Download Polimorfismos - Instituto Roche

Generalidades
Marisa Martin
[email protected]
19/02/2013
FARMACOGENÉTICA CLÍNICA
• Historia
y
Conceptos
Farmacogenética
Farmacogenómica
• Principales polimorfismos
– Transportadores
– Dianas terapeuticas
– Receptores
• Biomarcadores y entidades reguladoras (FDA/EMA)
• De la farmacogenética a la práctica clínica
y
FARMACOGENÉTICA-HISTORIA
•
•
Vogel en 1959 acuñó el término de Farmacogenética :
“variación hereditaria de importancia clínica en la respuesta a fármacos”
•
•
Kalow en 1962 , ciencia :
“Pharmacogenetics: Heredity and response to drugs”
•
•
•
•
•
Polimorfismos:
N-acetiltransferasa en el metabolismo de isoniazida
Deficiencia en G-6-PD trás el tratamiento con primaquina
Déficit pseudocolinesterasa cuándo se emplea succinilcolina
Citocromo P-450 en el metabolismo de debrisoquina
•
2001: Proyecto Genoma Humano (Oak Ridge National
www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/home.shtml
•
•
2003: Proyecto Internacional de Hapmap: www.hapmap.org
(Determina 1 millón de SNPs)
Laboratory
CONCEPTOS
Farmacogenómica
Farmacogenética
Variaciones de ADN y ARN
en relación con la respuesta a
fármacos.
Variaciones de ADN en relación
con la respuesta a fármacos
El objetivo de la farmacogenética y farmacogenómica es personalizar
la terapia
MEDICINA PERSONALIZADA
Aplicación del conocimiento de la información
genética y otros factores del paciente a la
selección de los fármacos y las dosis apropiadas.
Mejorar la eficacia y la seguridad
Ahorrar tiempo y recursos económicos
Informe Genoma España
INEFECTIVIDAD TERAPÉUTICA
REACCIONES ADVERSAS
• Causa importante de morbi-mortalidad y gasto
sanitario. Estimación de costes asociados superior a 136
billones de dólares/año USA 1
• Efectos adversos derivados de la utilización de
fármacos entre el 2,6 y 50%
• En EEUU causan entre 6-7% hospitalizaciones2
• El 30% de los pacientes hospitalizados presenta
una RA 1
1.Classen
1.Classen,, JAMA 1997; 277:301277:301-306
2.Ingelman-Sunderberg. N Engl J Med 2008; 358:637-639.
FACTORES QUE CONTRIBUYEN A
LA VARIABILIDAD DE LA
RESPUESTA
Farmacocinética, Farmacodinamia y Farmacogenética
Variabilidad
Farmacocinética
Variabilidad
Farmacodinámica
Influencia de la de la variabilidad genética en la respuesta y la disposición
de fármacos (Bathena & Spears: Pharmacogenetics: improving drug and dose
selection. Current opinion in Pharmacology, 8: 639-646 (2008)
PM
MI
MR
Principales enzimas de biotransformación que pueden
estar afectados por polimorfismos genéticos
Enzimas metabolizadores
De: Evans & Relling,
Relling, Science 286:487286:487-491, 1999
Principales isoenzimas polimórficas
ENZIMA
CYP2D6
25% fcos
CYP2C9
CYP2C19
FRECUENCIA PM
FÁRMACO
RECOMENDACIÓN
Antiarrítmicos
antidepresivos
6-10% caucasianos neurolépticos
β-bloqueantes
opioides
6-8% caucasianos
3-5% caucasianos
Ajuste
de dosis
Warfarina
fenitoina, glipizida Ajuste
tolbutamida
de dosis
losartan, AINES
omeprazol
diazepam
propanolol
amitriptilina
Mayor sedación
CODEINA
www.pharmgkb.org
Polimorfismos genéticos más importantes del metabolismo de
fármacos de fase II.
