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Concentrado de fibrinógeno
Monografía de producto
Índice
Página
2
Introducción
La fisiología de la coagulación
3
La cascada de la coagulación
3
La función del fibrinógeno en el mantenimiento de la hemostasia normal
4
Niveles de fibrinógeno en personas sanas y en personas
con deficiencias de fibrinógeno
5
Puntos clave
5
Trastornos de la coagulación asociados con deficiencia de fibrinógeno
6
Deficiencia congénita de fibrinógeno
6
Diagnóstico de la deficiencia de fibrinógeno
7
Enfermedades y trastornos asociados con deficiencia
congénita de fibrinógeno
8
Tratamiento de las deficiencias de fibrinógeno
8
Puntos clave
8
Presentación de Riastap®
9
¿Qué es Riastap ?
9
Fabricación, pureza y seguridad vírica
9
Análisis de las mezclas de plasma para fraccionamiento
9
®
Inactivación/eliminación de virus en el proceso de fabricación
10
Evaluación de la seguridad vírica
11
Formulación del producto acabado
11
Dosis y administración
11
Puntos clave
12
Página
13
Estudios preclínicos con Riastap®
Estudios preclínicos de farmacocinética y farmacodinámica
con Riastap®
13
Estudio farmacodinámico
13
Estudios de toxicidad
13
Neoantigenicidad
13
Baja trombogenicidad
13
14
Eficacia de Riastap®
Resultados clínicos
14
Farmacocinética del concentrado de fibrinógeno en humanos
14
Indicadores de la actividad funcional de Riastap®
15
Estudio clínico de la eficacia y la tolerabilidad de Riastap®
en pacientes con afibrinogenemia, hipofibrinogenemia
y disfibrinogenemia
16
Puntos clave
16
17
Seguridad de Riastap®
Comparación de la seguridad del PFC, el crioprecipitado y Riastap®
17
Seguridad de Riastap® en ensayos clínicos
17
Farmacovigilancia
18
Puntos clave
18
Uso de Riastap® en la práctica clínica
19
Introducción
19
Indicaciones clínicas
20
Dosis y administración de Riastap®
20
Estudios de casos
20
1. Tratamiento de hemorragias agudas en un
paciente con afibrinogenemia congénita
20
2. Embarazo en una paciente con afibrinogenemia congénita
21
Historia de CSL Behring
22
Referencias
23
Apéndice: Ficha técnica
24
Concentrado de fibrinógeno
Introducción
El fibrinógeno, también llamado
factor I, es una proteína del plasma
sanguíneo que desempeña una
función fundamental en el proceso
de la coagulación. Cuando se rompe
un vaso sanguíneo, se produce una
cascada de reacciones enzimáticas
que culminan con la transformación
del fibrinógeno en fibrina, la principal
proteína del coágulo sanguíneo. Los
niveles normales de fibrinógeno oscilan
entre 1,5 y 4,5 g/l. Los pacientes sin
fibrinógeno o actividad detectables
presentan afibrinogenemia, y los
pacientes con niveles plasmáticos
de fibrinógeno por debajo de la
normalidad (es decir, < 1,5 g/l)
presentan hipofibrinogenemia1.
En los pacientes con deficiencias
congénitas de fibrinógeno, los niveles
de esta proteína pueden ser < 0,2 g/l.
La ausencia o la disminución de
fibrinógeno pueden provocar episodios
hemorrágicos de diferente gravedad
y dificultar la formación de coágulos
sanguíneos durante la hemorragia.
En la deficiencia congénita, para
controlar o prevenir los episodios
hemorrágicos, es necesario incrementar
los niveles de fibrinógeno. El nivel
objetivo (1 g/l) para acontecimientos
menores (como la epistaxis, la
hemorragia intramuscular o la
menorragia) se debe mantener durante
un mínimo de 3 días. El nivel objetivo
(1,5 g/l) para acontecimientos mayores
(como el traumatismo craneal o la
hemorragia intracraneal) se debe
mantener durante 7 días2.
