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PF C_9º
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CAPITULO 9º: PLASTICIDAD NERVIOSA: DESARROLLO,
APRENDIZAJE Y RECUPERACIÓN DE LESIONES CEREBRALES.
El sistema nervioso es un órgano vivo, plástico, que crece y cambia constantemente
en respuesta a sus programas genéticos y a sus interacciones con el entorno.
1. FASES DEL DESARROLLO NERVIOSO.
Al principio, hay un cigoto, célula única por la fusión de un óvulo y un
espermatozoide. El cigoto se divide para formar dos células hijas, estas se dividen
para formar cuatro, y así sucesivamente, hasta que se forma un organismo maduro.
Además de la multiplicación celular deben ocurrir tres cosas. En primer lugar, las
células deben diferenciarse; algunas deben convertirse en células musculares,
otras en neuronas multipolares...
En segundo lugar, las células deben dirigirse a lugares adecuados y organizarse con
las células de su alrededor para formar estructuras concretas. Y en tercer lugar,
las células deben establecer relaciones funcionales adecuadas con otras células.
Pero, ¿cómo las neuronas en desarrollo realizan estas tres cosas?, es a lo largo de
5 fases:
- formación de la placa neural,
- proliferación neuronal,
- migración y agrupación,
- crecimiento del axón y formación de sinapsis, y
- muerte neuronal y reordenación sináptica.
1.1
Formación de la placa neural.
Tres semanas después de la concepción, el tejido que está destinado a convertirse
en el sistema nervioso humano se vuelve reconocible en la forma de una placa
neural, un pequeño trozo de tejido ectodérmico. El ectodermo es la capa celular
más externa de las tres que tiene el embrión: ectodermo, mesodermo y endodermo.
La formación de la placa neural es la primera fase importante del desarrollo
nervioso.
La placa neural se pliega para formar el surco neural, y posteriormente, los labios
del surco neural se funden para formar el tubo neural. El interior del tubo neural
acaba transformándose en los ventrículos cerebrales y en el canal espinal.
A los 40 días, en el extremo anterior del tubo neural son visibles tres
protuberancias, que acabarán convirtiéndose en el encéfalo anterior, encéfalo
medio y encéfalo posterior.
Antes de que se forme la placa neural, todas las células del ectodermo dorsal son
pluripotenciales. Con la formación de la placa neural, estas células pierden su
multipotencialidad. Las células de la placa neural se transforman en neuronas o en
células gliales, incluso si se trasplantan a otra parte diferente del embrión.
La formación de la placa neural parece estar inducida por señales químicas
provenientes de la capa mesodérmica.
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Proliferación neuronal.
Una vez que se han fundido los labios del surco neural para formar el tubo neural,
las células del tubo comienzan a proliferar.
Esta proliferación neuronal no se produce simultáneamente o de la misma forma en
todas partes del tubo. En cada especie proliferan en una secuencia característica.
La mayor parte de la división celular del tubo neural se produce en la zona
ventricular.
Las primeras células que se crean se denominan células precursoras. Estas pueden
convertirse en diferentes tipos de células maduras.
1.3
Migración y agrupación.
Migración.
Una vez que se han creado células en la zona ventricular del tubo neural mediante
división celular, éstas migran hasta un lugar adecuado. Hay una red temporal de
células gliales, denominadas células gliales radiales, que está presente en el tubo
neural en desarrollo durante el período de migración.
Las neuronas que migran se mueven fundamentalmente hacia fuera a lo largo de
estas células gliales radiales hacia sus destinos.
Las primeras neuronas que se crean durante la fase de proliferación migran a la
zona intermedia del tubo neural en desarrollo. Una vez que la zona intermedia está
bien formada, alguna de las células en migración forman una capa entre la zona
ventricular y la zona intermedia. Las células que migran a esta zona subventricular
están destinadas a convertirse bien en células gliales bien en interneuronas.
En el encéfalo anterior, hay células nuevas que comienzan a migrar a través de
estas capas para formar una capa de células denominada placa cortical. Debido a
que las células de la capa más profunda de las seis capas de la neocorteza son las
primeras en llegar a su destino, las células de las capas progresivamente superiores
deben migrar a través de ellas, esto se conoce como modelo de desarrollo de
dentro a afuera.
Cuando finaliza, las células restantes de esta zona se transforman en células
ependimarias, las cuales forman las paredes de los ventrículos cerebrales y del
canal central de la médula espinal.
La cresta neural es una estructura situada dorsalmente al tubo neural. Está
formada por células que se desprenden del tubo neural cuando éste está
formándose. Las células de la cresta neural se convierten en neuronas u en células
gliales del sistema nervioso periférico, por lo que muchas de ellas deben migrar a
distancias considerables.
¿Qué es lo que las dirige a sus destinos?. La migración está dirigida por el medio a
través el cual viajan. Por consiguiente, las células trasplantadas de una parte de la
cresta neural a otra adoptan la ruta característica de su nueva ubicación.
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Agrupación.
Una vez que las neuronas en desarrollo han migrado, deben alinearse con otras
neuronas que han migrado a la misma zona para formar las estructuras del sistema
nervioso. Se denomina agrupación. Se piensa que tanto la migración como la
agrupación están mediadas por moléculas de adhesión celular.
1.4
Crecimiento del axón y formación de sinapsis.
Una vez que las neuronas han migrado hasta sus posiciones oportunas y se han
agrupado, comienzan a crecer a partir de ellas axones y dendritas.
Para que el sistema nervioso funcione, estas proyecciones neuronales deben crecer
y dirigirse hacia destinos adecuado. En cada extremo en crecimiento de los axones
se encuentra una estructura denominada cono de crecimiento, que extiende y
retrae extensiones citoplasmáticas semejantes a dedos, denominadas filopodia.
Se han propuesto tres hipótesis para explicar de qué modo los conos encuentran el
camino hasta sus destinos.
Hipótesis de la afinidad química.
Sperry llevó a cado una serie de experimentos clásicos sobre el crecimiento de
axones en el sistema visual de la rana.
