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Capítulo 83 Trastornos del metabolismo de purinas y pirimidinas & e83-1
Las purinas participan en todos los procesos biológicos; todas
las células requieren un aporte equilibrado de purinas para su crecimiento y supervivencia. Las purinas constituyen la principal
fuente de energía celular a través de la adenosina trifosfato (ATP)
y, junto con las pirimidinas, son la fuente para el ARN y ADN que
almacena, transcribe y traduce la información genética. Las purinas proporcionan las coenzimas básicas NAD y NADH para la
regulación metabólica y desempeñan un papel destacado en la
transducción y traducción (GTP, AMPc, GMPc). Los nucleótidos
metabólicamente activos están formados por bases purínicas (guanina y adenina) y pirimidínicas (citosina, uridina y timina) que
contienen nitrógeno heterocíclico. En la figura 83-1 se muestran
los pasos iniciales de la síntesis de purinas. Éstas se forman principalmente a partir de fuentes endógenas y, en condiciones normales,
las purinas de la dieta suelen desempeñar una función pequeña. El
producto final del metabolismo de las purinas en los seres humanos
es el ácido úrico (2,6,8-trioxipurina).
El ácido úrico no es un marcador específico de enfermedad, por
lo que se debe determinar la causa de su elevación. La concentración
de ácido úrico en cualquier momento depende de la reserva de
nucleótidos purínicos, que procede de la síntesis de novo de purinas,
el catabolismo de los ácidos nucleicos tisulares y el aumento del
recambio de las purinas preformadas. El ácido úrico es poco soluble
y se debe excretar continuamente para evitar su acumulación tóxica
en el organismo. Su excreción renal consta de los siguientes componentes: 1) filtración glomerular, 2) reabsorción en el túbulo contorneado proximal, 3) secreción en las proximidades de la zona
terminal del túbulo proximal y 4) reabsorción limitada en las proximidades de las regiones secretoras. Por tanto, la eliminación renal
del ácido úrico es resultado de la excreción tubular renal y depende
de su concentración sérica y de un mecanismo homeostático para
evitar la hiperuricemia. Como la excreción tubular renal es mayor
en los niños que en los adultos, en los niños, la concentración sérica
de ácido úrico es menos fiable como indicador de su síntesis que en
los adultos y, por consiguiente, puede ser necesario medir la
concentración en orina para determinar una producción excesiva
en ellos. El aclaramiento de una pequeña porción de ácido úrico se
realiza por el tubo digestivo (secreción biliar e intestinal). Debido a
su escasa solubilidad en condiciones normales, el ácido úrico se
halla cerca de los límites máximos tolerables y las pequeñas alteraciones en su producción o solubilidad o los cambios en la secreción
determinan la aparición de concentraciones séricas elevadas. En la
insuficiencia renal, la excreción de urato está aumentada en las
nefronas residuales y el tubo digestivo.
Una mayor síntesis de ácido úrico se observa en procesos malignos, síndrome de Reye, síndrome de Down, psoriasis, anemia
drepanocítica, cardiopatía cianótica congénita, reposición de enzima
pancreática, glucogenosis de tipos I, III, IV y V, intolerancia de la
fructosa hereditaria, déficit de acil-coenzima A deshidrogenasa y gota.
El metabolismo de las purinas y las pirimidinas se puede dividir
en 2 vías biosintéticas y una catabólica. La primera, o vía de novo,
comprende una biosíntesis en múltiples pasos de estructuras de
anillo fosforilado a partir de precursores como el CO2, la glicina
y la glutamina. Los nucleótidos purínicos y pirimidínicos son producidos a partir de ribosa-5-fosfato y carbamil fosfato, respectivamente. La segunda, una vía de recuperación en un único paso,
recupera bases purínicas y pirimidínicas procedentes de la
ingestión o el catabolismo (figs. 83-2, 83-3; v. también fig. 83-1).
En la síntesis de novo, los nucleósidos guanosina, adenosina, citidina, uridina y timidina se forman por la adición de ribosa-1-fosfato
a las bases purínicas guanina y adenina y las pirimidínicas citosina,
uracilo y timina. La fosforilación de estos nucleósidos da lugar a
nucleótidos monofosfato, difosfato y trifosfato. En condiciones
normales, la vía metabólica de recuperación predomina sobre las
de biosíntesis. La síntesis es más activa en los tejidos con una
velocidad elevada de recambio celular, tales como el epitelio intestinal, la piel y la médula ósea. La tercera vía es el catabolismo. El
ácido úrico es el producto final del catabolismo de las purinas,
mientras que el de las pirimidinas origina productos intermedios
del ciclo del ácido cítrico. Sólo una pequeña fracción de las purinas
recicladas cada día se degrada y excreta.
Los errores congénitos de la síntesis de nucleótidos purínicos
incluyen: 1) hiperactividad de la fosforribosilpirofosfato sintetasa,
2) déficit de adenilsuccinasa y 3) déficit de 5-amino-4-imidazolcarboxamida (AICA) ribósido (AICA-ribosiduria). Las enfermedades
por alteraciones del catabolismo de purinas comprenden: 1) déficit
de adenosina monofosfato (AMP) desaminasa muscular, 2) déficit de adenosina desaminasa, 3) déficit de purina nucleósido fosforilasa y 4) déficit de xantina oxidorreductasa. Los trastornos secundarios a anomalías en la vía de recuperación de purinas engloban:
1) déficit de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) y
2) déficit de adenina fosforribosiltransferasa (APRT).
Los errores congénitos del metabolismo de las pirimidinas comprenden trastornos de la síntesis de pirimidina y de la degradación
de nucleótidos pirimidínicos. Entre los trastornos se encuentran:
1) aciduria orótica hereditaria (déficit de uridina monofosfato sintetasa), 2) déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD),
3) déficit de dihidropiriminidasa (DPH), 4) déficit de b-ureidopropionasa, 5) déficit de UMPH-1 (anteriormente, déficit de pirimidina 50 -nucleotidasa), 6) reducción de nucleósidos de pirimidina e hiperactividad de la 50 -nucleotidasa citosólica, 7) déficit de timidina
cinasa 2, y 8) déficit de timidina fosforilasa.
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[(Figura_1)TD$IG]
Figura 83-1 Pasos iniciales en la biosíntesis del anillo de purina.
e83-2 & Parte XI Trastornos genéticos del metabolismo
[(Figura_2)TD$IG]
Figura 83-2 Vías del metabolismo y recuperación de purinas.
[(Figura_3)TD$IG]
Figura 83-3 Vías de biosíntesis de las pirimidinas.
GOTA
La gota se manifiesta con hiperuricemia, nefrolitiasis de ácido úrico
y artritis inflamatoria aguda. La artritis gotosa se debe al depósito
de cristales de urato monosódico que causan inflamación en las
articulaciones y los tejidos periarticulares. La presentación más
frecuente es la afectación monoarticular, de forma característica
en la articulación metatarsofalángica del dedo gordo del pie. Los
depósitos de cristales de urato monosódico se denominan tofos y
pueden observarse en los puntos de inserción de los tendones en
codos, rodillas y pies o en el hélix del pabellón auricular. La gota
primaria suele aparecer en varones de edad media y obedece a una
hiperproducción de ácido úrico, una disminución de su excreción
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Capítulo 83 Trastornos del metabolismo de purinas y pirimidinas & e83-3
renal o a ambos factores. En la mayoría de los casos, se desconoce su
etiología bioquímica y se considera de carácter poligénico. Cuando
la hiperuricemia y la gota surgen en la infancia suele tratarse de una
gota secundaria, el resultado de otra enfermedad en que existe una
rápida destrucción tisular o recambio celular que conduce a un
aumento de la formación o una disminución de la excreción de
ácido úrico. La gota acompaña a cualquier enfermedad que cursa
con una reducción del aclaramiento del ácido úrico: durante el
tratamiento de procesos cancerosos o en casos de deshidratación,
acidosis láctica, cetoacidosis, inanición, tratamiento diurético e
insuficiencia renal. El exceso de purinas, el alcohol y la ingestión
de hidratos de carbono aumentan la concentración de ácido úrico.
