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HIPÓTESIS SOBREDOSIS DOPAMINA:
EVIDENCIA E IMPLICANCIAS CLÍNICAS
David E. Vaillancourt, Daniel Schonfeld, BS, Youngbin Kwak, PhD,4 Nicolaas I. Bohnen, et all
Movement Disorders, Vol. 28, No. 14, 2013
Dra. Paulina Meza
RESUMEN - INTRODUCCION
 Levodopa mejora síntomas motores en pacientes EP
Terapia dopaminérgica puede mejorar funciones cognitivas en
algunos pacientes y EMPEORARLAS EN OTROS.
Medicamentos dopaminérgicos pueden afectar estructuras
neurales intactas y afectar comportamiento asociado a estas
estructuras
Aprendizaje inverso, secuencias motoras
Relevante en nuestra sociedad por demandas tecnológicas que requiere
aprendizaje nuevo motor y adaptación actividades vida diaria
TÓPICOS
 Fisiología de la hipótesis sobredosis dopamina
Efectos negativos de medicación dopaminérgica en
aprendizaje (inverso, y secuencial motor)
Polimorfismos genéticos y alteración aprendizaje
Implicancias clínicas y conclusión
BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS
SOBREDOSIS DOPAMINA
2 subtipos de
neuronas
dopaminérgicas
Neuronas A9 (sust.
Negra pars
compacta)
Vía nigroestriatal
Neuronas A10
(área tegmental
ventral)
Vía mesolímbica y mesocortical 
inerva sist.limbico y neocortex
BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS
SOBREDOSIS DOPAMINA
Degeneración en
sust. Nigra en EP
Mayor
pérdida
ventral lateral
Seguido nivel
dorsal
Diferente
envejecimiento
normal
SN ventral
lateral
SN dorsal
Envía
proyecciones
dopaminérgicas
Envía
proyecciones
dopaminérgicas
PUTAMEN
DORSAL
ESTRIADO
VENTRAL
Área tegmental
ventral
Estudios 18 F-dopa – tomografía emisión positrones)
BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS
SOBREDOSIS DOPAMINA
Gradiente denervación nigroestriatal de dorsal posterior a ventral anterior en
EP a través de diferentes estadíos de severidad
Precoz y más severo
pérdida es putamen
dorsal
Regiones estriatales
ventral y anterior están
“salvadas” etapas
tempranas enfermedad
Base fundamental
hipótesis
Regiones menos
afectadas al inicio,
podrían sobreestimularse
por administración
exógena dopamina
BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS
SOBREDOSIS DOPAMINA
Factores que pueden modular los
efectos de la medicación dopaminérgica
en el rendimiento, incluyendo las etapas
de la enfermedad, la estructura
estriatal ocupado por la tarea y el
genotipo que regulan la disponibilidad
de la dopamina endógena
La hipótesis de una sobredosis de dopamina propone :
 cuando los pacientes con EP están con OFF L-dopa su desempeño en tareas como
aprendizaje inverso es óptimo (COF)(estriado ventral), mientras que en tareas set –
switching se ve afectada (estriado dorsal).  INVERSO es con ON levodopa
 Efectos sobredosis dopamina en corteza prefrontal  vías dopaminérgicas mesocorticales
proyectan desde ATV a corteza frontal
APRENDIZAJE INVERSO Y DOPAMINA
EN ENFERMEDAD PARKINSON
Hallazgo empírico
Pacientes con
levodopa (ON)
Rendimiento
aprendizaje inverso
se altera comparado
con pacientes OFF
El aprendizaje inverso se basa estructuras subcorticales ventrales, núcleo accumbes, caudado que
están indemnes en EP leve a moderada
APRENDIZAJE INVERSO Y DOPAMINA
EN ENFERMEDAD PARKINSON
Circuito cuerpo estriado
dorsal- frontal
Circuito cuerpo estriado
ventral - frontal
Aprendizaje
inverso está
deteriorado con
ON medicación
La dopamina estimula los receptores en ganglios basales y corteza prefrontal
(D2 más abundantes gl basales que corteza mecanismo compuerta)
APRENDIZAJE INVERSO Y DOPAMINA
EN ENFERMEDAD PARKINSON
Estimulación
receptor D2 ha sdo
probado en sanos
Utilizando
Bromocriptina
Agonista receptor
D2
APRENDIZAJE INVERSO (castigo –recompensa)
• Buen rendimiento
aprendizaje inverso
Síntesis dopamina
estriado
Baja síntesis
dopamina estriado
• Mal desempeño
aprendizaje inverso
• RESPONDIERON
POSITIVAMENTE
BROMOCRIPTINA
• Elevado rendimiento
aprendizaje inverso
• DETERIORO
RENDIMIENTO AL
USAR BROMOCRIPTINA
(más estimulación)
Alta síntesis
dopamina estriado
APRENDIZAJE SECUENCIAS MOTORAS Y
DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON
 El aprendizaje secuencial motor en FAB es “nudillo-canto-palma” también
combinar elementos individuales de acción en un movimiento suave y cohesivo.