Basándose en sus estudios sobre regeneración, Sperry propuso la hipótesis de la
afinidad química del crecimiento axónico. Estableció la hipótesis de que cada
superficie postsináptica del sistema nervioso libera un marcador químico
determinado, y que cada axón en crecimiento se ve atraído por el marcador hacia
su destino postsináptico.
Hay dos descubrimientos importantes que proporcionan un apoyo, y es que se han
mostrado que en algunos casos, las neuronas en crecimiento crecen in vitro hasta
sus destinos normales, y en segundo lugar, se han aislado numerosas sustancias
químicas a partir de tejido nerviosos extracelular que bien atraen o repelen a los
conos de crecimiento.
La hipótesis de afinidad química permite explicar muchos de los aspectos del
crecimiento axónico, si bien no puede explicar por qué células trasplantadas a
posiciones nuevas a veces se inervan de forma incorrecta.
Hipótesis del sendero.
La incapacidad de la hipótesis anterior de explicar determinados aspectos del
crecimiento axónico, llevó a la propuesta de la hipótesis del sendero.
Según ella, el sistema nervioso, todavía sin desarrollar, contiene senderos químicos
o mecánicos concretos que siguen los axones en crecimiento hacia sus destinos.
Se supone que los conos de crecimiento precursores siguen el sendero correcto al
interactuar con las moléculas de adhesión celular de las células que hay a lo largo
del camino.
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Posteriormente, los sucesivos conos de crecimiento que siguen el mismo camino
siguen las rutas marcadas por las precursoras. La tendencia de los axones de
crecimiento a desarrollarse a lo largo de los mismos senderos establecidos por los
axones precedentes se denomina fasciculación.
La hipótesis del sendero no puede explicar la capacidad de algunos axones en
crecimiento de alcanzar correctamente su destino en cultivos de tejidos. Tampoco
puede explicar la capacidad de algunos axones en crecimiento de llegar
correctamente a sus destinos in vivo, cuando se han cambiado quirúrgicamente sus
puntos de partida.
Hipótesis del gradiente topográfico.
Gran parte del crecimiento axónico en sistemas complejos supone el crecimiento
desde una formación topográfica de neuronas a otra.
Las neuronas de una formación proyectan a otra formación, manteniendo la misma
relación topográfica.
Inicialmente, se supuso que la integridad de las relaciones topográficas en el
desarrollo del sistema nervioso se mantenía por afinidad química punto por punto.
Las investigaciones realizadas sobre el desarrollo del sistema visual en los
vertebrados han llevado a establecer la hipótesis del gradiente topográfico. Según
esta hipótesis, los axones que han crecido a partir de una capa de cuerpos
celulares hasta otra, ordenan sus terminales sinápticos en función de las posiciones
relativas de sus cuerpos celulares en la capa original, definida por dos gradientes
que cruzan un ángulo recto.
Crecimiento axónico y formación de sinápsis: conclusión.
Más de medio siglo de investigaciones sobre la milagrosa capacidad de los axones
de crecer correctamente hasta sus destinos ha llevado a la conclusión de que no
hay un único mecanismo que pueda explicar todos los casos.
La fuerza rectora principal parece ser la atracción de los conos de crecimiento
hacia señales químicas concretas que se liberan en los lugares de destino.
Además, la capacidad de los axones en crecimiento de establecer gradientes
topográficos parece requerir cierta clase de señales químicas provenientes de las
estructuras de destino, así como un mecanismo relacionado con gradientes e
interacción entre axón y axón.
1.5
Muerte neuronal y reordenación sináptica.
Muerte neuronal.
La muerte neuronal es una parte normal e importante del desarrollo nervioso.
La muerte a gran escala no constituye una fase del desarrollo limitada en el tiempo;
se produce en oleadas en diversas partes del encéfalo a lo largo del desarrollo.
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Hay tres hallazgos que indican que las neuronas en desarrollo mueren debido a su
incapacidad de competir adecuadamente por las neurotrofinas. En primer lugar, la
implantación de lugares de destino adicionales reduce la muerte neuronal.
En segundo lugar, la destrucción de algunas neuronas de las que crecen hacia una
zona antes de que tenga lugar el período de muerte celular aumenta la tasa de
supervivencia de las neuronas restantes.
En tercer lugar, el aumento del número de axones que inervan inicialmente un lugar
de destino reduce la proporción de neuronas que sobrevive.
El factor de crecimiento nervioso (FCN) fue el primer factor neurotrófico que se
aisló. Este se sintetiza y libera en los lugares de destino de las neuronas simpáticas
durante el período de muerte celular, las neuronas simpáticas lo captan, lo que
promueve su existencia.
Se han identificado varias sustancias que fomentan la supervivencia de
determinados tipos de neuronas.
Inicialmente, se supuso que la muerte neuronal era un proceso pasivo, sin embargo,
ahora está claro que la muerte neuronal puede ser a veces un proceso activo. La
ausencia de las neurotrofinas adecuadas puede poner en marcha un programa
genético dentro de las neuronas que haga que éstas se suiciden activamente. La
muerte celular pasiva se denomina necrosis, y la activa apoptosis.
La muerte celular necrótica es peligrosa, ya que las células necróticas se rompen y
derraman sus contenidos al líquido extracelular, lo cual da lugar a una inflamación,
posiblemente dolorosa. Al contrario en la apoptótica, el ADN y otras estructuras
internas se rompen y empaquetan en membranas antes de que se desintegre la
membrana celular.
La muerte celular vinculada a las primeras fases de desarrollo del sistema
nervioso es en su mayor parte apoptótica. Sin embargo, la apoptosis tiene también
un lado oscuro. Si se inhiben los programas genéticos que regulan la muerte celular
apoptótica, la consecuencia puede ser un cáncer. Si los programas se activan de
forma inadecuada, la consecuencia puede ser una enfermedad neurodegenerativa.
Reordenación sináptica.
