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TUBERCULOSIS EN LA UCI
Prof. Adj. Daniela Paciel
6 de Junio 2016
Tuberculosis
• incidencia de tuberculosis en aumento.
• prevalencia mayor en inmunodeprimidos.
• clínica más frecuente: pulmonar larvada y
progresiva, aunque en ocasiones tiene una evolución
fulminante.
TB en Uruguay
Tasa de tuberculosis en aumento:
•2012 25,4 casos por 100.000 habitantes
•2015 26,7 casos por 100.000 habitantes
Personal de salud
•2014: 22 casos (estimativo 44 a 110 /100000)
•2015: 32 casos (estimativo 64 a 160 /100000)
Epidemiología:
Infección latente tuberculosa
2000 millones de personas
1/3 de la población mundial
10%
Tuberculosis
Activa
En Inmunodeprimidos
(VIH, traplantados,etc)
Riesgo x 50 -100 de TBC activa
Mortalidad x 8-10
+ Formas extrapulmonares
Formas diseminadas
Dificultad diagnóstica
Acelera el curso del VIH
TBC/VIH “Epidemia dual”:
Una de las principales causas de mortalidad.
Sin tto apropiado: 90% mueren 2-3 meses luego de haber contraído TBC.
Tuberculosis en UCI
_enfermedad curable que puede evolucionar a formas graves especialmente
factores de riesgo
_peor evolución si hay retraso en el Dx o en pacientes añosos, en diálisis o VIH u
otros estados de la inmunosupresión, TB MDR.
_dx de formas graves: clínica, imagen, nuevas pruebas diagnósticas.
_reducción de eficacia de tx: uso de regímenes sin isoniazida y rifampicina ,
absorción enteral incierta y bajas concentraciones séricas de fármacos
antituberculosos.
_px es generalmente pobre y las tasas de mortalidad son altas.
MATERIALES Y MÉTODOS: Estudio
descriptivo con recolección de datos
prospectiva en base a HC electrónica en
pacientes ingresados a la UCI del
Hospital Español.
POBLACIÓN: Pacientes ingresados con
diagnóstico de TBC activa o que se
realizó el diagnóstico durante la
internación en UCI, en el período de
1/1/2010 al 31/12/2013. Ingresaron
2968 pacientes, 50 cumplieron criterios
de ingreso..
http://www.umi-he.com.uy/pages/abstractsencongresos
RESULTADOS:
_jóvenes, hombres.
_comorbilidades más frecuentes son tabaquismo y drogadicción.
_ HIV 14%.
_ ARM 66 %
_Mortalidad 40%.
_Mortalidad asociada con : SDRA, IRA y disfunción hemodinámica en los primeros 4 días.
Tuberculosis en UCI
_ Cx y Rx: principales herramientas para el diagnóstico precoz de TB pulmonar
activa.
_cultivo rápido : 2 a 6 semanas.
_baciloscopías, cultivo PCR
_ muestras para estudio: esputo, LBA, AT, HC, orina, heces, ascitis, pleural, LCR
_tratamiento de la UCI rara vez se pueden basar en los resultados del cultivo.
_tratamiento antituberculoso es potencialmente tóxico pero se recomienda que
los pacientes ingresados en una UCI con sospecha de se debe comenzar incluso
antes de que los resultados de las pruebas de diagnósticas están disponibles,
dado que el retraso en el tratamiento es una de las principales causas de muerte.
_pacientes inmunocomprometidos: el índice de sospecha debe ser aún mayor.
J Bras Pneumol. 2012;38(3):386-394
Clínica:
Inmunosupresión y nivel de la misma es la llave diagnóstica
•
A mayor inmunosupresión, mayor dificultad diagnóstica:
–
–
–
–
–
–
–
Diferenciar enfermedad activa y latente
Compromiso de más de un parénquima
Anergia de PPD
50% baciloscopías y cultivos negativos
Formas oligosintomáticas
Formas extrapulmonares
Diagnóstico diferencial complejo
Inmunosupresión es la llave diagnóstica
Técnicas diagnósticas en infección activa:
• Diagnóstico radiológico:
– RxTx: valor en inmunocompetente
• Patrón intersticial, consolidante, miliar.
– TC:
• De gran valor en todos los pacientes, complementa
valoración, extensión, formas extrapulmonares.
