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Farmacogenética y Trasplante renal
X Curso Alanepe
Cartagena 2014
Farmacogenética
• Efecto de la variación
genética en la respuesta a
fármacos, incluyendo
biodisponibilidad,
seguridad, tolerabilidad y
eficacia
Farmacogenómica
• Estudio de genes y sus
productos (proteinas) que
pueden participar en las
interacciones complejas entre
factores genéticos y
ambientales subyacentes en
muchas enfermedades,
proporcionando nuevos
objetivos en el tratamiento.
• También estudia como la
variación genética influye en la
respuesta a los agentes
terapéuticos
MEDICINA PERSONALIZADA
• 1950’s origen de la farmacogenómica
G6FD (10% Afroamericanos)
– Hemólisis por primaquina
• Science 124: 484,1956
– Neuropatía por Isoniacida
acetiladores lentos
• Am Rev Tuberc 70: 266, 1954
– Apnea por succinilcolina
(0.1%)
ausencia de colinesterasa en plasma
• Lancet 211: 576, 1976
Enfasis en EVENTOS ADVERSOS
Mutaciones en el genoma
• Una en cada 1200 bases
puede ser diferente
entre dos humanos.
• Esta variación se llama
polimorfismo y es en
buena medida la razón
de las diferencias en la
respuesta a fármacos
• Muchas mutaciones se
asocian con estas
variantes
Polimorfismos con importancia clínica
• Funcionales: Alteran la secuencia de
aminoácidos de la proteina final
• Cuando ocurren dentro del exón o en la región
promotora del gen
• Prevalencia razonable en la población
F
E
N
O
T
I
P
O
Genotipo del donador
Evolución clinica
Farmacocinética
Farmacodinámica
Biologia celular y molecular
Genotipo del receptor
NAPRTCS 2008 Annual Report
https://web.emmes.com/study/ped/annlrept/annlrept.html
Seguimiento de los pacientes con TR
 Examen clínico
 Evaluación de la función renal
• Creatinina sérica
• Examen general de orina
• USG doppler, gamagrama renal
 Ajuste de medicamentos inmunosupresores
 Determinación de niveles (CsA, FK, MMF, SRL)
Individualización de la inmunosupresión según el riesgo
inmunológico
Inmunomodulación
pretrasplante
Inducción
Mantenimiento
ALTO RIESGO
Pacientes sensibilizados
Trasplantes previos
Donador fallecido
Raza negra
Protocolos de
minimización
BAJO RIESGO
No sensibilizados
HLA idéntico
Donador vivo
Tipos de polimorfismos que afectan el
Trasplante renal
• Disponibilidad
– Enzimas metabolizantes (Fase I y II)
– Transportadores
• Mecanismo de Acción
– IMPDH
• Efectos
–
–
–
–
Quimiocinas (como CXCR5)
Citocinas (IL-10)
Factores de crecimiento (VCAM, TGF beta)
Moléculas de adhesión (ICAM)
Causas de inclusión de marcadores
genéticos en la etiqueta del
medicamento
• Exposición a fármacos y variabilidad en la
respuesta clínica
• Riesgo para eventos adversos
• Dosis según genotipo
• Mecanismo de acción del fármaco
Tiopurina metil transferasa (TPMT)
AZATIOPRINA
NUCLEOTIDOS DE 6-TIOGUANINA
(acción mielosupresora)
TPMT
Productos de degradación
Variante *3/*3
1:300 pacientes
11% heterocigotos
Farmacogenética de la Tiopurina S-Metiltransferasa (TPMT) (Panel A) y el gen de TPMT (Panel B)
Weinshilboum R. N Engl J Med 2003;348:529-537
• Los homocigotos *3/*3 tienen alto riesgo de
presentar leucopenia, infección y muerte
• Probablemente no se detecte a tiempo ya que no
se hace monitoreo genético de rutina y hay otras
causas de leucopenia
• Pudo haber sido la causa de centenares de
muertes en pacientes con trasplante renal en los
últimos 20 años
http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharma
cogenetics/ucm083378.htm
• Tabla de biomarcardores genómicos validados en el
contexto de fármacos aprobados por la FDA
–
–
–
–
Tiopurina metil transferasa (Azatioprina)
CYP2C19 (voriconazol, omeprazol)
CYP2C9 y VKORC1 (warfarina)
CYP2D6 (metaboliza 20% de los fármacos, 7% de los
caucásicos NO tienen actividad de esta enzima)
• Se han reportado diferencias en la expresión
de CYP3A5 que contribuyen a los
requerimientos de tacrolimus para alcanzar
niveles terapéuticos.