La gota se relaciona con enfermedades hereditarias en tres trastornos enzimáticos diferentes que causan hiperuricemia. Consisten
en la forma grave del déficit de HPRT (enfermedad de LeschNyhan) y el déficit parcial de HPRT, la hiperactividad de PPribosa-P sintetasa y la glucogenosis de tipo I (déficit de glucosa-6fosfatasa) (cap. 81.1). En las dos primeras, la base de la hiperuricemia es la hiperproducción de nucleótidos purínicos y ácido úrico,
mientras que en la tercera es la síntesis excesiva de ácido úrico y la
disminución de la excreción renal de urato. Las glucogenosis de
tipos III, V y VII se asocian a hiperuricemia inducida por el ejercicio
debido a una utilización rápida del ATP e imposibilidad de regenerarlo de forma eficaz durante el ejercicio (cap. 81.1). La hiperuricemia juvenil autosómica dominante, la artritis gotosa, los quistes
medulares y la insuficiencia renal progresiva son manifestaciones
asociadas con la nefropatía hiperuricémica juvenil familiar (NHJF),
la enfermedad renal quística medular de tipo 1 (ERQM1) y tipo 2
(ERQM2). La ERQM1 se localiza en el cromosoma 1q21. La NHJF
y la ERQM2 se localizan en el cromosoma 16p11.2. Se cree que la
NHJF y la ERQM2 son alélicas y pueden deberse a mutaciones de la
uromodulina (UMOD); se ha propuesto el término enfermedad
renal asociada a la uromodulina (ERAU). A diferencia de los tres
trastornos hereditarios del metabolismo de las purinas ligados al
cromosoma X y de la glucogenosis de herencia autosómica recesiva,
estas enfermedades se heredan con un patrón autosómico dominante. La gota familiar juvenil o neuropatía hiperuricémica juvenil
familiar se asocia a una hipoexcreción renal grave de ácido úrico.
Aunque suele manifestarse entre la pubertad y la tercera década de
la vida, se han notificado casos en la lactancia. Se caracteriza por su
inicio precoz, hiperuricemia, gota, nefropatía familiar y bajo aclaramiento de urato con respecto a la tasa de filtración glomerular.
Afecta tanto a varones como a mujeres y se asocia a menudo a una
disminución rápida de la función renal, que conduce a la muerte a
menos que se diagnostique y trate precozmente. Una vez identificada la NHJF, es de suma importancia su detección antes de que
aparezcan los síntomas para identificar a los familiares asintomáticos con hiperuricemia y empezar el tratamiento para prevenir la nefropatía cuando esté indicado.
El tratamiento de la hiperuricemia se realiza con alopurinol
(inhibidor de la xantina oxidasa) para disminuir la formación de
ácido úrico y probenecid para aumentar el aclaramiento de ácido
úrico en los pacientes con función renal normal, alcalinización de la
orina para incrementar la solubilidad del ácido úrico y aumento de
la ingestión de líquidos para disminuir la concentración de ácido
úrico. Se recomienda también una dieta con bajo contenido en
purinas y una reducción del peso y el consumo de alcohol.
ANOMALÍAS DE LA RECUPERACIÓN DE PURINAS
Enfermedad de Lesch-Nyhan (ELN)
La ELN es una enfermedad poco frecuente del metabolismo de las
purinas ligada al cromosoma X, que está causada por el déficit de
HPRT. Normalmente, esta enzima está presente en todas las células
del organismo, pero su concentración más elevada se halla en el
cerebro, especialmente en los ganglios basales.
EPIDEMIOLOGÍA Se calcula que la prevalencia de la enfermedad de
Lesch-Nyhan clásica es de 1/100.000 a 1/380.000 habitantes. No se
conoce la incidencia de las otras variantes. Los pacientes con la
forma clásica de ELN no suelen sobrevivir más allá de la tercera
década de vida por el compromiso renal o respiratorio. La duración
media de la vida puede ser normal en caso de déficit parcial de
HPRT sin afectación renal grave.
ANATOMÍA PATOLÓGICA En los estudios detallados mediante
técnicas anatomopatológicas y microscopia electrónica de las
regiones cerebrales afectadas no se han documentado anomalías
cerebrales específicas. La RM pone de manifiesto una reducción
de volumen de los ganglios basales. En 3 casos en los que se realizó
la autopsia se detectaron anomalías en el metabolismo de los
neurotransmisores. En los 3 casos las concentraciones de HPRT
eran muy bajas (<1% en tejido del núcleo estriado y 1-2%
respecto a controles en el tálamo y la corteza cerebral). Existía
una pérdida funcional del 65-90% de los terminales dopamínicos
nigroestriados y mesolímbicos, aunque las células de la sustancia
negra no mostraban una reducción de dopamina. Las principales
regiones del cerebro afectadas son: núcleo caudado, putamen y núcleo
accumbens. Se ha propuesto que los cambios neuroquímicos pueden
acompañarse de alteraciones funcionales, debido posiblemente a una
disminución de la arborización o ramificación de las dendritas
más que a una pérdida de células. Una anomalía de los neurotransmisores se demuestra por las variaciones en ellos y sus metabolitos en el líquido cefalorraquídeo y se confirma mediante
tomografía por emisión de positrones de la función dopamínica.
Se ha documentado una reducción del transportador presináptico
de dopamina en el núcleo caudado y el putamen de 6 pacientes.
PATOGENIA El gen HPRT se ha localizado en el brazo largo del
cromosoma X (q26-q27). Se conoce la secuencia de aminoácidos completa de HPRT (aproximadamente 44 kb, 9 exones). La
enfermedad afecta a varones; la aparición en mujeres es muy poco
frecuente y se atribuye a una desactivación no aleatoria del
cromosoma X normal. La ausencia de HPRT impide el metabolismo normal de la hipoxantina, lo que causa una síntesis
excesiva de ácido úrico y manifestaciones clínicas de gota, que precisan tratamiento farmacológico (alopurinol). El déficit enzimático
produce una acumulación de hipoxantina en el líquido cefalorraquídeo, pero no de ácido úrico; el ácido úrico no se forma en
el cerebro y no cruza la barrera hematoencefálica. La hiperuricemia
y el exceso de hipoxantina no causan alteraciones del comportamiento, ya que los pacientes con déficit parcial de HPRT, las
formas con hiperuricemia, no se automutilan y los lactantes con
hiperuricemia aislada desde el nacimiento no presentan un comportamiento automutilante.
Se desconoce el mecanismo por el cual la HPRT produce
síntomas neurológicos y conductuales. El metabolismo de la
hipoxantina y la guanina está afectado; la guanosina trifosfato
(GTP) y la adenosina ejercen efectos importantes en los tejidos
nerviosos. Existe una relación funcional entre los nucleósidos
purínicos y el sistema dopamínico que incluye a la guanina, el
precursor de GTP. La unión de la dopamina a su receptor causa
activación (receptor D1) o inhibición (receptor D2) de la adenilciclasa. Ambos efectos sobre los receptores están mediados por
las proteínas G (proteínas que fijan GTP) dependientes de la
guanosina difosfato (GDP) en el intercambio GDP/GTP para la
activación celular. Los sistemas de la dopamina y la adenosina
también están relacionados a través del papel de la adenosina como
factor neuroprotector en la prevención de la neurotoxicidad. Los
agonistas de la adenosina simulan las acciones bioquímicas y conductuales de los antagonistas de la dopamina, mientras que los
antagonistas del receptor de adenosina actúan como agonistas funcionales de la dopamina. La reducción de dopamina en el cerebro
se ha puesto de manifiesto en cepas de ratones mutantes con déficit
de HPRT.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La ELN se caracteriza por hiperuricemia, discapacidad intelectual, trastorno distónico del movimiento que puede acompañarse de coreoatetosis y espasticidad,
habla disártrica y automutilación compulsiva (mordeduras a uno
mismo), que comienza generalmente con la erupción de los dientes.