• Ganglios con centro hipodenso.
• “Árbol en brote” característica pero no
patognomónica.
Técnicas diagnósticas en infección activa:
• Diagnóstico microbiológico:
– La confirmación no debe retrasar el tratamiento cuando hay alta
sospecha clínica y paciente grave pero siempre hacer esfuerzos
diagnósticos.
– Muestras: esputo, LBA, líquido pleural, LCR, sangre, médula ósea,
biopsias hepática, ganglionar, digestiva, pleura.
• Baciloscopía directa:
– Sensibilidad hasta 80%, especificidad 95%.
– No diferencia micobacterias tuberculosas y atípicas.
• Cultivo:
– Diagnóstico de certeza e identificación de especie.
– Estudio de sensibilidad, certifica curación.
• Técnicas moleculares:
– PCR con sensibilidad intermedia entre directo y cultivo.
– Xpert MTB/RIF sensible, específica, rápida (90min), M. tuberculosis,
sensibilidad a rifampicina.
Técnicas diagnósticas en infección activa:
• Diagnóstico histológico:
• Lesiones granulomatosas con necrosis central, alta
especificidad.
• Siempre deben cultivarse.
• Métodos bioquímicos:
• ADA
• Mayor sensibilidad para serosas, 75-98%.
• Su máxima rentabilidad se consigue con la asociación del
análisis citoquímico.
Técnicas diagnósticas infección latente:
•
•
•
Técnicas de screening: diagnóstico de infección no de infección activa.
Si técnica positiva, esfuerzo diagnóstico para descartar TB activa.
Búsqueda de contactos.
• PPD:
– Inmunodeprimidos mayor tasa de falsos negativos.
– Falsos positivos por reactividad cruzada con micobacterias no tuberculosas y
vacuna BCG.
– Positivo ≥5mm.
– Booster: se repite cuando es negativa a los 7–10 días, se toma como definitivo
el resultado del segundo PPD.
• IGRA:
– Pruebas de determinación de la producción de interferón gamma.
– Mayor especificidad, estandarización, objetividad, posibilidad de detectar
anergia, una sola lectura.
– Mayor costo, iguales indicaciones que PPD.
– Algoritmos combinados PPD/IGRA.
Nuevos métodos diagnósticos:
1) Detección de marcadores bioquímicos como la enzima adenosin
deaminasa (ADA).
2) Detección de citoquinas como el IFN gamma.
3) Detección de Antígenos de MT.
4) Detección de Anticuerpos frente a dichos antígenos.
5) Amplificación de Ac Nucleicos.
6) Cultivos rápidos y directo mediante fluoroscopia.
Marcadores bioquímicos:
ADA: técnica barata, pleuritis TB Sensibilidad 92%.
Especificidad 90%.
Meningitis TB: Sensibilidad 86%.
Especificidad 90%.
Podría ser útil en la pericarditis y peritonitis TB pero existe poca
experiencia.
Lasso M, Balcells M E, Fernández A, Gaete P, Serri M, Pérez J. Neurosífi lis en pacientes portadores
y no portadores de VIH. Descripción y comparación de dos cohortes históricas.
RevChil Infectol 2009; 26 (6).
Marcadores bioquímicos:
Adenosin Demaninasa LCR:
Mas de 7 UI en LCR sugieren infección activa.
Se eleva en LCR en otras causas de meningitis en VIH.
Neurosifilis (1/3 pacientes), CMV y Criptococcus sp.
Si se realiza el corte en 10 UI LCR aumenta especificidad eliminando
así gran parte de los falsos positivos, adquiriendo así un rol
confirmatorio.
Kashyap R S, Kainthla R P, Mudaliar A V,Purohit H J, Taori J M, Daginawala H F.
Cerebrospinal fl uid adenosine deaminase activity: A complimentary tool in the early
diagnosis of tuberculous meningitis.Cerebrospinal Fluid Research 2006; 3: 5-11.
Métodos Inmunológicos:
Pruebas que inicialmente se destinaban al diagnóstico de la TB latente.
Hoy se promueven para el estudio de casos activos.
QuantiFERON y el ELISpot.
Ambas se basan en la producción de interferón (IFN)-g, antígeno
específico producido por las células T en respuesta a diferentes
antígenos (ESAT-6 y CFP-10) de Mtb.