• El alelo CYP3A5*1 produce la proteína
funcional mientras que el alelo CYP3A5*3
tiene un codón de paro prematuro y no se
expresa esta proteína.
MacPhee IA, Holt DW. A pharmacogenetic strategy for immunosuppression
based on the CYP3A5 genotype. Transplantation 2008;85:163-165
Variabilidad del genotipo de CYP3A5 en diferentes grupos
étnicos
Mac Phee I, Holt D.Transplantation 2008;85: 163-165
García Pilar1, Alberú Josefina2, Herlinda Reyes1, Rodríguez-Espino B1, Ortiz
Lourdes1, Valverde Saúl1, Morales-Buenrostro L2, Mancilla Eduardo3, VásquezPerdomo M1, Elizondo-Azuela G4, Castañeda Gilberto4,Medeiros Mara1.
Apoyo de CONACYT proyecto 2008-COI-87327
Biodisponibilidad de Tac según genotipo y formulación
Jacobo-Cabral CO, et al. LIMUSTIN®, a non-innovator tacrolimus formulation, yields reduced drug
exposure in pediatric renal transplant recipients. Pediatr Transplant 2014, DOI:10.1111/petr.12335
Niveles de tacrolimus al mes según genotipo
Demografía de pacientes
Edad (promedio .±
DS)
Género (n,%)
Masculino
Femenino
Fuente de injerto (n,%)
Vivo
Fallecido
TFG al mes ml/min
Expresan
n =21
No expresan
n=22
Valor de P*
14.1 ± 2.8
14.5 ± 2.7
0.69
1
12 (57%)
9 (43%)
12 (54.5%)
10 (45.5%)
1
13 (62%)
8 (38%)
13 (59%)
9 (41%)
94± 32
10±2 35
Niveles de tacrolimus
7 (33.3%)
20 (90.9%)
>7ng/ml (n,%)
* Valor de p por t de Student o Prueba Exacta de Fisher
Alvarez Elias AC, Garcia Roca P, Medeiros M. Tesis UNAM 2014
0.33
<0.0001
• Se inició protocolo de aisgnación de dosis
según genotipo:
– Expresan 0.2mg/kg/día
– No expresan 0.1mg/kg/día
• Se vigilará
– Frecuencia de rechazo agudo
– Nefropatía crónica a 12 meses
– Hospitalizaciones/infección
• Los costos de genotipificación han bajado en
forma importante con las nuevas tecnologías
• Posibilidad de obtener resultados en forma
rápida
• Secuenciación ampliada de genoma para
estudios de asociación
Almoguera B, Shaked A, Keating BJ. Transplantation genetics: current status and prospects.
Am J Transplant 2014; 14(4): 764-78.
Abboudi H, Macphee IA. Individualized immunosuppression in transplant patients: potential
role of pharmacogenetics. Pharmacogenomics and personalized medicine 2012; 5: 63-72.
Aplicaciones no exploradas de la
farmacogenómica en TR
Identificación de pacientes con riesgo de:
• Nefrotoxicidad a inhibidores de calcineurina
– Terapias SIN inhibidores de calcineurina
• Diabetes mellitus post-TR
– Terapia SIN esteroides, prevención con hipoglicemiantes,
etc.
• Enfermedad cardiovascular
– Hipertensión
– Hiperlipidemia
– Sindrome metabólico
• 2014-2015 Principles of Pediatric Clinical
Pharmacology Course
– Miércoles 12-1pm Sep 24 2014-Mayo 15 2015
– NIH Best Pharmaceuticals for Children Act
• http://www.cvent.com/events/2014-15principles-of-pediatric-clinical-pharmacologycourse/event-summaryfec0d54b048d4f21a45ddeafba4ea602.aspx