Enzima
Frecuencia del
fenotipo ML
Fármaco
Efecto del
polimorfismo
N-acetiltransferasa 2
40-70% caucásicos
10-30% asiáticos
Isoniazida
Hidralazina
Procainamida
Aumento toxicidad
Irinotecan
Bilirrubina
Aumento toxicidad
UGT1A1
11% blancos
4% china
1% Japon
Tiopurin Smetiltransferasa
(TPMT)
0,3% caucasicos
0,04% asiaticos
Mercaptopurina
Azatioprina
Aumento toxicidad
Catecol Ometiltransferasa
25% blancos
Levodopa
Aumento toxicidad
Tacrolimus Pharmacokinetics
Dose available
Dose eliminated
Intestinal Intestinal
lumen
wall
Liver
Portal
vein
25%
13%
50%
8%
Influencia de los Polimorfismos ABCB1 y
CYP3A5 en la absorción y metabolismo del TAC
POLIMORFISMOS FARMACODINÁMICOS
• Proteína target del fármaco
– Receptor
– Enzima
• Proteínas implicadas en la respuesta farmacológica
– Señales de transducción de proteinas o vías de
señalización.
FARMACOGENÉTICA DE LA
WARFARINA
• CYP2C9
– Metaboliza>90% de la warfarina activa
– Variantes alélicas asociada con incremento
de sensibilidad a warfarina (CYP2C9*2, *3)
– Si baja actividad , riesgo sangrado
• Vitamina K epoxido reductasa (VKOR)
– Inhibido por warfarina
– Variantes alélicas del gen VKORC1 se
asocian con alteración de la respuesta
– Si baja actividad, riesgo trombosis
DOSIS MANTENIMIENTO
WARFARINA
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/009218s108lbl.pdf
BIOMARCADORES
• Un biomarcador clínico es una característica medible
cuantitativa y objetivamente.
• Debe ser un indicador de un proceso biológico normal
que puede incluir imagen, proteínas, secuencias de ácidos
nucléicos, pequeñas moléculas, un ensayo fisiológico o
patológico.
– Debe ser preciso, repetible, específico, sensible.
Relación tiempo/coste
TIPOS DE BIOMARCADORES
CLASIFICACIÓN BIOMARCADORES
• Know-valid: aceptados por la comunidad
científica como predictores de resultado clínico
• Probable valid: parecen tener un valor
predictivo, pero aún no han sido replicados en
otros estudios o aceptados en general
• Exploratory: se basan en una hipótesis
VALID BIOMARKER
Tabla de marcadores validados:
FDA:http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAr
eas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm
EMEA: Pharmacogenomics Working Group
VALID BIOMARKER
www.oncobyg.com
www.oncobyg.com
EMA: Guías de Ensayos Clínicos incluyen
análisis farmacogenéticos +
farmacocinéticos (2010)
Executive summary
This guideline addresses the
influence of pharmacogenetics on
drug
pharmacokinetics,
encompassing considerations and
requirements for the design and
conduct of investigations during
drug development. In particular,
guidance is given regarding
studies
required
and
recommended at different phases
of drug development to ensure
satisfactory efficacy and safety in
pharmacogenetic subpopulations
that have variable systemic
exposure of active substances
EVALUACIÓN PREVIA A LA AUTORIZACIÓN
EVALUACIÓN POSTERIOR A LA
AUTORIZACIÓN
DE LA FARMACOGENÉTICA A LA PRÁCTICA
CLÍNICA
Impacto
farmacoeconómico
Valoración de la utilidad
Validación de marcadores genéticos
Screening e identificación de marcadores genéticos
Determinar el papel genético de la respuesta al fármaco
VALORACIÓN DE LA UTILIDAD:
-prevalencia del polimorfismo en la población
-uso del fármaco
-severidad del efecto adverso o importancia del valor
terapéutico
-disponibilidad de otro tipo de técnicas de monitorización
DE LA FARMACOGENÉTICA A LA
PRÁCTICA CLÍNICA
RETOS DE LA FARMACOGENÓMICA
- Cambios en políticas reguladoras
Inclusión en la Ficha Técnica de Biomarcadores por la FDA
- Dificultades para interpretar resultados
Formar a profesionales de la salud en Farmacogenética
Integrar la FG en protocolos, guias o algoritmos de selección o dosificación de
fármacos
- Estandarización de las técnicas genómicas
Integración y accesibilidad en los sistemas de salud
FUNCIÓN DEL FARMACÉUTICO
Aquí está mi
genoma
• un equipo multidisciplinar
• El Servicio de Farmacia debe ser
elemento integrador de la FG en
la asistencia sanitaria
FARMACIA
¡MUCHAS GRACIAS POR
VUESTRA ATENCIÓN!
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