Durante el período de muerte celular, lo más probable es que las neuronas que han
establecido conexiones incorrectas mueran. La muerte celular da lugar a una
reordenación enorme de las conexiones sinápticas. En ella, las conexiones de salida
de las neuronas se centran en un número menor de células postsinápticas, por lo
que se aumenta la selectividad de la transmisión.
2. EFECTOS DE LA EXPERIENCIA EN EL DESARROLLO NERVIOSO.
Los programas genéticos que regulan el desarrollo nervioso no actúan sobre el
vacío.
Se produce a partir de las interacciones entre las neuronas y su entorno.
Las neuronas y las sinápsis que no se activan por la experiencia normalmente no
sobreviven.
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2.1
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Primeros estudios sobre la experiencia y el desarrollo nervioso.
Muchas de las primeras demostraciones de las repercusiones de las primeras
experiencias sobre el desarrollo nervioso provienen de dos líneas de investigación:
del estudio de los efectos de la privación visual precoz y del estudio de la
exposición precoz a entornos enriquecidos.
2.2
Naturaleza competitiva de la experiencia y desarrollo nervioso.
La experiencia fomenta el desarrollo de circuitos nerviosos activos, si bien esto
tiene un aspecto competitivo. Este aspecto de competencia se ilustra claramente
por los efectos perturbadores de la privación precoz monocular.
Sólo se necesitan unos pocos días de privación monocular precoz para producir
reducciones importantes en la proporción de neuronas de la corteza visual que
pueden activarse por la estimulación del ojo privado de estimulación.
La naturaleza competitiva de los efectos de la actividad nerviosa sobre la
reordenación sináptica también se ha demostrado en experimentos con neuronas
motoras y células musculares.
2.3
Efectos de la experiencia en la formación de mapas topográficos en
la corteza sensorial.
Algunas de las demostraciones más notables de los efectos de la experiencia sobre
el desarrollo nervioso provienen de líneas de investigación sobre la formación de
mapas corticales topográficos en los sistemas sensoriales.
Tres de estas líneas vamos a ver.
En primer lugar, Roe y colaboradores hicieron que los axones en desarrollo de
células ganglionares retinales de hurones establecieran sinapsis con los núcleos
geniculados mediales del sistema auditivo, en lugar de establecer sinapsis con los
núcleos geniculados laterales del sistema visual. Sorprendentemente, una vez que
maduraron los hurones, su corteza auditiva respondía a los estímulos visuales y
tenía una disposición retinotópica.
En segundo lugar, Knudsen y Brainard criaron lechuzas a las que superpusieron en
sus ojos prismas que desplazaban la visión. Esto llevó a un cambio correspondiente
en el mapa auditivo espacial del téctum.
En tercer lugar, Weliky y Katz alteraron periódicamente la actividad espontánea
del nervio óptico de hurones recién nacidos que todavía o habían abierto los ojos.
Esto provocó la alteración del desarrollo de la selectividad de la orientación y la
dirección de las neuronas de la corteza visual primaria de los hurones.
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2.4
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Mecanismos de los efectos de la experiencia sobre el desarrollo
nervioso.
El hecho de que la experiencia afecta al desarrollo nervioso está bien establecido;
sin embargo, no se conocen bien los mecanismos a través de los cuales esto se
produce.
Se ha demostrado que la actividad nerviosa regula la expresión de los genes que
dirigen la síntesis de moléculas de adhesión celular. Por lo tanto, al influir en la
actividad nerviosa, la experiencia puede dar lugar a cambios en la adhesión celular.
También se ha demostrado que la actividad nerviosa regula la liberación de
neurotrofinas desde las dendritas de las neuronas. Por tanto, al influir en la
actividad nerviosa, la experiencia puede fomentar y dirigir el crecimiento de
neuronas presinápticas e influir en su supervivencia.
Algunos sistemas de neurotransmisión funcionan normalmente durante las primeras
fases del desarrollo del encéfalo, y se precisa de la actividad de estos sistemas
para que se produzcan de forma normal las siguientes fases del desarrollo
encefálico. Por tanto, al influir en la actividad de los sistemas de neurotransmisión
que primero se desarrollan, la experiencia puede influir en el proceso de desarrollo
encefálico.
3. BASES NEURONALES DE APRENDIZAJE Y LA MEMORIA EN
SISTEMAS SIMPLES.
Ahora, el centro de atención se dirigirá a la plasticidad de sistemas nerviosos
adultos.
De qué forma la experiencia provoca cambios adaptativos en sistemas nerviosos
maduros, y cómo se mantienen y expresan posteriormente estos cambios.
Aprendizaje y memoria se refieren a diferentes aspectos del mismo fenómeno
neuroplástico: el aprendizaje consiste en la inducción de cambios neuronales
relacionados con la conducta como consecuencia de la experiencia, y la memoria
consiste en su mantenimiento y expresión del cambio conductual.
Esta sección se centra en dos líneas de investigación relevantes. La primera se
ocupa de las bases neuronales del desarrollo y la memoria de la aplysia, un
invertebrado marino simple; la segunda se ocupa de la potenciación a largo plazo,
fenómeno relacionado con el aprendizaje y la memoria que tiene lugar en el
encéfalo de los mamíferos.
3.1
Aprendizaje en el circuito reflejo de retracción de la branquia en la
aplysia.
La aplysia es un caracol marino que pasa su vida arrastrándose por el suelo marino,
que come algas marinas y evita su depredación al saber tan mal como feo es su
aspecto. El sifón de la aplysia consiste en un pequeño canal carnosos utilizado para
expulsar agua de mar y desechos. Cuando se toca el sifón, tanto éste como la
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branquia adyacente se retiran bajo un manto protector. Esta respuesta se
denomina reflejo de retracción de la branquia de la aplysia.
El circuito nervioso que media el reflejo de retracción de la branquia en la aplysia
es relativamente simple.
Aprendizaje no asociativo en la aplysia.
Se denomina aprendizaje no asociativo a un cambio en la conducta que resulta de la
repetición de un estímulo simple o de dos o más estímulos diferentes, que no se
encuentran relacionados ni espacial ni temporalmente.
Las dos formas de aprendizaje no asociativo más estudiadas son la habituación y la
sensibilización.
