejecimiento inflamatorio”
VIRUS HEPATITIS B
Partículas virales
Pre-S1
Pre-S2
S
S
42 nm
Proteín
aS
Nucleocápside o
core
HBc Ag
Polimerasa
Partícula de
Dane (virión)
Envoltura
DNApd
c
HBx Ag
22 nm
Partícula
esférica
50-300 nm
Partícula
filamentosa
Proteín
a
M
Proteín
aL
El genoma del HBV
lim
Po
a
as
er
Formas del antígeno de superficie
Replicación del HBV
(-)
(+)
1
4
DNA genómico del
HBV
(-)
(+)
Intermediario RNADNA
DNAccc
2
3
RNA pregenómico
Ciclo replicativo del HBV
En recién nacidos
Aguda
2%
En adultos
Crónica
98 %
Aguda
90-99 %
Crónica
1-10 %
INFECCIÓN CRÓNICA
Hepatitis B
crónica
< 0,1 %
Estado de portador
inactivo / Fase de baja
replicación viral
2-6 % HBeAg (+)
8-10 % HBeAg
(-)
< 0,2 %
Cirrosis
compensada
2-3 %
3-5 %
7-8 %
Cirrosis
descompensad
a
Hepatocarcinoma celular
20-50 %
20-50
%
Muerte
Hepatitis B aguda con recuperación
Curso serológico típico
Síntomas
T
I
T
U
L
O
Semanas post-exposición
INFECCIÓN AGUDA
anti-HBc
HBe Ag
anti-HBe
HBs Ag
anti-Bs
Incremento en suero (% del valor máximo)
10
0
50
ALT
DNA de
HBV
0
0
1
Fase de
Incubación
2
3
4
5
6
Tiempo post-infección (meses)
Enfermedad aguda
7
Recuperación
8
Hepatitis B que evoluciona a la cronicidad
Curso serológico habitual
Fase Aguda
Fase Crónica
T
I
T
U
L
O
Años
Semanas post-exposición
INFECCIÓN CRÓNICA
anti-HBc
HBe Ag
anti-HBe
HBs Ag
Incremento en suero (% del valor máximo)
10
0
ALT
DNA de
HBV
50
0
0
10 20
30
40
Tiempo post-infección (años)
Fase
InmunotoleranciaInmunoreactiva
Fase de
baja
replicación
50
Fase de
alta
replicación
De “Virología Médica”
Carballal & Oubiña, 2007
Hepatitis B: marcadores séricos
Estado del paciente
HBs Ag
Anti-HBs
HBe Ag
+
-
+
+
-
+/+
IgM
IgM
IgG
+
+/+/-
-Estado activo
-Estado inactivo
-Reactivación
-Con variante HBe
Ag-minus
-Oculta
+
+
+
+
-
+
+/-
+
+
IgG, IgM1
IgG
IgG, IgM
IgG
>105copias/mL
<105copias/mL
>105copias/mL
>105copias/mL
-
+/-
-
+/-
+/-
Vacunado
-2
+
-
-
-
-
Infección pasada
-
+
-
-
IgG
-
Infección aguda
-Temprana
-Período de ventana
-Recuperación
Anti-HBe
Anti-HBc
DNA de HBV
Infección persistente
1
2
Se pueden llegar a detectar bajos niveles de IgM.
El HBs Ag podría llegarse a detectar en forma transitoria en suero en las primeras 24 horas de haber recibido la vacuna.
+
INMUNOPATOGENESIS
LTH
HBV

 

 

CD4
MHCII

CPA
Ig
citoquinas
LB
MHCI
CD8
APOPTOSIS
LTC

citoquinas
INF  / TNF 
Hepatocito
ELIMINACION
VIRAL
células inflamatorias
inespecíficas
Citotoxicidad
directa
células NK y NKT
RESPUESTA INMUNE ANTIVIRAL
DEBIL
OLIGOCLONAL
VIGOROSA
POLICLONAL
MULTIESPECÍFICA
AGUDA
VIGOROSA
POLICLONAL
MULTIESPECÍFICA
PERSISTENCIA
DEBIL
OLIGOCLONAL
DETERMINANTES VIRALES QUE FAVORECEN LA
PERSISTENCIA: ALTA TASA DE MUTACIONES
ESCAPE A LA
RESPUESTA INMUNE
HUMORAL
Mutaciones en el HBsAg que impiden
la unión de anticuerpos anti-HBs
previos
Mutaciones en los epítopes para
linfocitos T
ESCAPE A LA
RESPUESTA INMUNE
CELULAR
HBV con síntesis de HBeAg
ATG
ATG
traducción core
HBcAg en el virión
traducción precore
clivaje
HBeAg soluble
Mutantes de precore sin síntesis de HBeAg
ATG
TAG ATG
traducción core
HBcAg en el virión
trad-
Sin producción de
HBeAg
MUTANTES DE PRECORE
Mutantes HBeAg (-)
ATG
TAG ATG
traducción core
Sin producción de HBeAg
trad-
HEPATITS FULMINANTE
Mutantes en el promotor
basal del gen del core
Aumento en la replicación
viral
DETERMINANTES VIRALES : HBV CON SINTESIS DE HBeAg
ATG
ATG
traducción core
traducción precore
clivaje
HBeAg induce respuesta TH2 y
produce depleción de TH1
específicas contra el HBcAg
HBcAg y HBeAg comparten epítopes
para CD4 y CD8
HBeAg atraviesa placenta
TOLERANCIA
PERSISTENCIA
Infección crónica en recién nacidos 95-98 %
Factores asociados a un aumento del riesgo de progresión a cirrosis
Del hospedador



Edad avanzada
Sexo masculino
Estado inmune
Virales



Alta tasa de
replicación viral
Genotipo (C > B)
Variantes de HBV
(mutaciones en el
promotor de core)
Ambientales




Co-infección con HDV, HIV o HCV
Consumo de alcohol
Diabetes mellitus
Obesidad
Factores asociados con riesgo aumentado de progresión a HCC
Del hospedador





Edad avanzada
Sexo masculino
Cirrosis
Historia familiar
de HCC
Etnia (asiáticos,
africanos)
Virales




Alta tasa de
replicación viral
Genotipo (C > B)
Variantes de HBV
(mutaciones en el
promotor de core)
Efecto
transactivador de
X sobre genes
celulares
Ambientales





Co-infección con HDV, HIV o HCV
Consumo de alcohol
Diabetes mellitus
Obesidad
Tabaquismo
Profilaxis
• Activa: vacunas de 1ra., 2da., y 3ra.
generación.
• Pasiva: Gammaglobulina hiperinmune.
Tratamiento
• Interferón PEG / Lamivudina (3TC).
• Otros: Adefovir, Entecavir, Tenofovir