Existen diferentes cuadros clínicos del déficit de HPRT. Las
concentraciones de HPRT están relacionadas con la extensión de
los síntomas motores, la presencia o ausencia de automutilación
e83-4 & Parte XI Trastornos genéticos del metabolismo
y posiblemente con el grado de función cognoscitiva. La mayoría de
las personas con ELN clásica tiene concentraciones bajas o
indetectables de la enzima HPRT. El déficit parcial de esta enzima
(síndrome de Kelley-Seegmiller) con más de un 1,5-2% de enzima se
asocia a hiperuricemia y disfunción neurológica variable (déficit
neurológico de HPRT). El déficit de HPRT con concentraciones
8% provoca una forma grave de gota con un funcionamiento
cerebral aparentemente normal (hiperuricemia relacionada con
HPRT), aunque pueden aparecer déficits cognoscitivos. Se han
notificado casos de déficits cognoscitivos cualitativamente similares en casos de ELN y otras variantes de la enfermedad. Estas
otras formas tienen valores intermedios entre los observados en los
pacientes con ELN y los controles en casi todas las determinaciones
neuropsicológicas realizadas.
En el momento del nacimiento, los lactantes con ELN no tienen
una disfunción neurológica evidente. Al cabo de varios meses, el
retraso del desarrollo, la discapacidad intelectual y los signos
neurológicos se hacen manifiestos. Antes de los 4 meses de edad,
se aprecian hipotonía, vómitos recurrentes y dificultad con las
secreciones. Hacia los 8-12 meses, aparecen signos extrapiramidales, principalmente movimientos distónicos. En algunos casos la
espasticidad puede resultar evidente en este momento, pero en otros
se manifiesta más adelante.
Generalmente, la función cognoscitiva suele presentar valores
comprendidos en el intervalo leve a moderado de discapacidad
intelectual, aunque algunos casos se encuentran en el límite bajo
normal. La inteligencia global puede estar infraestimada debido a
que los valores de las pruebas están influidos por la dificultad para
realizarlas como consecuencia de las alteraciones del movimiento y
el habla disártrica.
La edad de inicio de la automutilación oscila entre el primer año
de vida y, en ocasiones, los 10 años. Esta automutilación ocurre
aunque todas las funciones sensoriales, incluido el dolor, están
intactas. Generalmente, el comportamiento automutilante comienza con el hecho de morderse a uno mismo, aunque con el
tiempo surgen otros patrones. De forma característica, los dedos,
la boca y la mucosa bucal están mutilados. Las mordeduras son
intensas, causan lesiones tisulares y pueden determinar la
amputación de los dedos y la pérdida importante de tejido alrededor
de los labios (fig. 83-4). En ocasiones se debe realizar una extracción
de los dientes primarios. El patrón de mordeduras puede ser
asimétrico, con una mutilación más importante en la región
[(Figura_4)TD$IG]
Figura 83-4 Autolesiones en un paciente con
enfermedad de Lesch-Nyhan. Las lesiones del
labio (A) y de los dedos (B) fueron autoprovocadas. El tratamiento de este problema implica el
cubrimiento de cualquier parte potencialmente
peligrosa de la silla de ruedas junto a sujeciones
protectoras (C). (De Visser JE, Bär PR, Jinah HA:
Lesch-Nyhan disease and the basal ganglia, Brain
Res Rev 32:449-475, 2000.)
izquierda o derecha del organismo. El tipo de comportamiento es
diferente del observado en otras discapacidades intelectuales con
automutilación en los que pegarse y golpearse la cabeza son las
manifestaciones iniciales más frecuentes. La intensidad del comportamiento automutilante suele requerir la sujeción del paciente.
Cuando se retiran las sujeciones, las personas con ELN pueden
parecer aterrorizadas y suelen meterse el dedo en la boca. El
paciente puede solicitar que se le apliquen las sujeciones para evitar
los movimientos del codo; cuando se colocan o reemplazan las
sujeciones, el paciente parece relajado y de mejor humor. El habla
disártrica causa problemas de comunicación interpersonal; los
niños con mayor funcionalidad se pueden expresar por sí mismos
y participan en el tratamiento verbal.
La automutilación se presenta como un comportamiento compulsivo que el niño intenta controlar, pero que a menudo no puede
resistir. Los niños más mayores pueden solicitar la ayuda de otras
personas y avisarles cuando se encuentran suficientemente bien
para que les retiren las sujeciones. En algunos casos, este comportamiento se sigue de autolesiones deliberadas. Las personas con ELN
también pueden mostrar un comportamiento agresivo compulsivo
y lesionar a otras personas mediante pellizcos, agarramientos o
golpes o mediante formas verbales de agresión. Después de esto,
el paciente se disculpa explicando que este comportamiento está
fuera de su control. Otras alteraciones del comportamiento consisten en golpearse la cabeza o las extremidades, meterse los dedos en
los ojos y vómitos psicógenos.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS El síndrome de Lesch-Nyhan se debe
al déficit de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT), que cataliza la conversión de hipoxantina a inosina monofosfato (ácido inosínico, IMP) y de guanina a guanina
monofosfato (ácido guanílico, GMP) en presencia de fosforribosilpirofosfato. La proporción urato:creatinina, calculada a
partir de la concentración de ácido úrico y creatinina en la
orina proporciona una medida fiable de la hiperproducción de
ácido úrico. Una proporción urato:creatinina superior a 2 es
característica de los pacientes afectados de menos de 10 años de
edad, pero no se considera diagnóstica. Una excreción de urato
superior a 20 mg/kg en 24 horas es característica, pero no
diagnóstica. Con frecuencia existe hiperuricemia (concentración
sérica de ácido úrico >8 mg/dl), pero no es lo suficientemente
sensible o específica con fines diagnósticos. La actividad de la
enzima HPRT en células de cualquier tejido (p. ej., sangre,
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Capítulo 83 Trastornos del metabolismo de purinas y pirimidinas & e83-5
fibroblastos cultivados o linfoblastos) se realiza sobre eritrocitos en
anticoagulante pero también puede realizarse sobre manchas de
sangre seca sobre papel de filtro.
DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico de síndrome de Lesch-Nyhan se debe sospechar en varones con retraso del desarrollo durante el primer año de vida que presenten
las alteraciones neurológicas, cognitivas y conductuales características. La presencia de distonía junto con automutilación de
la boca y los dedos indica una ELN. En los casos de déficit parcial
de HPRT, el diagnóstico se fundamenta en una hiperuricemia
aislada o en hiperuricemia y alteración distónica del movimiento.
Las concentraciones séricas de ácido úrico que sobrepasan los
valores de 4-5 mg/dl y el cociente de ácido úrico:creatinina en
orina de 3:4 o mayor son muy sugestivas de déficit de HPRT,
especialmente cuando se asocian a síntomas neurológicos. El
diagnóstico definitivo requiere la realización de un análisis de la
enzima HPRT en lisados de hematíes. Los pacientes con la variante
clásica de la ELN tienen aproximadamente un 0% de actividad
enzimática mientras que los casos con las formas parciales
muestran una actividad de entre el 1,5% y el 60%. El análisis
de HPRT en fibroblastos cutáneos intactos ofrece una buena
correlación entre la actividad enzimática y la gravedad de la
enfermedad. Las técnicas moleculares se usan para secuenciar el
gen e identificar a los portadores.
El diagnóstico diferencial engloba otras causas de hipotonía y
distonía infantil. En un primer momento, los niños con ELN suelen
ser diagnosticados erróneamente de una parálisis cerebral atetoide.
Cuando se sospecha una parálisis cerebral en un niño con una
evolución prenatal, perinatal y posnatal normal, se debe tener en
cuenta la posibilidad de la ELN. El déficit parcial de HPRT se asocia
a insuficiencia renal aguda en la infancia y, por tanto, el conocimiento de la posibilidad de este déficit parcial es de vital
importancia.
La comprensión de la alteración molecular ha conducido a un
tratamiento farmacológico eficaz para la acumulación del ácido
úrico y los tofos artríticos, la litiasis renal y la neuropatía. La
reducción del ácido úrico no influye por sí sola en los aspectos
neurológicos y el comportamiento de la ELN. A pesar de recibir
tratamiento para el aumento del ácido úrico desde el nacimiento, el
comportamiento y los síntomas neurológicos no se modifican. La
insuficiencia renal y la automutilación son las complicaciones más
importantes de la ELN.