•
La habituación consiste en la reducción gradual de la fuerza de la
reacción conductual ante un estímulo que se presenta de forma
repetida. ¿Cuál es el mecanismo nervioso de la habituación del
circuito reflejo de retracción de la branquia en la aplysia? La
primera pista provino del descubrimiento de que la habituación se
relaciona con el descenso del número de potenciales de acción que
provoca cada contacto con el sifón en las neuronas motoras de la
branquia. ¿Qué es lo que hace que las neuronas sensoriales del sifón
liberen progresivamente menos neurotransmisor en respuesta a cada
contacto sucesivo con el sifón durante el transcurso de la
habituación?. Hay dos posibilidades. Una es que se libere menos
neurotransmisor debido a que los sucesivos contactos provocan
menos potenciales de acción en las neuronas sensoriales del sifón; y
la otra es que se reduzca la cantidad de neurotransmisor liberado en
respuesta a cada potencial de acción. Hay respaldo de la segunda
opción. Una vez que quedó claro que la habituación del reflejo de
retracción de la branquia en la aplysia es el resultado del descenso
en la cantidad de neurotransmisores liberados, los investigadores
comenzaron a buscar el mecanismo por el que se producía el
descenso. La búsqueda se centró en los iones de calcio. Muy pronto,
se determinó que el descenso en la liberación de neurotransmisor en
las neuronas sensoriales del sifón durante la habituación del reflejo
de retracción de la branquia es en parte el resultado de la
disminución del número de iones calcio que entra en los botones
terminales de las neuronas sensoriales del sifón en respuesta a cada
potencial de acción. Posteriormente se mostró que la disminución de
las reservas de neurotransmisor en la neurona sensorial también
contribuye de forma importante a la disminución de la liberación de
neurotransmisor. A partir de esta línea ha surgido la teoría del
aprendizaje de la habituación del reflejo de retracción de la
branquia en la aplysia.
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•
La sensibilización consiste en el aumento general de la respuesta de
un animal a los estímulos que aparecen después de un estímulo nocivo.
La sensibilización del reflejo de retracción de la branquia en la
aplysia dura varios minutos una vez que se estimula intensamente su
cola una sola vez, pero puede durar semanas tras una serie de
estímulos intensos aplicados en la cola a loa largo de varios días. Se
ha demostrado que la sensibilización es el resultado de un aumento
en la cantidad de neurotransmisor liberado por las neuronas
sensoriales del sifón en respuesta a sus propios potenciales de
acción. ¿De qué forma hace la estimulación intensa en la cola que las
neuronas sensoriales del sifón incrementen su liberación de
neurotransmisor hacia las neuronas motoras de la branquia?. El
mecanismo es la facilitación presináptica. Cleary, Lee y Byrne
estudiaron los mecanismos neuronales de la sensibilización a largo
plazo. Encontraron cambios en las neuronas sensoriales que
resultaban coherentes con la idea clásica de que la sensibilización es
el resultado del aumento en la liberación de neurotransmisor por
parte de las neuronas sensoriales. También observaron algunos
aumentos duraderos en la excitabilidad de la neurona motora. Parece
que la variedad de la sensibilización, al menos a largo plazo, tiene
múltiples mecanismos.
Aprendizaje asociativo en la aplysia.
El circuito del reflejo de retracción de la branquia de la aplysia puede someterse a
un condicionamiento pavloviano. Si se empareja un ligero contacto con el sifón con
un golpe fuerte en la cola cada pocos minutos durante varios ensayos, el propio
contacto ligero comienza a provocar una respuesta enérgica de retracción de la
branquia, parecida a la que provocaba el golpe fuerte sobre la cola.
La presentación de estímulos no emparejados produce sensibilización, pero no
condicionamiento. Normalmente, la respuesta condicionada se mantiene durante
varios días después de veinte ensayos de condicionamiento.
El reflejo de retracción de la branquia de la aplysia puede someterse a un
condicionamiento pavloviano de discriminación.
Puede considerarse que el condicionamiento pavloviano del reflejo de retracción de
la branquia es un caso especial de sensibilización. Es una demostración de que la
sacudida de la cola tiene mayor efecto sensibilizador sobre los reflejos que están
activos durante la sacudida.
Al igual que la sensibilización, se supone que el condicionamiento pavloviano del
reflejo de retracción de la branquia está mediado por la acción de interneuronas
que se activan por la estimulación intensa de la cola sobre las neuronas sensoriales
que normalmente activan el reflejo.
A diferencia de la sensibilización, el condicionamiento pavloviano depende de la
relación temporal que existe entre la activación de la interneurona por la sacudida
y la activación de la neurona sensorial por el EC+.
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En consecuencia, la facilitación sináptica que interviene en esta forma de
condicionamiento pavloviano se ha denominado aumento dependiente de la
actividad.
El modelo de condicionamiento pavloviano del reflejo de retracción de la branquia
de aumento dependiente de la actividad supone que los cambios clave se producen
en la neurona sensorial del sifón, y existen muchos datos que apoyan este punto de
vista.
También existen pruebas de cambios relacionados con el condicionamiento que se
producen en la neurona motora, lo cual indica que podría haber más de un único
mecanismo.
Función de los segundo mensajeros y cambios estructurales.
Existen dos modos de transmisión sináptica: un modo en el que se producen
cambios momentáneos rápidos y un modo en el que se producen cambios lentos.
La primera forma actúa a través de receptores vinculados a canales iónicos, y la
segunda actúa a través de receptores vinculados a proteínas-G.
Los segundos mensajeros son sustancias químicas que se crean dentro de las
neuronas postsinápticas en respuesta a la unión de un neurotransmisor a un
receptor vinculado a la proteína-G. Una vez creados, los segundos mensajeros
pueden inducir cambios duraderos en la estructura y función nerviosas de diversas
formas.
Se ha involucrado a los segundos mensajeros en el almacenamiento de memoria.
El AMP cíclico es un ejemplo de segundo mensajero que desempeña una función en
la sensibilización del reflejo de retracción de la branquia en la aplysia.