2
Estos pacientes también pueden
necesitar tratamiento preventivo
con fibrinógeno para evitar la
pérdida excesiva de sangre a causa
de hematomas, encías sangrantes,
hemorragia nasal, menstruación o
hemorragia gastrointestinal (GI),
genitourinaria (GU) o intracraneal.
En el pasado, la sustitución del factor se
basaba en infusiones de plasma fresco
congelado (PFC) o crioprecipitado.
Estos métodos presentan una serie
de inconvenientes, entre los que se
incluyen el riesgo de transmisión de
virus, posibles reacciones alérgicas
graves como respuesta al gran número
de sustancias que contienen estos
productos3,4, y un tiempo prolongado
de descongelación e infusión5.
Una alternativa al PFC y a los
crioprecipitados es un concentrado
purificado de fibrinógeno humano
como Riastap®. Riastap® tiene un
contenido definido de fibrinógeno
humano2 y ha sido sometido a un
riguroso proceso de fabricación
para reducir el riesgo de transmisión
de virus. Es fácil de reconstituir y
puede administrarse en un volumen
manejable, evitando así la sobrecarga
de líquidos2.
Esta monografía de producto se
ha preparado para resumir los
fundamentos que respaldan el uso
de Riastap® para al tratamiento y la
profilaxis de las hemorragias asociadas
con las deficiencias congénitas de
fibrinógeno.
La fisiología de la coagulación
La cascada de la coagulación
La coagulación sanguínea es un
mecanismo complejo. Los primeros
modelos de la cascada de la
coagulación se dividían
tradicionalmente en dos partes: la vía
“intrínseca” y la vía “extrínseca”6-8. Sin
embargo, esto no se correspondía con
las observaciones clínicas en varios
aspectos clave y no lograba explicar
completamente las vías que llevaban a
la hemostasia in vivo.
Para solucionar este problema, se
desarrolló un nuevo modelo que hacía
hincapié en la interacción entre los
factores de la coagulación y la superficie
celular de las plaquetas8,9. Este modelo
consta de cuatro fases consecutivas
superpuestas: inicio, amplificación,
propagación y estabilización, y explica
algunos aspectos de la hemostasia que
un modelo centrado en las proteínas no
puede explicar (figura 1).
Inicio: tiene lugar en la superficie
de las células portadoras de factor
tisular (FT), como los fibroblastos y las
plaquetas. La fase de inicio empieza
con la formación de un complejo entre
el FT expuesto como resultado de una
lesión en una pared vascular y el factor
VII (ya activado) que normalmente está
presente en la sangre. Este complejo
FVIIa/FT activa el factor X (FX), y
a continuación el FXa genera una
pequeña cantidad de trombina, que
actúa durante la fase de amplificación.
Amplificación: la pequeña cantidad
de trombina generada por el FXa no es
suficiente para ayudar a la formación de
fibrina, pero sí lo es para actuar como
señal de amplificación para activar las
plaquetas.
La trombina generada durante la fase
de inicio también activa los factores
V, VIII y IX en la superficie de las
plaquetas. Esta interacción induce los
complejos tenasa y protrombinasa y,
finalmente, estimula la generación de
trombina a gran escala.
Estabilización: ocurre cuando la
formación de enlaces covalentes
cruzados de los polímeros de fibrina
hace que el coágulo sea insoluble.
Propagación: esta fase tiene lugar
cuando se activan las plaquetas. La
generación de trombina a gran escala
cataliza la conversión del fibrinógeno
en fibrina y se forma un coágulo
hemostático estable. Este proceso
también lleva a la activación del FXIII,
necesario para la última fase.
Las fases de este proceso están
reguladas con precisión con el fin de
cerrar eficazmente la lesión vascular,
estimular la cicatrización vascular y
mantener la permeabilidad vascular.