TRATAMIENTO El tratamiento médico de esta enfermedad se centra
en la prevención de la insuficiencia renal mediante farmacoterapia
de la hiperuricemia con aumento de la ingesta de líquidos, álcalis y
alopurinol. El tratamiento con alopurinol debe ser controlado
porque la excreción urinaria de oxipurinas es sensible al
alopurinol, lo que produce un aumento de la concentración de
xantina, que es muy insoluble y puede resultar en xantinuria y
urolitiasis por xantina. La automutilación puede reducirse a
través de terapias del comportamiento y el uso de sujeción,
extracción de los dientes o ambos. En 1 paciente fue beneficiosa
la inyección de toxina botulínica en los músculos maseteros. El uso
de fármacos para reducir la ansiedad y la espasticidad presenta
resultados variables. El tratamiento farmacológico es sintomático
y se centra en el control de la ansiedad, la estabilización del humor y
la reducción del comportamiento autolesivo. El diazepam resulta
útil para los síntomas de ansiedad y la carbamacepina o la gabapentina para la estabilización del humor. Cada una de estas
medicaciones disminuye el comportamiento autolesivo al ayudar
a reducir la ansiedad y estabilizar el humor.
En algunos casos se ha realizado un trasplante de médula ósea
(TMO), basándose en la posibilidad de que la lesión del SNC obedezca a una toxina metabólica circulante. Algunos lactantes han
muerto por las complicaciones del TMO. En 1 adulto en que el
trasplante de médula ósea tuvo éxito no hubo cambios de los
síntomas neurológicos ni del comportamiento. En este caso, la
determinación de los receptores de dopamina mediante tomografía por emisión de positrones antes y después del TMO no
mostró variaciones en la densidad de los receptores después del
trasplante. En la actualidad no existen pruebas de que el TMO
sea un tratamiento beneficioso; sigue siendo un tratamiento experimental y potencialmente peligroso.
Se ha descrito el nacimiento de un varón normal tras un
diagnóstico genético preimplantación satisfactorio y una fecundación in vitro para evitar la ELN.
Se han descrito casos que documentan una mejoría modesta de
los movimientos distónicos y una mejoría importante o la
eliminación de la conducta automutilante en varios casos tratados
mediante estimulación cerebral profunda por medio de la
estimulación crónica bilateral del globo pálido interno. La seguridad y la eficacia de este método están siendo investigadas. En los
casos descritos se observa una mejoría de la calidad de vida tanto
para el paciente como para su familia.
En los programas terapéuticos se debe tratar tanto la motivación
para la autolesión como sus bases biológicas. Las técnicas conductistas por sí solas, usando métodos de condicionamiento operante,
no han demostrado ser adecuadas como tratamiento general.
Aunque las técnicas conductistas han tenido algunos éxitos en la
reducción de la automutilación, su uso generalizado fuera de los
límites experimentales está limitado y los pacientes pueden retornar
a su comportamiento autolesivo previo en condiciones de estrés.
Los métodos conductistas también se pueden centrar en la
reducción del comportamiento autolesivo mediante el tratamiento
de la ansiedad fóbica asociada al hecho de estar sin sujeciones. Las
técnicas más comunes son la desensibilización sistemática, la
extinción y el reforzamiento diferencial de otros comportamientos
(competitivos). Se ha recomendado tratar el estrés para ayudar a los
pacientes a desarrollar mecanismos de afrontamiento más eficaces.
Los pacientes con ELN no responden a electroshock ni a técnicas
conductistas aversivas similares. Cuando se utilizan estos métodos
aversivos se observa un aumento del comportamiento autolesivo.
CUIDADOS DE SOPORTE La sujeción (día y noche) y las técnicas
dentales son métodos empleados con frecuencia para prevenir la
autolesión. El tiempo durante el que se aplica la sujeción se
relaciona con la edad de inicio del comportamiento autolesivo.
Los niños con ELN pueden participar en la toma de decisiones
con respecto al uso de sujeciones y a su tipo. El tiempo de
aplicación de las sujeciones puede disminuirse con programas
sistemáticos de tratamiento del comportamiento. A muchos
pacientes se les extraen los dientes para evitar la automutilación.
Otros usan protectores bucales diseñados por un dentista. La
mayoría de los padres señala que la reducción del estrés y el
conocimiento de las necesidades del paciente son los factores más
eficaces para disminuir el comportamiento autolesivo. Las técnicas
conductistas positivas de refuerzo del comportamiento apropiado
son consideradas eficaces por casi la mitad de las familias.
Déficit de adenina fosforribosiltransferasa (APRT)
La APRT, una enzima que participa en la recuperación de purinas,
cataliza la síntesis de AMP a partir de adenina y 5-fosforribosil-1pirofosfato (PP-ribosa-P). La ausencia de esta enzima se traduce en
una incapacidad para usar la adenina y en la oxidación de la adenina acumulada, por medio de la xantina deshidrogenasa, en 2,8dihidroxiadenina, que es extremadamente insoluble. Este déficit
está presente desde el nacimiento, y se hace patente a partir de los
5 meses o de forma tardía hasta en la 7.a década de la vida.
PATOGENIA La enfermedad se transmite con carácter autosómico
recesivo y presenta una notable heterogeneidad clínica. El gen
APRT está localizado en el cromosoma 16q (16q24.3) y abarca
2,8 kb de ADN genómico. Existe un modelo murino en el que se ha
eliminado el gen APRT (knockout) que reproduce exactamente el
proceso de la enfermedad. Las manifestaciones clínicas
comprenden la formación de cálculos renales con cristaluria,
infecciones urinarias, hematuria, cólicos renales, disuria e
insuficiencia renal aguda. La presencia de manchas marrones en
los pañales de los lactantes o de cristales de color marrón
amarillento en la orina es indicativa de esta enfermedad. Pruebas
e83-6 & Parte XI Trastornos genéticos del metabolismo
complementarias: Las concentraciones urinarias de adenina,
8-hidroxiadenina y 2,8-hidroxiadenina están elevadas, mientras
que el ácido úrico plasmático es normal. El déficit puede ser
completo (tipo I) o parcial (tipo II) y este último se ha descrito en
Japón. El diagnóstico se basa en la concentración de enzima residual
en lisados eritrocíticos. Los cálculos renales, compuestos de 2,8dihidroxiadenina, son radiotransparentes, blandos y se aplastan
fácilmente. Estos cálculos no son distinguibles de los de ácido
úrico mediante las pruebas rutinarias, por lo que es precisa la
cromatografía líquida de alta presión (HPLC), la detección mediante radiación infrarroja o ultravioleta, la espectroscopia de
masa (MS), la cristalografía radiográfica o la electroforesis capilar
para su diagnóstico, en especial para distinguirlos de los cálculos del
déficit de HPRT.
TRATAMIENTO El tratamiento consiste en una ingestión elevada de
líquidos, restricción de las purinas en la dieta y alopurinol, que
inhibe la conversión de adenina en sus metabolitos, la excreción
de 2,8-hidroxiadenina y la formación de cálculos. Se debe evitar la
alcalinización de la orina porque, a diferencia de lo que sucede con
el ácido úrico, la solubilidad de la 2,8-hidroxiadenina no aumenta
hasta que el pH es de 9. La litotricia con ultrasonidos puede ser
eficaz. El pronóstico depende de la función renal en el momento del
diagnóstico. El tratamiento precoz es crítico para la prevención de
los cálculos, ya que la insuficiencia renal grave acompaña a su
reconocimiento tardío.
TRASTORNOS DE LA SÍNTESIS DE LOS NUCLEÓTIDOS PURÍNICOS
Hiperactividad de la fosforribosilpirofosfato (PRPP) sintetasa
La PRPP es un sustrato que interviene esencialmente en la síntesis de
todos los nucleótidos y es importante en la regulación de la síntesis
de novo de los nucleótidos purínicos y pirimidínicos. Esta enzima
forma PRPP a partir de la ribosa-5-fosfato y ATP como se muestra
en las figuras 83-1 y 83-2. El PRPP es el primer producto intermedio
de la síntesis de novo de los nucleótidos purínicos que conduce a la
formación de inosina monofosfato. La hiperactividad de la enzima
causa un aumento de la formación de PRPP. Dado que la PRPP
amidotransferasa, la primera enzima de la síntesis de novo, no se
satura fisiológicamente por el PRPP, la síntesis de los nucleótidos
purínicos aumenta y, con ella, la formación de ácido úrico. La
hiperactividad de la PRPP sintetasa es uno de los pocos trastornos
hereditarios en los que existe un aumento de la actividad enzimática.
