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Motilidad uterina! • Hormonas, mediadores locales! • Inervación simpática y parasimpática! FARMACOLOGIA DE LA! MOTILIDAD UTERINA! Células musculares lisas! (miometrio)! Capacidad de! contracción rítmica! Actividad marcapasos ! de las células del fundus! Profa. Concha Peiró Curso 2011-2012! Motilidad uterina! Utero no gestante:! - Contracciones espontáneas! (mayor intensidad durante la fase lútea y la menstruación)! ! ! ! Utero gestante:! ! - Primeras etapas: depresión de contracciones por progesterona! ⇒ hiperpolarización (-40 mV a -60 mV): hipoexcitabilidad.! Fármacos estimuladores de la motilidad uterina! (oxitócicos)! !1.- Oxitocina ✔! ! ! !2.- Prostaglandinas! ! ! !3.- Alcaloides ergóticos! - Final del embarazo: aumento de las contracciones con máxima intensidad durante el trabajo del parto! 1 Oxitocina! Oxitocina! !Estructura:! ! !Oxitocina! ! ! ! ! ! ! ! ! 1 2 3 4 5 6 7 8 9! Secreción:! ! Neurohipófisis! ! NH2! COOH! Oxitocina! Neurofisina I! Ca2+! !Vasopresina! Exocitosis! Oxitocina! Oxitocina: efectos fisiofarmacológicos! Estímulos:! ! - Estímulos sensitivos del cuello del útero (distensión cervical)! ! - Succión mamaria por el lactante! ! ! Oxitocina de origen fetal! Flórez J. Farmacología humana. 4ª edición! 2 Oxitocina: efectos fisiofarmacológicos! - Estimulación de la contractilidad del músculo liso uterino! ! Oxitocina: efectos fisiofarmacológicos! ! Contracciones rítmicas desde el fundus hasta el cuello! ! ! ! ! ! ! tono basal! ! ! ! - Aumento de intensidad y frecuencia en función de la dosis! - A dosis altas, aumento del tono basal! Rang y col. Farmacología. 4ª ed.! Oxitocina: mecanismo de acción! ! -Receptores OT, acoplados a proteínas G! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Aumento de expresión a lo largo del embarazo! Oxitocina: mecanismo de acción! S-S Cis-Tir-Ile-Gln-Asn-Cis-Pro-Leu-Gli-NH 2 Oxitocina! Y Y Y Y PG! Oxitocina! Ca2+ PG! Y Y PIP 2 G PLC Flórez J. Farmacología humana. ! 3ª edición! IP 3 Y Endometrio Célula muscular lisa Ca2+ Ca2+ CONTRACCION 3 Oxitocina: otros efectos fisiofarmacológicos! - Estimulación de la secreción de prolactina! ! - Estimulación de la eyección de leche! (aumento de la contractilidad de las células mioepiteliales ! de los conductos alveolares de la glándula mamaria)! Oxitocina: indicaciones terapéuticas! ! - Inducción del parto! (infusión i.v.)! ! - Atonía postparto (prevención de hemorragias)! (vía i.v. ó i.m.)! ! - Facilitación de la lactancia! (vía nasal)! Oxitocina: aspectos farmacocinéticos! - Administración por vía i.v. (i.m.). Monitorización.! ! - Administración intranasal por nebulización! (indicaciones postparto)! ! - 30% de fijación a proteínas plasmáticas! ! - t1/2~5-12 min (perfusión continua)! ! - Inactivación en • hígado! ! ! • riñón! ! ! • aminopeptidasa plasmática: oxitocinasa! ! ! (mecanismo de seguridad fisiológico)! Oxitocina: efectos adversos! • Efecto contráctil (a dosis elevadas):! !Hipertonía y rotura de útero! !Hipoxia fetal! ! • Efecto antidiurético: ! !Retención hídrica e hipervolemia! !