Byrne y Kandel informaron de que este mecanismo explica en gran medida la
facilitación sináptica a corto plazo, pero que la facilitación a largo plazo depende
de una segunda cascada de cambios mediada por la proteína quinasa C.
Las investigaciones realizadas sobre aprendizaje con el reflejo de retracción de la
branquia en la aplysia indican que, si bien los recuerdos a largo y a corto plazo se
almacenan en las mismas sinapsis, su forma de almacenamiento es diferente.
El almacenamiento a largo plazo requiere que los segundos mensajeros estimulen la
síntesis de proteínas en el cuerpo celular de la neurona, mientras que el
almacenamiento a corto plazo no precisa de este requisito.
En consecuencia, los inhibidores de la síntesis de proteínas impiden la formación de
recuerdos a largo plazo, pero no la de recuerdos a corto plazo. Esta diferencia
sugiere que los recuerdos a corto plazo pueden estas expresados en botones
terminales individuales, mientras que los recuerdos a largo plazo, debido a su
dependencia de la síntesis de proteínas nucleares, estén expresados por toda la
neurona.
La síntesis de proteínas que interviene en formación de recuerdos a largo plazo
puede llevar a cambios estructurales en la neurona.
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Potenciación a largo plazo en el hipocampo de mamíferos.
No todos los intentos de conocer los mecanismos celulares del aprendizaje y la
memoria se han centrado en el aprendizaje en sistemas nerviosos simples.
Hay una estrategia que ha consistido en estudiar fenómenos de plasticidad
nerviosa en circuitos simples que forman parte de sistemas nerviosos complejos.
La potenciación a largo plazo es el fenómeno de plasticidad nerviosa más estudiado
en el sistema nervioso de los mamíferos.
La potenciación a largo plazo (PLP) consiste en la facilitación duradera de la
transmisión sináptica como resultado de la activación de una sinápsis por la
estimulación de las neuronas presinápticas con un estímulo intenso de alta
frecuencia.
Se ha demostrado que en muchas estructuras nerviosas se produce potenciación a
largo plazo, aunque donde se ha estudiado con más frecuencia es en tres sinapsis
del hipocampo: en las sinapsis de los axones de la vía perforante de la corteza
entorrinal con las células granulares del giro dentado del hipocampo, en las sinapsis
de los axones de las células dentadas granulares con las células piramidales del
subcampo CA3, y en las sinapsis de los axones de las células piramidales del
subcampo CA3 con las células piramidales del subcampo CA1.
La potenciación a largo plazo se ha estudiado en animales moviéndose libremente,
en animales anestesiados y en preparaciones de cortes del hipocampo.
Relación entre la potenciación a largo plazo y el aprendizaje y la memoria.
La razón por la que la potenciación a largo plazo es uno de los fenómenos
neurocientíficos más estudiados se remonta a 1949. Hebb sostuvo que el
mecanismo fundamental del aprendizaje y la memoria es la facilitación de la
transmisión sináptica.
Hebb pensaba que la facilitación de la transmisión sináptica era el mecanismo
neuronal de la memoria a largo plazo. ¿Pueden estar relacionados los cambios
sinápticos en los que Hebb supuso que se basaba la memoria a largo plazo con los
cambios en que se basa la potenciación a largo plazo?.
La potenciación a largo plazo tiene dos propiedades que, según supuso Hebb, eran
características de los mecanismos fisiológicos del aprendizaje y la memoria. En
primer lugar, la potenciación a largo plazo puede durar mucho tiempo. En segundo
lugar, esta se produce solamente si el disparo de la neurona presináptica va seguido
por el disparo de la neurona postsináptica.
En la actualidad, se reconoce que la co-ocurrencia del disparo de las células
presináptica y postsináptica es el factor crítico en varias formas de plasticidad
nerviosa; el supuesto de que la co-ocurrencia es necesaria desde el punto de vista
fisiológico para que se produzca el aprendizaje suele conocerse como postulado de
Hebb para el aprendizaje.
A partir de varias observaciones se ha encontrado apoyo complementario a la idea
de que la potenciación a largo plazo está relacionada con el mecanismo neuronal del
aprendizaje y la memoria: 1) puede provocarse potenciación a largo plazo con
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niveles bajos de estimulación que imitan la actividad nerviosa normal; 2) los efectos
de la potenciación a largo plazo son más importantes en estructuras que
intervienen en el aprendizaje y la memoria; 3) el condicionamiento de la conducta
puede producir en el hipocampo cambios similares a la potenciación a largo plazo; 4)
muchos fármacos que influyen en el aprendizaje y la memoria tienen efectos
paralelos sobre la potenciación a largo plazo; 5) la inducción de una potenciación a
largo plazo máxima impide el aprendizaje del laberinto de agua de Morris hasta que
han pasado los efectos de la potenciación y 6) los ratones mutantes en los que se
produce poca potenciación a largo plazo en el hipocampo tienen problemas para
aprender el laberinto de agua de Morris.
Es importante tener presente que todas estas pruebas son indirectas y que la
potenciación a largo plazo provocada en el laberinto mediante estimulación
eléctrica es una caricatura de los acontecimientos celulares sutiles en los que se
basan el aprendizaje y la memoria.
Producción de la potenciación a largo plazo.
Donde más extensamente se ha estudiado la potenciación a largo plazo es en la
sinapsis en las que predominan los receptores NMDA.
Este receptor es un receptor de glutamato. El receptor NMDA tiene una propiedad
especial, no responde de forma máxima a menos que se produzcan simultáneamente
dos acontecimientos: el glutamato debe unirse a éste, y la neurona postsináptica
debe estar ya parcialmente despolarizada.
Una característica importante de la producción de potenciación a largo plazo en las
sinápsis glutamaérgicas proviene de la naturaleza del receptor NMDA y del
requisito de la co-ocurrencia en la potenciación a largo plazo.
El requisito de que las neuronas postsinápticas estén parcialmente despolarizadas
cuando el glutamato se une a ellas es una característica extremadamente
importante de la potenciación a largo plazo, debido a que permite que las redes
neuronales aprendan asociaciones.