Esto sólo ocurre cuando los linfocitos T han generado memoria
inmunológica.
Pinxteren L, Ravn P, Agger E, Pollock J, Andersen P.
Diagnosisof tuberculosis based on two specific antigens
ESAT-6 and CFP-10. Clin Diagn Lab Immunol. 2000;7: 15560.
Métodos Inmunológicos:
QuantiFERON utilizado para el diagnóstico de la TB latente.
sensibilidad y especificidad son del 89 y 99 %, respectivamente.
ELISpot sensibilidad del 98,8 % y una especificidad del 100 %.
Ventaja: Con una muestra sanguínea es suficiente
y resultado se obtiene en 1 o 2 días.
Desventaja alto costo.
Discriminan muy bien entre vacunados e infectados.
Mientras que el resultado cualitativo no discrimina entre infección
latente o activa, el cuantitativo permite detectar enfermedad (infección
activa).
Pinxteren L, Ravn P, Agger E, Pollock J, Andersen P. Diagnosis of tuberculosis based on
two specific antigens ESAT-6 and CFP-10. Clin Diagn Lab Immunol. 2000;7: 155 –
60.155-60.
Determinación de Antígenos:
Pleuritis TB: Sensibilidad del 80%, pero muy baja especificidad 38,1%.
Meningitis TB: Sensibilidad 96% y Especificidad 93%.
Pese a ello hay muy poca experiencia en su empleo.
Actualmente: proteínas de Ag-60, 30kDa, 38kDa, Ag-60, complejo
45/47kDa, Kp90, el antígeno DPEP o MPT32, Mtb81 y el más reciente
ESAT-6. Se pueden utilizar en forma combinada, aumenta sensi pero
disminuye especif.
Los resultados de la serología pueden variar:
Según naturaleza del antígeno, la pureza del mismo.
Técnica usada (ELISA directa o indirecta), estadio de TB, bacili o no.
Mori T, Sakatani M, Yamagishi F, Takashima T, Kawabe Y,Nagao K, et al. Specific detection of
tuberculosis infection: an interferon-gamma-based assay using new antigens. Am J Respir Crit Care
Med. 2004;170:59-64.
Determinación de Anticuerpos:
La determinación de anticuerpos frente a la micobacteria muestra
resultados de sensibilidad inferiores al 50% y, aunque la especificidad
puede llegar a ser del 98%, esta técnica no parece tener
aplicación diagnóstica mientras no se conozcan mejor los
antígenos asociados con la enfermedad tuberculosa en sus distintas
localizaciones.
Dinnes J, Deeks J, Kunst H, Gibson A, Cummins E, Waugh N, et al. A systematic review of
rapid diagnostic tests for the detection of tuberculosis infection. Healt Technol Assess.
2007;11:1-196
Biología Molecular:
Aplicación de Ac Nucleicos:
Las técnicas de amplificación de los ácidos nucleicos
Especificidad alta en meningitis 98% y pleuritis tuberculosa 97%
pero una Sensibilidad baja 56% en meningitis, 73% en pleuritis.
Valor predictivo negativo bajos como para excluir la enfermedad
tuberculosa.
José Francisco García, Formas extrapulmonares de tuberculosis: situación en un nuevo siglo:
Enfermedades Infecciosas Microbilogia Clinica 2008; 26 (9): 537,539.
Genexpert:
En secreciones GeneXpert presenta una sensibilidad de 85% y
especificidad de 99% en comparación al cultivo.
Detecta la presencia de M tuberculsis complex.
Detecta mutaciones en la resistencia a la rifampicina.
Rápida tiempo de ejecución de 2 Hs.
LCR: Sensibilidad baja 58%, Especificidad 98%.
La forma de obtención de la muestra influye considerablemente en el
resultado.
Ling DI, Flores LL, Riley LW, Pai M. Commercial nucleic-acid
amplification tests for diagnosis of pulmonary tuberculosis in
respiratory specimens: meta-analysis and meta regression.
2008;3(2):e1536.
Genexpert:
Técnica de biología molecular de amplificación de ac. nucleicos en tiempo real.
Estandarizada y comercializada.
Pensada para el point of care.
Staff inexperiente.
Validada en secreciones respiratorias: S 85% / E 99% en relación al cultivo.
Detecta la presencia de M. tuberculsis complex.