PATOGENIA La hiperactividad de la fosforribosilpirofosfato sintetasa (PRS) es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma
X y presenta 2 fenotipos clínicos con diferentes grados de gravedad.
Se han clonado y secuenciado tres ADNc de PRS diferentes. Dos
formas están ligadas al cromosoma X, Xq22-q24 y Xp22.2-p22.3
(escapa a la inactivación del cromosoma X), respectivamente, y
están expresadas ampliamente; la tercera está localizada en el
cromosoma 7 humano y parece que sólo se transcribe en los
testículos. Aunque el defecto está ligado al cromosoma X, debe
descartarse en un niño o en un adulto joven de cualquier sexo con
hiperuricemia y/o hiperuricosuria y con actividad de HPRT normal
en eritrocitos lisados. Las manifestaciones clínicas de la forma más
grave en los varones homocigotos afectados incluyen signos de
hiperproducción de ácido úrico que son evidentes en la lactancia
o la primera infancia, retraso del desarrollo neurológico y, en
algunos casos, sordera neurosensorial. Se ha descrito hipotonía,
retraso de los principales acontecimientos del desarrollo motor,
ataxia y comportamiento de tipo autista. Las mujeres portadoras
heterocigotas también presentan gota y alteración de la audición. El
tipo de inicio juvenil tardío o al principio de la edad adulta se
encuentra en varones con gota o urolitiasis de ácido úrico pero
que no presentan signos neurológicos. Se desconoce el mecanismo
de los síntomas neurológicos. Pruebas complementarias: la
concentración sanguínea de ácido úrico puede estar elevada 2-3
veces por encima de su valor normal y la excreción de ácido úrico
se encuentra aumentada. El diagnóstico requiere análisis enzimático en hematíes y cultivos de fibroblastos. Se debe hacer el
diagnóstico diferencial entre esta enfermedad y el déficit parcial
de HPRT que afecta a la vía metabólica de rescate que también
ocasiona un déficit neurológico de HPRT o hiperuricemia sin
síntomas neurológicos.
TRATAMIENTO El tratamiento se efectúa con alopurinol, que inhibe
la xantina oxidasa, la última enzima de la vía catabólica de las
purinas. La síntesis de ácido úrico está reducida y se reemplaza
por hipoxantina, que es más soluble que la xantina. La dosis
inicial de alopurinol en niños es de 10-20 mg/kg/24 horas y se
debe ajustar para mantener las concentraciones normales de ácido úrico en plasma. En ocasiones, se pueden formar cálculos de
xantina. Es necesario administrar una dieta con bajo contenido en
purinas (sin vísceras, judías secas y sardinas), un aporte elevado de
líquido y alcalinizar la orina para establecer un pH urinario de 66,5. Estas medidas controlan la hiperuricemia y la nefropatía por
urato, pero no modifican los síntomas neurológicos. No existe
tratamiento conocido para las complicaciones neurológicas.
Déficit de adenilsuccinato liasa (ADSL)
El déficit de ADSL es un déficit hereditario de la síntesis de novo de
purinas en humanos. La adenilsuccinato liasa es una enzima que
cataliza 2 vías en la síntesis de novo y el reciclaje de los nucleótidos
purínicos. Estas vías son la transformación de succinilaminoimidazol carboxamida ribotida (SAICAR) en aminoimidazol carboxamida ribotida (AICAR), el octavo paso de la síntesis de novo de
los nucleótidos purínicos, y la transformación de adenilsuccinato
(S-AMP) en adenosina monofosfato (AMP), el último es el segundo
paso de la conversión de inosina monofosfato (IMP) en AMP en el
ciclo de los nucleótidos purínicos. El déficit de ADSL causa una
acumulación en orina, líquido cefalorraquídeo y, en menor medida, en plasma de SAICA ribosida (SAICAr) y succiniladenosina
(S-Ado), los derivados desfosforilados de SAICAR y S-AMP,
respectivamente.
ANATOMÍA PATOLÓGICA La TC y la RM del cerebro revelan hipotrofia o hipoplasia del cerebelo, especialmente del vermis. Se ha
propuesto que los síntomas, más que por el déficit de nucleótidos
de purina, pueden deberse a los efectos neurotóxicos de la acumulación de succinil purinas. La proporción de S-Ado/SAICAr se ha
relacionado con la gravedad del fenotipo, lo que indica que SAICAr
es la sustancia más tóxica y que S-Ado podría ser neuroprotectora.
Esta enfermedad se transmite con carácter autosómico recesivo.
El gen se ha localizado en el cromosoma 22q13.1-q13.2 y se han
identificado aproximadamente 20 mutaciones.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas comprenden diferentes grados de retraso mental, acompañados generalmente por crisis epilépticas o comportamientos de tipo autista (escaso contacto ocular y conductas repetitivas). El déficit
de ADSL puede presentarse con disminución del crecimiento
prenatal, hipocinesia fetal y prenatal y encefalopatía neonatal que
conduce a la muerte con rapidez. A menudo las primeras
manifestaciones de esta enfermedad son las crisis epilépticas
neonatales y la encefalopatía epiléptica infantil grave. Otros
pacientes muestran una discapacidad intelectual moderada o
grave asociada en ocasiones a retraso del crecimiento e hipotonía
muscular. En un caso notificado, una niña presentaba una
discapacidad intelectual leve. La forma con retraso mental
profundo se denomina tipo I, la variante con discapacidad
intelectual leve es la tipo II. Otros sujetos tienen un patrón de
síntomas clínicos intermedio con retraso moderado del desarrollo
psicomotriz, crisis epilépticas, estereotipos y agitación.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Las exploraciones analíticas revelan
la presencia de succinilpurinas en la orina y el líquido cefalorraquídeo, que normalmente no son detectables. El diagnóstico
mediante pruebas complementarias se basa en la presencia en la
orina y el líquido cefalorraquídeo de SAICAr y S-Ado, que suelen ser
indetectables en condiciones normales. Es posible realizar el
diagnóstico prenatal. En lactantes y niños con retraso psicomotriz
y/o crisis epilépticas inexplicables, se recomienda un cribado
sistemático con la prueba de Bratton-Marshall. Ningún tratamiento
ha resultado eficaz en esta enfermedad.
Capítulo 83 Trastornos del metabolismo de purinas y pirimidinas & e83-7
Déficit de 5-amino-4-imidazolcarboxamida (AICA) ribosida
(AICA-ribosiduria)
La AICA ribosida es el producto desfosforilado de la AICAR,
también denominado ZMP. En el déficit de AICA ribosida se acumula este producto, junto a sus difosfatos y trifosfatos, en los
hematíes y en los fibrocitos. El defecto enzimático se encuentra en
la conversión de AICAR en FAICAR (formil-AICAR), catalizado
por la enzima bifuncional AICAR transformilasa/IMP ciclohidrolasa (ATIC). En esta enfermedad existe déficit de transformilasa en
los fibroblastos. Se trata de un error hereditario de la biosíntesis de
purinas debido a la mutación del gen ATIC que controla la actividad de la AICAR transformilasa. En un caso notificado, existía un
déficit importante de AICAR transformilasa, mientras que el nivel
de IMP ciclohidrolasa era un 40% del normal.
La enfermedad se ha descrito en una lactante con discapacidad
intelectual grave, epilepsia, rasgos dismórficos (frente prominente y
sutura metópica, braquicefalia, boca grande con labio superior
fino, orejas de implantación baja, clítoris prominente debido a la
fusión de los labios menores) y ceguera congénita. El cribado en la
orina con la prueba de Bratton-Marshall resultó en la identificación
de esta enfermedad. No se ha descrito ningún tratamiento eficaz.
TRASTORNOS POR ANOMALÍAS DEL CATABOLISMO
DE LAS PURINAS
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Déficit de mioadenilato desaminasa (déficit de adenosina
monofosfato desaminasa muscular)
La mioadenilato desaminasa es una isoenzima de la AMP desaminasa específica del músculo que está activa en el músculo
esquelético. Durante el ejercicio, la desaminación del AMP origina
un aumento de las concentraciones de IMP y amoníaco en
proporción con el trabajo realizado por el músculo. Se conocen
dos formas de déficit de mioadenilato desaminasa: una hereditaria
(primaria) que puede ser asintomática o cursar con calambres o
mialgias con el ejercicio, y una forma secundaria asociada a otras
enfermedades neuromusculares o reumatológicas.