En consecuencia, el requisito de la co-ocurrencia y la dependencia de los
receptores NMDA de la unión y la despolarización parcial simultánea significa que,
en condiciones naturales, la facilitación sináptica registra el hecho de que se ha
producido actividad simultánea al menos en dos procesos de entrada convergentes
hacia la neurona postsináptica.
No están claros los mecanismos precisos mediante los cuales la entrada de calcio
provoca la potenciación a largo plazo, pero existen muchas pruebas de que el calcio
ejerce sus efectos a través de la activación de las proteínas quinasas en el
citoplasma neuronal.
Persistencia y manifestación de la potenciación a largo plazo.
Todavía no está claro si los mecanismos responsables de su persistencia y
manifestación son presinápticos o postsinápticos.
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¿Dependen la persistencia y la manifestación de la potenciación a largo plazo de
cambios en las neuronas presinápticas que aumentan su liberación de
neurotransmisor, o de cambios en las neuronas postsinápticas que aumentan su
receptividad al neurotransmisor?
La dificultad en contestar está en la dificultad que existe en la actualidad para
medir la liberación de neurotransmisor en sinapsis individuales.
Todavía no está claro si la persistencia y la manifestación de la potenciación a largo
plazo es un acontecimiento presináptico o postsináptico, recientemente se han
logrado avances en tres frentes en el conocimiento de los mecanismos de su
persistencia y manifestación:
1. Ya sea presináptica o postsináptica la potenciación a largo plazo, debe de
haber un mecanismo que explique el hecho de que su persistencia y
manifestación de limiten a sinapsis concretas de la neurona postsináptica.
2. Ya sea presináptica o postsináptica la potenciación a largo plazo, parece
probable que su persistencia durante intervalos extensos debiera requerir
la síntesis de proteínas neuronales.
3. Si la persistencia y la manifestación son acontecimientos presinápticos,
mientras que la producción es un acontecimiento postsináptico, debe de
haber alguna señal que pase de la neurona postsináptica a la neurona
presináptica.
4. DEGENERACIÓN, REGENERACIÓN Y REORGANIZACIÓN
NEURONALES.
Tres respuestas neuroplásticas del sistema nervioso ante las lesiones:
degeneración, regeneración y reorganización.
4.1
Degeneración neuronal.
Tras la axotomía se producen dos tipos de degeneración neuronal: degeneración
anterógrada y degeneración retrógrada.
La anterógrada consiste en la degeneración del segmento distal y la retrógrada
consiste en la degeneración del segmento proximal.
La degeneración anterógrada se produce con rapidez tras la axotomía, debido a
que con el corte se separa el segmento distal del axón del cuerpo celular, el cual
constituye el centro metabólico de la neurona. Pasadas unas pocas horas, la
totalidad del segmento distal se inflama tremendamente, y en unos pocos días se
rompe en fragmentos.
El curso de la degeneración retrógrada es diferente; avanza gradualmente desde
el corte hasta el cuerpo celular. En dos días o tres se manifiestan cambios
importantes en los cuerpos celulares de la mayoría de las células axotomizadas.
Estos primeros cambios son degenerativos o regenerativos. Los primeros cambios
degenerativos indican que la neurona finalmente morirá. Los primeros cambios
regenerativos indican que el cuerpo celular está realizando una síntesis masiva de
proteínas que se utilizarán para sustituir el axón degenerado.
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Cuando se produce un daño en el sistema nervioso central, la astroglía prolifera y
absorbe la mayor parte de los desechos resultantes.
Esta reacción se denomina fagocitosis, por lo que la astroglía se conoce como
fagocitos.
En el sistema nervioso periférico, las células de Schwann que recubren de mielina
los axones degenerados llevan a cabo en gran medida la fagocitosis de las neuronas
muertas.
En ocasiones, la degeneración se extiende de las neuronas dañadas a neuronas que
se relacionan con ellas a través de sinápsis, se denomina degeneración
transneuronal. En algunos casos, la degeneración se extiende de las neuronas
dañadas a neuronas con las que establecen sinapsis, se denomina degeneración
transneuronal anterógrada. En otro, la degeneración se extiende de las neuronas
dañadas a neuronas que establecen sinapsis sobre ellas, denominándose
degeneración transneuronal retrógrada.
4.2
Regeneración neuronal.
En los mamíferos y otros vertebrados superiores, la regeneración neuronal no se
produce con tanto éxito como sucede en la mayoría de los invertebrados. Por
alguna razón, la capacidad que poseen los vertebrados superiores durante su
desarrollo inicial de que el axón crezca con precisión, se pierde una vez alcanza la
madurez.
En el sistema nervioso periférico de los mamíferos, el muñón próximal del nervio
lesionado comienza a crecer de nuevo dos o tres días después de haberse dañado.
Lo que sucede después depende de la naturaleza de la lesión, y existen tres
posibilidades.
Primero, si la vaina de mielina original de la célula de Schwann permanece intacta,
el axón periférico que está regenerándose crece a través de ella hasta su lugar
original de destino a un ritmo de algunos milímetros diarios.
En segundo lugar, si el nervio periférico se secciona, y los extremos del corte
quedan separados unos pocos milímetros, a menudo las puntas del axón que se
regenera crecen hacia vainas equivocadas y son guiadas por éstas hacia destinos
incorrectos.
Y en tercer lugar, si los extremos cortados del nervio periférico seccionado de u
mamífero quedan muy separados, o si se daña un trozo largo de nervio, puede que
no se produzca regeneración significativa en absoluto.
¿Por qué se regeneran las neuronas del sistema nervioso periférico de los
mamíferos y no se regeneran las neuronas del sistema nervioso central?. Las
neuronas del sistema nervioso periférico tienen la capacidad inherente de
regeneración, mientras que las neuronas del SNC no la tienen, se ha demostrado
que esta respuesta es incorrecta. Las neuronas del SNC pueden regenerarse si se
transplantan al SNP, mientras que las neuronas del SNP no son capaces de
regenerarse si se trasplantan al SNC. Hay algo en el entrono del SNP que
promueve la regeneración. La clave está en las células de Schwann.