Conducir, tocar instrumento musical , sirve protocolos rehabilitación física
Individuos SANOS , el aprendizaje secuencias motoras se basa cuerpo estriado
• Estriado ventral
anterior (cuerpo
estriado
asociativo)
• Estriado dorsal
posterior
(estriado
sensorio-motor)
APRENDIZAJE SECUENCIAS MOTORAS Y
DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON
 Diversos estudios indican que el aprendizaje de secuencias motoras se ve alterado por L-dopa
 Pacientes con Parkinson aprendieron nuevas
secuencias motoras más rápido en las primeras
etapas enfermedad al estar en OFF,
comparado con velocidad de aprendizaje al
estar en ON
Al convertirse secuencias bien aprendidas 
las realizan mejor al estar en ON que en OFF
ESTUDIO
• 14 EP leve moderada
• 11 controles sanos
• Igual edad
• Evaluados aprender secuencia
movimientos dedos
Evaluados en ON (L-dopa
o agonistas)
Evaluados en
OFF (12-18 hrs )
Al avanzar el aprendizaje,
el rendimiento comenzó a
mejorar
Mejoría aprendizaje temprano
= grupo control para fase inicial
aprendizake
APRENDIZAJE SECUENCIAS MOTORAS Y
DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON
Estudio ciego controlado,
con placebo
17 pacientes EP y 21
controles sanos
Evaluar vías o redes
neuronales por RNM funcional
Secuencia aprendizaje
 L-dopa se asocia a disminución reclutamiento
neuronal putamen VENTRAL durante fase temprana
aprendizaje secuencial motor
L-dopa + carbidopa /
placebo
GENOTIPO Y MEDICACIÓN DOPAMINÉRGICA
EN FUNCIÓN COGNITIVA
Estudios indican que la medicación dopaminergica puede conducir mal rendimiento en
ciertas tareas cognitivas dependiendo del genotipo del paciente
COMT baja
actividad
Rendimiento
deficiente y > si
estaban con
fármacos
dopaminergicos
EP
288 EP
Regulador niveles
dopamina – enzima
degrada catecolamin
COMT alta
actividad
Influye niveles de
dopa en corteza
prefrontal
Fuerte influencia
rendimiento pruebas
de memoria trabajo,
atención,
planificación
 La actividad de la corteza prefrontal está
influenciada por el genotipo de la COMT
Mejores
resultados y
Utilizando RNM funcional
mayor actividad
 EP homocigotos para valina ALTA
de corteza
ACTIVIDAD COMT
frontal –parietal
 EP homocigotos metionina  BAJA
en comparación ACTIVIDAD COMT
baja actividad
IMPLICANCIAS CLÍNICAS Y CONCLUSIONES
 Claro consenso de gran cantidad de literatura que terapia
dopaminérgica puede mejorar funciones cognitivas en algunos pacientes y
empeorar en otros
 La hipótesis sobredosis dopamina da un marco conceptual para
comprender las respuestas cognitivas individuales de los pacientes a los
fármacos en EP
La relación de U invertida entre niveles de dopamina y rendimiento es
compleja e incluye muchos factores.  factor crítico es topografía
denervación nigroestriatal
También influye el genotipo individual, la farmacoterapia
dopaminérgica, y polimorfismo genes individuales como COMT
IMPLICANCIAS CLÍNICAS Y CONCLUSIONES
 Los efectos sobredosis de dopamina sobre estriado se ha identificado
en tareas de aprendizaje inverso y secuencias motoras lo que influye en
actualidad pacientes EP  avances tecnológicos en sociedad
Un indicador clave de efecto adverso de la terapia dopaminérgica, en
el aprendizaje es presencia de enfermedad leve, en la cual el efecto de
sobredosis de dopamina es más prevalente
 Puede ayudar : Administrar dosis mínima eficaz , prudente es
considerar ejercicio para disminuir síntomas motores (equilibrio y
resistencia)
Se necesitan estudios para determinar si exceso dopamina exógena dentro
estriado anteroventral y proyecciones corticales puede ser factor conductas
impulsivas
GRACIAS….