Un reto crucial de la cascada de la
coagulación es limitar la hemorragia
durante la cirugía o ante un
traumatismo.
La cascada de la coagulación8,9
FT
Plaqueta
Inicio
V
VII
V
II
Va
FT
X
FT
T
FT
Protrombina/II
Protr
ro
Vlla
FT
Xa
FVW
Trombina
FT
VIII
VIIII
Amplificación
A
FT
Vllla
V
Xl
F
V
W
FT
FT Vlla
FT
IX
X
IXa
IX
Xa
a
Vllla
a
Xla
X
FT
Xa
Va
Protrombina/II
P
Prot
trrombina/II
FT
Propagación
Fibrinógeno/I
FT
F
V
W
Fibrina
(soluble)
XIII
XIIIa
Trombina/IIa
XIII
Estabilización
FT
F
V
W
Fibrina
(insoluble)
FT
Figura 1. Cascada de la coagulación. La fase de propagación de la vía incluye
la activación del fibrinógeno, que tiene como resultado la formación del coágulo
de fibrina.Modificada según 8,9
Concentrado de fibrinógeno
3
La función del fibrinógeno en el
mantenimiento de la hemostasia
normal
El fibrinógeno (factor I de la
coagulación) es una glucoproteína
soluble con un peso molecular de
aproximadamente 340 kDa que
se sintetiza en el hígado y que es
esencial para la coagulación de la
sangre10. El fibrinógeno estimula la
agregación plaquetaria. Las plaquetas
se agregan uniéndose al colágeno
que queda expuesto tras una rotura
del revestimiento endotelial de los
vasos. Tras su activación, las plaquetas
liberan adenosina difosfato (ADP) y
tromboxano A2 (TxA2), que activan más
plaquetas, lo que hace que se liberen
serotonina, fosfolípidos, lipoproteínas
y otras proteínas importantes para la
cascada de la coagulación. Además de
inducir la secreción de estas proteínas
necesarias, las plaquetas activadas
cambian de forma para adaptarse a la
formación del tapón. Para garantizar
la estabilidad del tapón plaquetario,
inicialmente no compacto, una malla de
fibrina da forma y rodea el tapón.
El fibrinógeno existe en forma de
dímero formado por tres pares de
cadenas polipeptídicas (Aα, Bβ y γ)10.
Durante el proceso de coagulación,
la trombina separa las cadenas Aα
y Bβ de la molécula de fibrinógeno,
que intervienen en la liberación de
fibrinopéptidos A y B (FPA y FPB,
respectivamente). El FPA se separa
rápidamente, y la molécula que
queda es un monómero soluble de
fibrina (fibrina I). La eliminación más
lenta del FPB resulta en la formación
de fibrina II, que tiene la capacidad
de polimerizar los monómeros de
fibrina. Estos monómeros de fibrina
se agregan espontáneamente en una
matriz regular, formando una especie
de coágulo de fibrina débil. Además
de activar la fibrina, la trombina
convierte el factor XIII en factor XIIIa,
una transglutaminasa capaz de formar
4
puentes cruzados en el entramado
(figura 2). Estos polímeros de fibrina
hacen que el coágulo de fibrina sea más
elástico y resistente a la fibrinolisis. La
fibrina entrecruzada es el producto final
de la cascada de la coagulación
y proporciona resistencia a la tracción
a un tapón plaquetario hemostático
primario, impidiendo mecánicamente la
pérdida de sangre en el lugar de la lesión
vascular y, al mismo tiempo, ofreciendo
estructura a la pared del vaso (figura 3)12.
Polimerización de la fibrina11
Polimerización de la fibrina
Fibrinógeno
Trombina
Fibrinopéptidos A
Fibrinopéptidos B
Monómero de fibrina
Dímero de fibrina
Polímero de fibrina
Figura 2. Polimerización de la fibrina. La interacción de los dominios de la fibrina
permite la formación de un entramado largo y fibroso. Posteriormente, el coágulo
se estabiliza mediante entrecruzamiento. Reproducción autorizada de la figura11.