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Las células de Schwann promueven la regeneración en el sistema nervioso
periférico de los mamíferos al producir tanto factores neurotróficos como
moléculas de adhesión celular.
La oligodendroglía, que mieliniza los axones del sistema nervioso central, no
estimula ni guía la regeneración; de hecho, libera factores que impiden activamente
la regeneración.
La regeneración en vertebrados inferiores es extremadamente precisa. Es precisa
tanto en el SNC como en el periférico; y es precisa incluso cuando los axones que
se regeneran no crecen a través de los restos de las vainas de las células de
Schwann.
Cuando el axón degenera, de los axones sanos adyacentes crecen ramificaciones
que establecen sinapsis con los lugares vacíos dejados por el axón que ha
degenerado; esto se denomina crecimiento de brotes colaterales. Los brotes
colaterales pueden crecer de las ramas terminales del axón o de los nódulos de
Ranvier de las neuronas adyacentes.
Los brotes colaterales parecen activarse por un factor que libera el tejido de
destino que ha quedado desnervado.
Puede hacerse que los axones de neuronas motoras desarrollen brotes colaterales
simplemente dejando inactivo el músculo, por el contrario, pude impedirse el
desarrollo normal de brotes colaterales en los axones de las neuronas motoras tras
una lesión hacia los axones adyacentes si se estimula eléctricamente el músculo de
destino.
4.3
Reorganización neuronal.
Desde hace mucho tiempo se supone que los principales cambios en el sistema
nervioso de los mamíferos se limitan al período de las primeras fases de
desarrollo: se pensaba que el sistema nervioso de los adultos estaba limitado a los
cambios funcionales sutiles que median el aprendizaje.
Ahora está claro que el cerebro adulto del mamífero mantiene la capacidad de
sufrir una reorganización importante.
La mayor parte de los estudios de reorganización neuronal en la vida adulta se han
centrado en la capacidad de los sistemas sensorial y motor de reorganizarse en
respuesta a las lesiones o a la experiencia.
Las cortezas primarias sensorial y motora se adaptan idealmente al estudio de la
reorganización neuronal debido a su disposición topográfica.
La mayoría de los estudios sobre reorganización neuronal se han realizado en
sujetos no humanos, aunque se han llevado a cabo varios estudios con humanos
empleando técnicas de imagen encefálica funcional.
Corteza sensorial primaria.
La reorganización de la corteza sensorial primaria de los mamíferos se ha
provocado de tres formas: mediante la lesión de vías sensoriales, mediante la
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lesión de la propia corteza sensorial o mediante la distorsión de la experiencia
sensorial.
Puede provocarse la reorganización de la corteza sensorial si se lesiona la propia
corteza sensorial.
Hay dos estudios que ilustran cómo puede reorganizarse la corteza sensorial
mediante la alteración de la experiencia sensorial.
Los resultados de los experimentos en animales de laboratorio se han confirmado
en humanos en varios estudios de neuroimagen funcional.
Corteza motora primaria.
Se ha observado reorganización de la corteza motora primaria tras la lesión de
neuronas motoras.
También se ha inducido la reorganización de la corteza motora primaria mediante
la experiencia.
Funciones y mecanismos de la reorganización nerviosa.
En estudios realizados recientemente sobre reorganización nerviosa en mamíferos
adultos se han puesto de manifiesto dos cuestiones importantes. Una es que tanto
la experiencia como las lesiones nerviosas pueden dar lugar a cambios
reorganizativos muy rápidos; y en segundo lugar, si se da el tiempo suficiente,
pueden producirse cambios reorganizativos de una magnitud importante.
El punto de vista actual es que la función principal de los cambios lentos es
compensar las lesiones del sistema nervioso, mientras que la función principal de
los cambios rápidos es la de ajustar el cerebro a los cambios debidos a la
experiencia.
La capacidad de la neocorteza de aumentar o reducir con rapidez la representación
de varias clases de estímulos y respuestas, dependiendo de la experiencia, puede
ser uno de los mecanismos neuronales del aprendizaje sensoriomotor.
Se han propuesto dos tipos de mecanismos para explicar la reorganización de los
circuitos nerviosos: el fortalecimiento de las conexiones existentes mediante la
liberación de la inhibición, y el establecimiento de nuevas conexiones mediante el
crecimiento de brotes colaterales.
Hay dos observaciones que proporcionan apoyo al primer mecanismo: a menudo, la
reorganización se produce con demasiada rapidez como para que pueda explicarse
mediante el crecimiento neuronal, y la reorganización rápida nunca conlleva cambios
de más de dos milímetros de superficie cortical.
El segundo mecanismo se ve apoyado por la observación de que la magnitud de la
reorganización a largo plazo puede ser demasiado grande como para poderse
explicar mediante cambios en las conexiones existentes.
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Reorganización nerviosa y recuperación de la función tras una lesión cerebral.
El papel de la reorganización neuronal en la recuperación de una función tras una
lesión nerviosa resulta controvertido.
Parece probable que la reorganización neuronal contribuya a la recuperación de una
lesión cerebral, pero hasta el momento la única prueba existente en apoyo de esta
hipótesis es de carácter indirecto.
Es muy poco lo que se sabe con seguridad sobre la recuperación de lesiones
cerebrales.
El problema es que la lesión cerebral da lugar a una variedad de cambios que
pueden confundirse fácilmente con la recuperación de la función.
A pesar de las dificultades del estudio, a partir de su investigación han surgido
tres conclusiones generales. Una es que la recuperación genuina de la función es
menos habitual y menos completa de lo que la mayoría piensa. Una segunda es que
es más probable que las lesiones pequeñas se relacionen con la recuperación que las
lesiones grandes. La tercera es que la probabilidad de recuperación es mayor en los
pacientes jóvenes que en los mayores.