Detecta mutaciones en la resistencia a la rifampicina.
Rápida: tiempo de ejecución de 2 Hs.
LCR: Sensibilidad baja 58%, Especificidad 98%.
Desventaja: costo
Ling DI, Flores LL, Riley LW, Pai M. Commercial nucleic-acid amplification tests for diagnosis of
pulmonary tuberculosis in respiratory specimens: meta-analysis and meta regression.
2008;3(2):e1536.
Genexpert: Rapid diagnosis of tuberculosis using Xpert
MTB/RIF
Objetivo. Evaluar diagnóstico certero de geneXpert para detección de
MTB en muestras pulmonares y extrapulomonares y compararlo con
técnicas convencionales (ZN y LJ).
Métodos: 245 pacientes sospecha de TB: 205 sospechosos TB pulmonar y
40 TB extra pulmonar (muestras pleural, LCR, ascitis, punción colecciones).
Se estudiaron mediante:
Directo ZN.
Cultivos LJ.
Xpert.
Iram S, Zeenat A, Hussain S, Yusuf NW, Aslam M. Rapid diagnosis of tuberculosis using
Xpert MTB/RIF assay - Report from a developing country, Pac J Med, 2015; 31 (1): 105110.
Genexpert:
Iram S, Zeenat A, Hussain S, Yusuf NW, Aslam M. Rapid diagnosis of tuberculosis
using Xpert MTB/RIF assay - Report from a developing country, Pac J Med, 2015;
31 (1): 105-110.
Conclusión:
Iram S, Zeenat A, Hussain S, Yusuf NW, Aslam M. Rapid diagnosis of tuberculosis using Xpert MTB/RIF assay – Report
from a developing country, Pac J Med, 2015; 31 (1): 105-110.
GeneXpert :
En otros fluidos:
En general las pruebas de amplificación de Ac Nucleico deben de ser
1era línea para el diagnostico, pero Nunca deben de ser aplicadas
solas, siempre con otras técnicas para que en caso de ser negativas
descartar verdaderamente la enfermedad.
Fluoroscopia:
Tinción mediante auramina y evaluación con luz UV detecta los bacilos
por fluorecencia. Mas rápido y menor cansancio del observador.
Presenta mayor sensibilidad que los métodos convencionales,
manteniéndose la diferencia si la muestra es previamente procesada
(sedimentación y centrifugación).
Sensibilidad oscila entre 52% y 97%, un 10% mas de sensibilidad que
los métodos convencionales.
VIH : sensibilidad aumenta 36% y 76% para fluorescencia.
Steingart KR, Henry M, Ng V, Hopewell PC, Ramsay A,
Cunningham J, et al. Fluorescence versus conventional sputum
smear microscopy for tuberculosis: a systematic review. Lancet
Infect Dis. 2006; 6:570-81.
Cultivo medios líquidos:
Los convencionales o medios solidos ofrecen resultados
entre 2 – 4 semanas de ser +, sin es negativo se debe esperar por 6 a 8
semanas mas, además de tener falsos +, falsos – y contaminación
cruzada.
Cultivos medios líquidos:
Requieren de 2 a 3 semanas.
Mas sensibles que los solidos.
Mas sensibles en pacientes con VIH +.
Mejora su rendimiento si el LCR presenta elevada cantidad de neutrófilos
y de proteínas.
Mas utilizadas son BACTEC® en sus versiones radiométrica
(BACTEC® 460).
Cruciani MC, Scarparo M, Malena O, Bosco G, Serpelloni C.
Mengoli C. Meta-analysis of BACTEC MGIT 960 and BACTEC 460
TB, with or without solid media, for detection of mycobacteria.
J Clin Microbiol. 2004;42:2321-5.
En cuanto al manejo de la información:
Estudios ofrecen resultados muy heterogéneos por las diferencias en
los diseño de los trabajos, estudios retrospectivos, no siempre con
muestras representativas, no hay estudios doble ciegos que faciliten
una mejor interpretación de los resultados de los test, además existe
diferente prevalencia de tuberculosis en la poblaciones estudiadas.
Diferencias en la elección del grupo control para comparar los
resultados. La mayoría utilizan como grupo control casos de
tuberculosis confirmados por cultivo, lo que limita la evaluación de los
métodos rápidos en el diagnóstico de la tuberculosis extrapulmonar.