Estructura de un coágulo sanguíneo12
Hematíes
Fibras de fibrina
Agregados plaquetarios
Figura 3. Estructura de un coágulo sanguíneo. Los coágulos están formados
por una red ramificada de fibras de fibrina (azul), agregados plaquetarios
(violeta) y glóbulos rojos12. Figura reproducida con autorización de Macmillan
Publishers Ltd: Nature. 2001;413 (6855). Copyright 2001.
Niveles de fibrinógeno en personas
sanas y en personas con deficiencias
de fibrinógeno
La concentración de fibrinógeno
circulante en el plasma normal oscila
entre 1,5 y 4,5 g/l. Los niveles de
fibrinógeno aumentan con la edad y en
general se reconoce que son más altos
en las mujeres que en los hombres13.
En la última etapa del embarazo
y después del parto, los niveles
plasmáticos de fibrinógeno aumentan
notablemente. El fibrinógeno es
una proteína de fase aguda y se ha
demostrado ampliamente que aumenta
hasta 8 g/l, o incluso más, tras una
intervención quirúrgica o durante el
posparto14.
En pacientes con deficiencias
congénitas de fibrinógeno, el nivel de
esta proteína es considerablemente más
bajo o indetectable10. En consecuencia,
es necesaria la intervención
farmacológica para limitar el riesgo
de hemorragia o en el caso de que se
produzca una hemorragia aguda.
Puntos clave
• La coagulación sanguínea es parte de un importante mecanismo de defensa del huésped
conocido como hemostasia (el cese de pérdida de sangre a través de un vaso sanguíneo
lesionado).
• La hemostasia implica una cascada de reacciones enzimáticas que finalizan con una escisión
proteolítica del fibrinógeno soluble (factor I) para formar fibrina insoluble.
• Los monómeros de fibrina se polimerizan para formar el coágulo de fibrina, y la fibrina se
entrecruza por acción del factor XIIIa para aumentar la estabilidad del coágulo de fibrina.
• Los niveles normales de fibrinógeno varían entre 1,5 y 4,5 g/l.
Concentrado de fibrinógeno
5
Trastornos de la coagulación asociados
con la deficiencia de fibrinógeno
Deficiencia congénita de
fibrinógeno
Las enfermedades con deficiencia
congénita de fibrinógeno incluyen
la afibrinogenemia (ausencia
total o niveles extremadamente
bajos de fibrinógeno en plasma), la
hipofibrogenemia (concentración
reducida de fibrinógeno plasmático) y
la disfibrinogenemia (presencia de
moléculas de fibrinógeno anómalas o
disfuncionales).
La afibrinogenemia es un trastorno
homocigótico de la coagulación
poco frecuente (se estima que ocurre
en 5-10 casos por cada millón de
nacimientos) que se transmite por
herencia autosómica recesiva15. Las
mutaciones se encuentran en los
tres genes del fibrinógeno (FGA,
FGB y FGG) que codifican las tres
cadenas polipeptídicas Aa, Bb y g16.
Este trastorno suele asociarse con
hematomas, epistaxis, menorragia,
hemorragia GI/GU, hemorragia
intracraneal, hemorragia del muñón
umbilical, aborto espontáneo, mala
cicatrización de heridas y hemorragias
tras intervenciones quirúrgicas,
traumatismos, procedimientos dentales,
embarazo o circuncisión. La hemorragia
puede ser espontánea o provocada por
un traumatismo leve o una intervención
quirúrgica menor, y puede ser de leve a
grave, a menudo con largos intervalos
asintomáticos15,17. La deficiencia
congénita de fibrinógeno puede
controlarse con terapia sustitutiva con
fibrinógeno10,18.