El hecho de que la reorganización nerviosa también sea mayor cuando las lesiones
son pequeñas y los sujetos son jóvenes apoya la hipótesis de que la reorganización
nerviosa desempeña un papel importante en la recuperación de la función.
5. REPERCUSIONES TERAPÉUTICAS DE LA PLASTICIDAD NERVIOSA.
Las lesiones cerebrales suponen inevitablemente cambios degenerativos y en
ocasiones cambios regenerativos, que pueden ir acompañados o no de recuperación.
Las investigaciones sobre neuroplasticidad están llevando a la creación de nuevos
enfoques terapéuticos prometedores.
5.1
Promoción de la recuperación de lesiones cerebrales mediante
ejercitación rehabilitadora.
Los pequeños derrames cerebrales producen normalmente un foco de lesión, que a
menudo va seguido de una pérdida gradual de la función nerviosa en torno a este
foco.
Han mostrado que esta programación de la disfunción en la corteza motora puede
reducirse mediante ejercitación rehabilitadora.
Se ha demostrado que la ejercitación repetitiva muy estereotipada del mismo
movimiento es superior desde el punto de vista terapéutico a la fisioterapia
convencional. Todavía es mucho lo que se necesita conocer sobre los mecanismos y
parámetros de la ejercitación rehabilitadora antes de llevar completamente a la
realidad sus posibilidades terapéuticas. La rehabilitación ya se está utilizando para
tratar lesiones espinales.
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5.2
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Promoción de la recuperación de lesiones graves mediante ingeniería
genética.
Se han aislado numerosas neurotrofinas, y se han identificado y clonado los genes
que regulan su síntesis. Puesto que varias neurotrofinas tienen la capacidad de
salvar de la muerte células dañadas y fomentar y dirigir su regeneración, su
potencial en el tratamiento de lesiones cerebrales es grande.
Antes de que puedan emplearse con efectividad las neurotrofinas, es preciso idear
un método para iniciar su liberación sostenida desde lugares concretos del
cerebro.
En la actualidad están apareciendo dos soluciones: una en la que intervienen las
células precursoras, y otra en la que intervienen virus.
Las células precursoras pueden mantenerse en cultivos celulares y tratarse de
forma que queden ancladas en un ciclo de división celular constante. Eso permite
crear un suministro ilimitado de células precursoras, cuyo material genético puede
modificarse de manera que cuando alcancen su madurez liberen una neurotrofina
determinada. Posteriormente, pueden inyectarse en el encéfalo de un paciente e
incorporarse al tejido del lugar en que se haya inyectado.
El segundo enfoque para introducir genes sintetizadores de neurotrofinas en el
encéfalo supone la inyección de virus alterados genéticamente para que produzcan
neurotrofinas. Estos virus se inyectan en el lugar de interés, donde infectan a las
células residentes, depositando dentro de ellas su material genético.
Todavía no se han hecho realidad los beneficios terapéuticos de la ingeniería
genética de la síntesis de neurotrofinas.
5.3
Promoción de la recuperación de lesiones cerebrales mediante
trasplantes nerviosos.
En 1971, se demostró por primera vez que el tejido nervioso de ratas donantes
podía sobrevivir en el encéfalo de ratas receptoras. En investigaciones
posteriores, se ha establecido que el rechazo de trasplantes en el sistema nervioso
central se produce en raras ocasiones si el tejido se toma de fetos donantes de la
misma especie.
Raisman, Morris y Zhou se aprovecharon del orden tan regular de los cuerpos
celulares y las conexiones del hipocampo para mostrar cómo pequeños trasplantes
de hipocampo establecían conexiones razonablemente normales.
Se han seguido dos estrategias en los trabajos de creación de protocolos de
trasplantes nerviosos para el tratamiento de trastornos neurológicos.
El primero consiste en realizar un trasplante con el fin de estimular y dirigir la
regeneración; el segundo consiste en la sustitución del tejido disfuncional con un
nuevo tejido.
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Promoción de la regeneración en el sistema nervioso central mediante
transplantes nerviosos.
Uno de los enfoques consiste en trasplantar secciones de nervios mielinizados del
sistema nerviosos periférico al SNC. Los axones mueren, dejando un manojo de
vainas de células de Schwann que estimulan la regeneración y proporcionan ejes
para la regeneración de los axones en el SNC.
Esta técnica fue desarrollada por Aguayo y sus colaboradores.
Cheng, Cao y Olson ampliaron los experimentos de Aguayo. Consiguieron un gran
logro, demostraron por primera vez que el trasplante de fragmentos de nervio al
sistema nervioso central podía llevar a una recuperación funcional.
Trasplantes nerviosos de tejidos sustitutivos en el encéfalo.
El segundo enfoque consiste en sustituir el tejido dañado con tejido donante sano.
De mayor interés han sido los esfuerzos por tratar la enfermedad de Parkinson
mediante el trasplante de células liberadoras de dopamina en el cuerpo estriado
receptor.
Se ha demostrado que el trasplante bilateral de células de sustancia negra fetal
alivia con éxito los síntomas de Parkinson provocados en monos mediante
inyecciones intramusculares de MFTP. El hecho de que el grado de mejora
observado en cada mono se relaciona con el grado en que los axones dopaminérgicos
del injerto invadieron el cuerpo estriado indica que el factor decisivo de su mejora
fue la inervación del cuerpo estriado por el implante.
Las evaluaciones realizadas han resultado prometedoras. Los implantes de
sustancia negra fetal han sobrevivido, y han liberado dopamina en el cuerpo
estriado del receptor.
Lo que es más importante, muchos de los pacientes han mejorado: se han vuelto
más activos, y se han reducido su rigidez, especialmente en el lado contralateral al
trasplante.
El autotrasplante permite sortear los problemas prácticos y éticos de la obtención
de tejido donante para un trasplante. Se ha tratado la enfermedad de Parkinson
mediante el autotrasplante de extractos de médula adrenal en el cuerpo estriado
del propio donante. En estudios posteriores se ha hallado que los beneficios
clínicos de los autotrasplantes de médula adrenal son modestos y se está
abandonando en gran medida como terapia experimental.
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