(precaución en caso de enfermedad renal, ! cardiaca o preeclampsia)! ! • Efecto vasodilatador:! !Hipotensión transitoria severa asociada a taquicardia! ! ! Contraindicaciones: Cesárea previa! 4 Fármacos estimuladores de la motilidad uterina! (oxitócicos)! Prostaglandinas! !1.- Oxitocina ✔! ! ! !2.- Prostaglandinas ✔! ! ! !3.- Alcaloides ergóticos! Flórez J. Farmacología humana. 4ª edición! Prostaglandinas! Sintetizadas por: !• Endometrio y miometrio! ! ! ! (2ª fase del ciclo menstrual)! ! ! ! • Membranas fetales! ! ! ! (término del embarazo)! ! ! Fármacos en obstetricia:! ! Dinoprost (PGF2α)! ! Dinoprostona (PGE2)! ! Gemeprost! ! !Análogos de PGE1 con propiedades PGF2α! Sulprostona! ! Prostaglandinas: efectos fisiofarmacológicos! - Contracciones coordinadas! (también durante etapas tempranas de gestación)! ! ! ! ! ! ! ! tono basal! ! ! - Maduración y relajación del cuello uterino! ! 5 Prostaglandinas! Prostaglandinas! Indicaciones y vías de administración:! ! Prostaglandina ! Dinoprostona ! ! ! ! ! ! ! ! Dinoprost !Vía de administración! Indicaciones y vías de administración:! ! !• maduración cervical !• hemorragia postparto !• evacuación mola ! y feto no viable! !• aborto (2º trimestre) ! ! ! !• preparación cuello ! aborto (1er trimestre)! !gel, pesario ó tableta vaginal! !infusión i.v.! !gel, pesario vaginal! Prostaglandina ! Gemeprost + mifepristona ! ! ! !similar a dinoprostona !! ! !Indicaciones ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !aplicación extra- o intraamniótica! !±oxitocina! !administración vaginal! Prostaglandinas: efectos adversos! (estimulación del músculo liso del tracto digestivo)! (vascoconstricción)! ! - Hipotensión (PGE2)! ! ! ! ! !• preparación cuello ! aborto (1er trimestre)! !• aborto (2º trimestre)! !Vía de administración! !pesario vaginal! !1.- Oxitocina ✔! ! ! !2.- Prostaglandinas ✔! (estimulación sobre centros termorreguladores hipotalámicos)! ! - Hipertensión (PGF2α)! !Indicaciones Fármacos estimuladores de la motilidad uterina! (oxitócicos)! -Hiperestimulación y rotura uterina! ! - Náuseas, vómitos, diarrea! ! - Pirexia transitoria (PGE2)! ! ! ! !3.- Alcaloides ergóticos ✔! (vasodilatación)! ! - Broncoconstricción (dinoprostona: PGE2)! 6 Alcaloides ergóticos! ! Claviceps purpurea (cornezuelo del centeno)! Primer estimulante uterino (edad media)! Aislamiento alcaloides activos (principios siglo XX)! ! X! Y! Estructura:! V! Derivados de 6-metilergolina! ! NCH3! ! ! ! ! ! HN! ! Ergonovina (ergometrina)! Metilergonovina (metilergometrina): derivado semisintético! Alcaloides ergóticos: mecanismo de acción! y efectos farmacológicos! ! Agonista parcial de receptores α-adrenérgicos! ! ! ! G! AR-α1! ! PLC! ! PIP2! DAG! PKC! contracción! IP3! ! Ca2+! ! Efectos farmacológicos:! Contracciones intensas e irregulares! Y! Ergometrina 0,5 mg! 0 Alcaloides ergóticos: indicaciones terapéuticas! y aspectos farmacocinéticos! - No se emplean como inductores del parto! ! - Utero atónico ! ! - Hemorragia postparto! ! ! ! Aspectos farmacocinéticos:! - Administración por vía oral (i.m. ó i.v.)