Jose Francisco Garcia, Formas extrapulmonares de la tuberculosis
situación en un nuevo siglo, Enfern Infecc Microbiolo Clin 2008
26 (9): 537-9
Tx de TB en UCI
_tratamiento adecuado mayor impacto en sobrevida.
_tratamiento óptimo incluye isoniazida y rifampicina.
_regímenes alternativos trasnitorios tienen menor eficacia.
_absorción enteral incierta: resultados adversos, fracaso del tratamiento,
recurrencia, resistencia adquirida y muerte.
_albúmina sérica baja se asocia con concentraciones reducidas de rifampicina y
etambutol.
_corticosteroides : adyuvantes, especialmente en la extrapulmonar (inhibición de la
liberación de linfoquinas y citoquinas)
_los efectos beneficiosos de los corticosteroides en la TB pulmonar con
insuficiencia respiratoria se han descrito en varios reportes de caso pero no
estudios ensayos clínicos aleatorios. Su uso se considera para pacientes SDRA.
J Bras Pneumol. 2012;38(3):386-394
Tx TB en UCI
Hepatotoxicidad
_edad avanzada, desnutrición, alcoholismo, VIH o co infecciones con hepatitis
_TB miliar: asegurarse que no es por la propia TB (imagen y eventualmente
biopsia)
_interrupción del tratamiento de TB si las transaminasas son más de tres a cinco
veces el límite superior de lo normal o si hay un aumento de la bilirrubina.
_considerar combinación de fármacos relativamente no hepatotóxicos, como un
aminoglucósido, etambutol, carbapenems y fluoroquinolona
_Rifampicina e Isoniazida: fundamentales se vuelven a introducir secuencialmente
una vez pruebas de función hepática mejora con una estrecha vigilancia
_regímenes más prolongados: 18 a 24 meses de E, fluoroquinolona y un
aminoglucósido.
Hagan G, Nathani N. Clinical review: Tuberculosis on the intensive care unit.Critical Care.
2013;17(5):240. doi:10.1186/cc12760.
Mortalidad TB en UCI
_paciente que requiere hopsitalización: más mortalidad, más en UCI
_la insuficiencia respiratoria aguda que requiere MV se asocia con tasas de
mortalidad de 17,5 % a 81,0 %.
_luego del alta hospitalaria , la mortalidad sigue siendo alto hasta 1 año luego
de la misma.
_factores: enfermedad diseminada, VIH, cavidad amplia, sepsis, SDRA,
insuficiencia orgánica múltiple, lesión renal aguda y la neumonía nosocomial
también causan alta la mortalidad., retraso de más de 24 h en el inicio del
tratamiento
Silva DR, Menegotto DM, Schulz LF, Gazzana MB, Dalcin Pde T. Factors associated with mortality in
hospitalized patients with newly diagnosed tuberculosis. Lung. 2010;188(1):33-41.
http://dx.doi.org/10.1007/ s00408-009-9224-9
Silva DR, Menegotto DM, Schulz LF, Gazzana MB, Dalcin PT. Mortality among patients with tuberculosis
requiring intensive care: a retrospective cohort study. BMC Infect Dis. 2010;10:54. PMid:20205952
PMCid:2843613. http:// dx.doi.org/10.1186/1471-2334-10-54
Px de TB en UCI
Factores independientemente asociados con PX:
•Tiempo desde inicio de síntomas hasta inicio de tx mayro a 1
mes (OR = 3.49; 95% CI: 1.20-10.20)
•Número de disfunciones (OR = 3.15; 95% CI: 1.76-5.76)
•Extensión de compromise pulmonary evaluado por RxTX (OR =
1.83; 95% CI: 1.12-2.98)
•Nivel de albuminemia menor a 20 g/L (OR = 3.96; 95% CI:
1.04-15.10)
J Bras Pneumol. 2012;38(3):386-394
Hagan G, Nathani N: Clinical review: Tuberculosis on the intensive care unit. Critical Care 2013, 17:240
Conclusiones
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Sopsechar
Tratamiento precoz impacto en mortalidad
Inmunodeprimidos
Inicio empírico de Tx luego de esfuerzos Dx
Tratamientos que incluyan R y H (hay R iv)
Alternativos por tema de absorción
Bioseguridad