PATOGENIA La variante hereditaria de esta enfermedad se transmite con carácter autosómico recesivo. El gen responsable de la codificación de la AMP desaminasa muscular, AMP-D1, está localizado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p13-21). Los estudios poblacionales revelan que este alelo mutante se encuentra
con elevada frecuencia en la población caucásica. Se puede realizar
un cribado de la enfermedad mediante una prueba de ejercicio con
isquemia en el antebrazo. La elevación normal del amoníaco en el
plasma venoso tras el ejercicio que se observa en los sujetos normales
no se aprecia en los que padecen un déficit de AMP desaminasa.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes consisten en debilidad muscular aislada, cansancio, mialgias tras ejercicio moderado
o vigoroso y calambres. Las mialgias se relacionan con un aumento de la concentración sérica de creatina cinasa y alteraciones
electromiográficas detectables. No se observa atrofia muscular ni
cambios histológicos en la biopsia. La edad de inicio puede ser muy
temprana, a los 8 meses de vida, pero en alrededor del 25% de los
casos la aparición de la enfermedad se produce entre los 2 y los 12
años. En familiares asintomáticos se ha identificado el defecto de
esta enzima. Se han detectado formas secundarias del déficit de
AMP desaminasa en la enfermedad de Werdnig-Hoffmann, el
síndrome de Kugelberg-Welander, las polineuropatías y la esclerosis lateral amiotrófica (cap. 604). La alteración metabólica afecta al
ciclo de los nucleótidos purínicos. Las enzimas que participan en
este ciclo son la AMP desaminasa, la adenilosuccinato sintetasa y la
adenilosuccinasa (v. fig. 83-2). Se ha propuesto que la disfunción
muscular en el déficit de AMP desaminasa se debe a la alteración
de la producción de energía durante la contracción muscular. No se
sabe con exactitud cómo los sujetos pueden ser portadores del
déficit y estar asintomáticos. Además de la disfunción muscular,
como causa de gota primaria se ha propuesto una mutación de la
AMP desaminasa hepática, que conduciría a una hiperproducción
de ácido úrico.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS El diagnóstico final se hace mediante
análisis histoquímicos o bioquímicos de una biopsia muscular. La
forma primaria se distingue por el hallazgo de una concentración de
enzima <2%, con una cantidad escasa o nula de enzima
inmunoprecipitable. Se ha descrito que el tratamiento con ribosa
(2-60 g/24 h, por vía oral, en dosis divididas) o xilitol, que se
transforma en ribosa, mejora la resistencia y la fuerza muscular
en algunos casos, pero resulta ineficaz en otros. A los afectados se
les recomienda hacer ejercicio con precaución para prevenir la
rabdomiólisis y la mioglobinuria. Aunque no se ha documentado
ningún tratamiento completamente eficaz, se ha propuesto que el
aumento de la velocidad de reposición de la reserva de ATP podría
ser beneficioso. En el futuro, el abordaje genético podrá ser posible
para tratar los casos hereditarios, mientras que el control de la
enfermedad subyacente es esencial en los secundarios.
Déficit de adenosina desaminasa
Véase el capítulo 120.1.
Déficit de purina nucleósido fosforilasa
Véase el capítulo 120.2.
Déficit de xantina oxidorreductasa, déficit del cofactor
molibdeno/xantinuria hereditaria
La xantina oxidorreductasa (XOR) es la enzima catalítica en el paso
final del catabolismo de las purinas y cataliza la oxidación de la
hipoxantina en xantina, así como de esta última en ácido úrico.
Dado que la XOR existe en 2 formas, xantina deshidrogenasa y
xantina oxidasa, su déficit se denomina también déficit de xantina
deshidrogenasa/xantina oxidasa (XDH/XO).
PATOGENIA Los tipos I y II se transmiten con carácter autosómico
recesivo. El gen de la XOR está localizado en el cromosoma 2p22.
En ambos tipos de déficit, la xantina, el precursor inmediato del
ácido úrico, es menos soluble que el ácido úrico en orina y el déficit
de la enzima causa xantinuria. El déficit de xantina oxidorreductasa
aparece de forma aislada (xantinuria de tipo I), combinado con un
déficit de aldehído oxidasa (xantinuria de tipo II) o en combinación
con un déficit de aldehído oxidasa y sulfito oxidasa (déficit del
cofactor molibdeno). La forma aislada determina el reemplazo
casi total del ácido úrico por hipoxantina y xantina. Los pacientes
pueden oxidar el alopurinol a oxipurinol por medio de la aldehído
oxidasa.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los pacientes con la forma aislada
suelen estar asintomáticos o presentar síntomas leves; sin
embargo, los cálculos renales, que no suelen ser visibles en las
radiografías, constituyen un riesgo de lesión renal y pueden
aparecer a cualquier edad. Los depósitos de xantina cristalina en
el músculo ocasionan dolor muscular después del ejercicio. En muy
pocos casos se ha descrito la aparición de cálculos de xantina como
consecuencia de la administración de alopurinol. En el tipo II, la
presentación clínica es similar a la que se observa en el tipo I. Los
pacientes con el tipo II de la enfermedad poseen déficit de ambas
oxidasas y no pueden metabolizar el alopurinol. El déficit del
cofactor molibdeno (incapacidad para sintetizar el cofactor
molibdeno) afecta a las 3 molibdenzimas y, al igual que el déficit
aislado de sulfito oxidasa, da lugar a problemas de alimentación en
el período neonatal, crisis epilépticas neonatales, aumento o
disminución del tono muscular, subluxación del cristalino,
discapacidad intelectual grave y muerte en la primera infancia.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS El diagnóstico se establece mediante
la determinación de la concentración plasmática de ácido úrico. El
ácido úrico plasmático es bajo (<1 mg/dl), mientras que la xantina
está elevada en plasma y orina. El ácido úrico urinario se encuentra
reducido y reemplazado por xantina e hipoxantina. En el déficit de
cofactor molibdeno, también existe una excreción excesiva de
sulfito y otros metabolitos que contienen azufre. Para el diagnóstico enzimático es preciso realizar una biopsia yeyunal o hepática, ya que son los únicos tejidos que contienen cantidades
apreciables de xantina oxidorreductasa en el ser humano. La
e83-8 & Parte XI Trastornos genéticos del metabolismo
sulfito oxidasa y el cofactor molibdeno se pueden medir en el hígado
y los fibroblastos. Aunque el déficit aislado es generalmente
benigno, se recomienda el tratamiento con una dieta con bajo
contenido en purina y aumento de la ingestión de líquidos. En los
sujetos con actividad residual de xantina oxidorreductasa se ha
recomendado el uso de alopurinol, que bloquea completamente la
transformación de hipoxantina en xantina, mucho menos soluble.
El pronóstico del déficit del cofactor molibdeno es muy malo.
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LAS PIRIMIDINAS
Las pirimidinas son los componentes básicos del ADN y el ARN y
participan en la formación de coenzimas y de intermediarios activos
en el metabolismo de los hidratos de carbono y los fosfolípidos, la
glucuronidación en los procesos de detoxificación y la glucosilación
de proteínas y lípidos. La síntesis de pirimidina difiere de la de
purinas en que el anillo simple de pirimidina primero se relaciona
y luego se une a la ribosa fosfato para formar uridina 50 -monofosfato (UMP). Las bases pirimidínicas uracilo y timidina sufren un
proceso de degradación en 4 pasos (v. fig. 83-3). El punto final del
metabolismo de las purinas, el ácido úrico, puede medirse con
facilidad; sin embargo, no existe un compuesto equivalente en el
metabolismo de las pirimidinas. La primera alteración, la aciduria
orótica hereditaria, afecta a la síntesis de novo, mientras que el resto
suponen una hiperactividad o defectos en la vía catabólica de las
pirimidinas. Los trastornos del catabolismo pueden presentarse
con anemia, alteraciones neurológicas o trastornos mitocondriales
multisistémicos. Los primeros tres pasos de la degradación de la
timidina y el uracilo, respectivamente, usan las mismas enzimas
(DPD, DPH y UP). Estos 3 pasos producen la transformación del
uracilo en b-alanina. Cada vez hay más datos que apuntan a que las
pirimidinas desempeñan un papel importante en la regulación del
sistema nervioso. Se piensa que los síntomas clínicos se deben a la
reducción de la función neurotransmisora de la b-alanina. Estas
enfermedades poco comunes pueden pasar desapercibidas porque
los síntomas no son muy específicos; sin embargo, se deben considerar como posibles causas de anemia y enfermedad neurológica y
constituyen una contraindicación del tratamiento de los pacientes
cancerosos con algunos análogos de pirimidinas, como por ejemplo
el 5-fluorouracilo.