! - tmax: 60-90 min! - t1/2: 0,5-2 h! 8 t (min)! Alcaloides ergóticos: efectos adversos! - Dolor uterino! ! - Vómitos! (receptores D2)! ! - Aumento de la presión arterial asociada a náuseas, cefaleas y visión borrosa! ! - Palpitaciones, disnea y dolor torácico por vasoespasmo coronario! (test de la ergonovina)! 7 Fármacos inhibidores de la motilidad uterina! (tocolíticos)! ! Inhiben las contracciones espontáneas ó inducidas! ! ! 1.- Agonistas de receptores β2 adrenérgicos ✔! ! 2.- Antagonistas de receptores de oxitocina.! ! 3.- Otros (sulfato de magnesio, antagonistas de calcio,…)! ! ! Agonistas de receptores β2 adrenérgicos:! efectos farmacológicos y mecanismo de acción! ! - Capaces de inhibir las contracciones espontáneas ó inducidas por agentes oxitócicos! ! ! Y! ATP! G! AR-β2! AC! AMPc! PKA! Agonistas de receptores β2 adrenérgicos! Ritodrina! ! ! ! ! Salbutamol! Terbutalina! Fenoterol! Hexoprenalina! inervación simpática! Yα Yβ2 contracción! relajación! Agonistas de receptores β2 adrenérgicos! Indicaciones:! -Prevención del parto prematuro! -Retraso del parto prematuro (+corticoides)! ! Aspectos farmacocinéticos:! -Buena absorción por vía oral! -Administración i.v. con aumento paulatino de la dosis seguido de administración oral (mantenimiento)! ! ! Ca2+! relajación! Flórez J. Farmacología humana. 4ª edición! 8 Agonistas de receptores β2 adrenérgicos: efectos adversos! Son numerosos; derivados de la actividad agonista β! ! •Taquicardia !disminución presión diastólica (β2)! ! !efecto directo β1! • Retención de agua y sodio (liberación de renina)! • Hiperglucemia (glucogenolisis)! • Insulinemia, hipoglucemia (aumento de liberación de insulina)! • Nerviosismo, ansiedad, temblor, cefaleas, náuseas, vómitos! ! ! Contraindicaciones:! • Patología cardiovascular! • Hipertensión pulmonar! • Hipertiroidismo no controlado! • Diabetes no controlada! ! Atosibán! • Antagonista específico de los receptores OT! ! Comercializado en España en 2002! ! • Infusión i.v. ! ! • Eficacia similar a agonistas β2! ! • Menos efectos adversos cardiovasculares que agonistas β2! ! • Coste económico más elevado! Fármacos inhibidores de la motilidad uterina! (tocolíticos)! ! Inhiben las contracciones espontáneas ó inducidas! ! ! 1.- Agonistas de receptores β2 adrenérgicos ✔! ! 2.- Antagonistas de receptores de oxitocina. ✔! ! 3.- Otros (sulfato de magnesio, antagonistas de calcio,…)! ! ! Fármacos inhibidores de la motilidad uterina! (tocolíticos)! ! Inhiben las contracciones espontáneas ó inducidas! ! ! 1.- Agonistas de receptores β2 adrenérgicos ✔! ! 2.- Antagonistas de receptores de oxitocina. ✔! ! 3.- Otros (sulfato de magnesio, antagonistas de calcio,…) ✔! ! ! 9 Otros fármacos! - Antagonistas de los canales de calcio! (nifedipino)! ! ! - Sulfato de magnesio i.v.! Inhibición progresiva de excitabilidad! ! ! ! acoplamiento excitación-contracción! ! ! ! contracción! ! Vasodilatación, náuseas, hipoexcitabilidad de otros tejidos! ! ! ! - Inhibidores de la síntesis de prostaglandinas! En! desuso! (indometacina: problemas fetales, cierre del ductus arteriosus)! ! ! ! 10