Aciduria orótica hereditaria (déficit de tipo 1 de uridina
monofosfato sintetasa)
Este trastorno de la síntesis de pirimidinas se asocia a un déficit de
actividad de las 2 últimas enzimas de la síntesis de novo de las
pirimidinas, orotato fosforribosiltransferasa (OPRT) y orotidina50 -monofosfato descarboxilasa (ODC). Las actividades de estas 2
enzimas residen en dominios separados de un único polipéptido
codificado por un único gen. Esta proteína bifuncional, uridina
50 -monofosfato (UMP) sintetasa, cataliza los 2 pasos de la
transformación de ácido orótico en UMP, pasando por orotidina
monofosfato (OMP). La aciduria orótica hereditaria produce una
acumulación excesiva de ácido orótico.
PATOGENIA Esta enfermedad se transmite con carácter
autosómico recesivo. Un único gen codifica dos dominios funcionales. El gen de la UMP sintetasa se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q13). Las alteraciones genéticas del
metabolismo relacionadas con 4 de las 6 enzimas asociadas al
ciclo de la urea ocasionan una aciduria orótica secundaria a la
depleción de PP-ribosa-P debido a un aumento importante del
flujo a través de la síntesis de novo.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los pacientes con aciduria orótica
hereditaria (déficit de tipo 1 de UMP sintetasa) tienen una anemia
megaloblástica hipocrómica y macrocítica que no responde al
tratamiento habitual (hierro, ácido fólico y B12) y pueden tener
leucopenia. La enfermedad suele manifestarse en los primeros
meses de vida. Si no se trata, esta enfermedad origina retrasos del
desarrollo y el crecimiento, discapacidad intelectual, cardiopatía,
estrabismo, cristaluria y ocasionalmente obstrucción ureteral. La
función renal suele ser normal. Los heterocigotos presentan una
aciduria orótica leve, pero por lo demás no están afectados. Los
síntomas clínicos pueden estar relacionados con la depleción de los
nucleótidos pirimidínicos. Los metabolitos procedentes de varios
fármacos (5-azauridina, alopurinol) producen una aciduria orótica
secundaria y orotidinuria mediante la inhibición específica de la
ODC. La aciduria orótica también surge asociada a nutrición
parenteral, déficit de aminoácidos esenciales y síndrome de Reye.
El defecto enzimático se puede demostrar en el hígado, los linfoblastos, los hematíes, los leucocitos y los cultivos de fibroblastos cutáneos. Existen pruebas disponibles para el diagnóstico
prenatal y la detección de portadores. En el déficit de ODC (déficit
de tipo 2 de UMP sintetasa), la clínica se acompaña de alteraciones
neurológicas sin anemia megaloblástica. En los casos notificados se
observó orotidinuria y aciduria orótica.
TRATAMIENTO En la mayoría de los casos, la administración de
uridina, a dosis de 50-300 mg/kg/día, es un tratamiento eficaz y
produce una mejoría clínica y una reducción de la excreción de
ácido orótico. El tratamiento se debe administrar de por vida. El
uracilo es ineficaz ya que, a diferencia de las purinas, la recuperación
de las pirimidinas tiene lugar a nivel de los nucleósidos (uridina). En
los casos sin complicaciones, el pronóstico a largo plazo es bueno.
Sin embargo, las malformaciones congénitas y otras alteraciones
asociadas influyen de forma negativa en el resultado.
Déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
La DPD cataliza el paso inicial y limitante de la degradación de las
bases pirimidínicas uracilo y timidina. La DPD se ha identificado en
la mayoría de los tejidos, y son los linfocitos los que presentan una
mayor actividad de esta enzima. Patogenia: el déficit de DPD se
transmite con carácter autosómico recesivo y el gen de esta enzima
está localizado en el cromosoma 1p22. Se conocen, al menos,
32 polimorfismos. Se estima que la frecuencia de heterocigotos alcanza hasta el 3%.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas en los
niños consisten en crisis epilépticas, discapacidad intelectual y
retraso motor. El retraso del crecimiento, la microcefalia, el
comportamiento de tipo autista y las alteraciones oftalmológicas
son síntomas menos frecuentes. Algunos pacientes no presentan
alteraciones del desarrollo, pero sí síntomas neurológicos más
leves y trastornos del lenguaje. En la mayoría de los casos, existe
un período inicial de desarrollo psicomotriz normal seguido por
retraso del desarrollo. Los síntomas se relacionan con la alteración
de la homeostasis de uracilo, timidina y b-alanina. La DPD es la
enzima inicial y limitante de la velocidad del catabolismo del
fármaco antineoplásico 5-fluorouracilo (5-FU), por lo que es
responsable del 80% de su catabolismo. Los pacientes con déficit
parcial de esta enzima tienen riesgo de presentar una toxicidad
grave asociada al 5-FU. En los pacientes adultos, la neurotoxicidad (cefalea, somnolencia, ilusiones visuales y deterioro de la memoria) vinculada con la pirimidinemia que se
produce tras el tratamiento de los procesos cancerosos con 5-FU
se ha descrito en sujetos previamente sanos.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS El déficit de DPD se caracteriza por
un fenotipo variable con acumulación de timidina y uracilo en
orina, plasma y líquido cefalorraquídeo y sin actividad en los
fibroblastos. Las pruebas diagnósticas usan la cromatografía de
líquidos de alta presión (HPLC) o la cromatografía de gases/
espectroscopia de masas (CG/EM). El déficit de DPD se puede
confirmar, de forma alternativa, mediante la determinación de
la enzima en cultivos de fibroblastos y leucoblastos. Las
concentraciones de ácido úrico son normales. Dado que la
b-alanina tiene una estructura similar al ácido g-aminobutírico
(GABA) y la glicina, se ha propuesto que puede afectar a la
neurotransmisión inhibidora. El diagnóstico prenatal es posible.
TRATAMIENTO No existe ningún tratamiento establecido para esta
enfermedad; sin embargo, los pacientes con crisis epilépticas
responden a la medicación anticonvulsiva. Los pacientes con
déficit de DPD no deben recibir 5-FU y se debe sospechar la
existencia de este déficit cuando aparecen síntomas neurológicos
después del tratamiento antineoplásico con 5-FU.
Capítulo 83 Trastornos del metabolismo de purinas y pirimidinas & e83-9
Déficit de dihidropirimidinasa (DPH) (dihidropirimidinuria)
La DPH es la segunda enzima en la degradación en 3 pasos del
uracilo y la timidina que da lugar a un aumento de la excreción
urinaria. El déficit de DPH se caracteriza por una mayor excreción urinaria de dihidrouracilo y dihidrotimina, así como de uracilo y timina. El fenotipo clínico es variable.
PATOGENIA La enfermedad se transmite con carácter autosómico
recesivo y el gen se ha localizado en el cromosoma 8q22. Un estudio
no encontró una diferencia significativa en la actividad residual
entre las diferentes mutaciones observadas en los sujetos sintomáticos y asintomáticos. La prevalencia en una muestra de la población japonesa es del 0,1%.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas en 3
casos no relacionados incluyeron crisis epilépticas con rasgos
dismórficos y retraso del crecimiento en 2 de ellos. En un
programa de cribado de trastornos de la degradación de las
pirimidinas realizado en Japón, se identificaron tres lactantes no
relacionados entre sí y dos adultos que permanecieron asintomáticos a pesar de la acumulación de los productos de degradación de las pirimidinas en los líquidos corporales.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS El cribado de ácidos orgánicos
mediante CG/EM puede identificar cantidades aumentadas de
estas sustancias en la orina. Las pruebas de sobrecarga oral con
uracilo, dihidrouracilo, timidina y dihidrotimina se han usado para
el diagnóstico diferencial entre esta enfermedad y el déficit de DPD.
TRATAMIENTO En los casos sintomáticos, se ha intentado el
tratamiento con b-alanina con resultados variables. Aunque no ha
sido descrito, cabe esperar una mayor sensibilidad al fluorouracilo,
debido a su papel en el metabolismo pirimidínico.
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N-carbamil-b-aminoaciduria (déficit de b-ureidopropionasa)
Las bases pirimidínicas uracilo y timina se degradan a b-alanina y
ácido b-aminoisobutírico, respectivamente, por la acción consecutiva de 3 enzimas. La b-ureidopropionasa (UP) es la tercera enzima
en esta vía metabólica y su déficit origina N-carbamil-b-aminoaciduria. En un caso notificado, el análisis de la orina mostró concentraciones elevadas de N-carbamil-b-alanina y de ácido N-carbamilb-aminoisobutírico. La enzima se expresa únicamente en el hígado y
en una biopsia hepática no se pudo detectar actividad alguna de la
b-ureidopropionasa.
PATOGENIA El gen de la b-ureidopropionasa se ha localizado en el
cromosoma 22q11.2 mediante hibridación in situ fluorescente.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas en un
caso notificado comprendieron hipotonía muscular, movimientos
distónicos y retraso grave del desarrollo.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS La neurohistopatología afecta tanto
a la sustancia blanca como a la gris. El déficit de UP determina la
acumulación patológica de 3-UPA en los líquidos corporales. La
3-UPA actúa como una neurotoxina endógena a través de la
inhibición del metabolismo energético mitocondrial, lo que
desencadena mecanismos excitotóxicos secundarios dependientes
de la energía. No hay tratamiento conocido para el déficit de UP.
Déficit de uridina monofosfato hidrolasa 1 (déficit de pirimidina
50 -nucleotidasa)
La maduración eritrocítica se acompaña de la degradación del ARN
y la liberación de mononucleótidos. La pirimidina 50 -nucleotidasa
es la primera enzima de la degradación del ciclo de recuperación
de las pirimidinas y cataliza la hidrólisis de los 50 -nucleótidos de
las pirimidinas para transformarlos en sus correspondientes
nucleósidos. El déficit enzimático produce una acumulación de
concentraciones elevadas de citidina y uridina en los hematíes de
los pacientes afectados, lo que a su vez produce hemólisis. El déficit
de pirimidina 50 -nucleotidasa in vivo es compensado, al menos
parcialmente, por otras nucleosidasas, o quizá por otras vías
metabólicas de nucleótidos.
PATOGENIA Es una enfermedad que se transmite con carácter
autosómico recesivo y se debe a la alteración de un gen localizado
en el cromosoma 7 (7p15).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS En los pacientes homocigotos, el
déficit de pirimidina 50 -nucleotidasa se manifiesta clínicamente
con un defecto limitado a los hematíes, que se caracteriza por
anemia hemolítica no esferocítica con punteado basófilo. Otras
manifestaciones características son la esplenomegalia, el aumento
de la bilirrubina indirecta y la hemoglobinuria. El plomo es un
potente inhibidor de la pirimidina 50 -nucleotidasa, por lo que la
concentración de plomo debe estudiarse siempre que se observe a
la vez un cuadro de anemia hemolítica, déficit de pirimidina
50 -nucleotidasa y punteado basófilo.
DIAGNÓSTICO Para realizar el diagnóstico es preciso demostrar el
déficit completo de la principal isoenzima, la uridina monofosfato
hidrolasa-1.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS El déficit de esta enzima se debe
sospechar en los pacientes con anemia hemolítica no esferocítica y
punteado basófilo. La anemia suele ser moderada y las transfusiones raramente son necesarias.
TRATAMIENTO No existe tratamiento específico. La esplenectomía
no ha demostrado ser un tratamiento eficaz. A diferencia del déficit
congénito, el déficit de pirimidina 50 -nucleotidasa adquirido inducido por plomo es tratable.
Déficit de uridina monofosfato hidrolasa 1 e hiperactividad de
50 -nucleotidasa citosólica
La depleción de nucleósidos pirimidínicos y la hiperactividad de la
50 -nucleotidasa citosólica pueden provocar trastornos del
neurodesarrollo.
PATOGENIA Cuatro pacientes no relacionados entre sí mostraron
una actividad de la pirimidina 50 -nucleotidasa fibroblástica entre 6
y 10 veces superior a su valor normal con sustratos purínicos y
pirimidínicos.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Los estudios en los cultivos de
fibroblastos obtenidos de estos pacientes revelaron una
incorporación normal de las bases purínicas a los nucleótidos, así
como una disminución de la incorporación de uridina y ácido
orótico. Los pacientes afectados tienen alteraciones en el electroencefalograma (EEG).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas incluyen
retraso del desarrollo, crisis epilépticas, ataxia, infecciones
recurrentes, déficit grave del lenguaje, hiperactividad, tiempo de
atención corto y conducta agresiva, que aparecen en los primeros
años de vida.
El análisis metabólico es normal excepto por una hipouricosuria
persistente. Se ha propuesto que el aumento de la actividad
catabólica y la disminución de la recuperación de las pirimidinas
causan un déficit de nucleótidos pirimidínicos.
TRATAMIENTO El tratamiento se realiza con uridina por vía oral,
por sus efectos para detener el aumento del catabolismo de los
nucleótidos. En todos los pacientes tratados con uridina se
observó mejora en el lenguaje y el comportamiento y disminución
de la actividad epiléptica al suspender el tratamiento antiepiléptico
y de la frecuencia de infecciones.
Déficit de timidina fosforilasa
La timidina fosforilasa cataliza la transformación de timidina en
timina. Esta enzima se conoce también como factor de crecimiento de las células endoteliales derivado de las plaquetas,
debido a sus propiedades angiogénicas, o «gliostatina», lo que
indica sus efectos inhibidores sobre la proliferación de las células
gliales. Se ha implicado en el metabolismo de los nucleósidos
mitocondriales. En los pacientes las concentraciones plasmáticas de timidina son superiores a 20 veces su valor en los
controles. La ausencia de función de timidina fosforilasa causa
encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (ENGIM),
una enfermedad autosómica recesiva con alteraciones del ADN
mitocondrial.
PATOGENIA Se trata de una enfermedad autosómica recesiva. El
gen que codifica la timidina fosforilasa, identificado como gen
MNGIE, está localizado en el cromosoma 22q13.32-qter.
e83-10 & Parte XI Trastornos genéticos del metabolismo
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas de la
ENGIM engloban ptosis, oftalmoparesia externa progresiva,
dismotilidad y malabsorción gastrointestinal, caquexia, neuropatía periférica, miopatía muscular esquelética y leucoencefalopatía.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS En las biopsias musculares se observan típicamente alteraciones en las mitocondrias.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico se establece por el análisis de la
actividad de la timidina fosforilasa en leucocitos de sangre
periférica. El aumento de timidina produce desequilibrios en el
conjunto de nucleótidos mitocondriales, lo que se traduce en
alteraciones del ADN mitocondrial a través de una vía metabólica
de recuperación de timidina específica de la mitocondria.
TRATAMIENTO Se están realizando estudios acerca del tratamiento
de reposición enzimática. El tratamiento de soporte está indicado.
Déficit de timidina cinasa 2 (TK2)
La timidina cinasa 2 (TK2) es una enzima fundamental en la síntesis de precursores del ADN mitocondrial (ADMmt). El déficit de
TK produce depleción de ADNmt específica de tejidos. La TK2
normalmente fosforila la desoxitimidina, la desoxicitidina y la
desoxiuridina.
PATOGENIA El gen se localiza en el cromosoma 16q22.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los pacientes con déficit de TK2
presentan miopatía grave y depleción del ADN mitocondrial muscular en la infancia.
TRATAMIENTO No existe tratamiento específico. El tratamiento de
soporte está indicado.
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