Los síntomas de la hipofibrinogenemia
suelen ser más leves que los de la
afibrinogenemia. Se han identificado
varias mutaciones de sentido erróneo
en los tres genes del fibrinógeno en
estos dos trastornos; estas mutaciones
provocan una expresión génica
anómala (figura 4) que puede afectar a
la polimerización, el entrecruzamiento o
6
la unión con la trombina de la fibrina10.
Estas enfermedades se manifiestan
como una reducción leve o moderada
de la concentración de fibrinógeno,
o únicamente como una deficiencia
cualitativa con concentraciones
normales de fibrinógeno, pero
disfuncional.
No se presentan hemorragias
espontáneas o son muy poco
frecuentes, pero puede producirse
hemorragia excesiva asociada a
traumatismos o a cirugía. En la tabla 1
se compara la transmisión, el impacto,
los niveles de fibrinógeno, los síntomas
y el tratamiento de cada una de estas
tres enfermedades congénitas15.
Tabla 1. Comparación de 3 enfermedades
con deficiencia congénita del fibrinógeno15
Afibrinogenemia
Hipofibrinogenemia
Herencia
Autosómica recesiva
(ambos padres son
portadores)
Autosómica dominante y recesiva. Autosómica dominante
Solo uno de los padres es portador. y recesiva. Solo uno
de los padres es portador.
Ambos padres son portadores.
Ambos padres son portadores.
Impacto
5 cada 10 millones
Menor que la afibrinogenemia
1 cada 1 millón
Nivel
de fibrinógeno
< 0,2 g/l de plasma
Entre 0,2 y 0,8 g/l de plasma
Entre 2 y 4 g/l de plasma
– hemorragia del cordón
umbilical
– hemorragia cutaneomucosa
– hemorragia gastrointestinal
– hemorragia intracraneal
– hemorragia articular
(en el 20% de los sujetos)
– hemorragia del cordón umbilical
– hemorragia cutaneomucosa
– hemorragia gastrointestinal
– hemorragia intracraneal
(poco frecuente)
– hemorragia articular
(en el 20% de los sujetos)
– asintomática
– hemorragia cutaneomucosa
– hemorragia
– trombosis
Fibrinógeno
Fibrinógeno
Fibrinógeno o
anticoagulante
Síntomas
Tratamiento
Disfibrinogenemia
Diagramas de cintas del fibrinógeno16
A
R376W[54]
B
G434S
G414S[74]
D316Y[82] G347R[76]
W437G[85]
L363R[91]
[95]
G400D[61]
N345S
[99]
W227C[95]
H307Y[98]
C153R[59]
R255H[79]
T371I[100]
A289V[97]
N230H[71]
N230D[96]
G284R[63]
Figura 4. Diagramas de cintas del fibrinógeno. Dominios C-terminal de las
cadenas B - (A) y γ(B) para mostrar la ubicación de las mutaciones de sentido
erróneo (representadas por bolas) responsables de la afibrinogenemia y la
hipofibrinogenemia congénitas.
Diagnóstico de la deficiencia de
fibrinógeno
Los pacientes con hipofibrinogenemia
muestran una disminución
proporcional del fibrinógeno funcional
e inmunorreactivo. La actividad
plasmática del resto de los factores de
coagulación debería ser normal. En la
disfibrinogenemia típica, los niveles de
fibrinógeno aparecen como normales
si se evalúan mediante inmunoanálisis,
pero son bajos si se utiliza un análisis
funcional. El estándar de referencia para
el diagnóstico de la disfibrinogenemia
es la caracterización del defecto
molecular.
El diagnóstico inicial de la deficiencia
de fibrinógeno debe hacerse mediante
un análisis que mida el fibrinógeno
funcional. Una prueba analítica rápida
rutinaria (como la prueba de Clauss)
puede cuantificar el fibrinógeno en
sangre. Con el método de Clauss, se
calcula el tiempo de coagulación en una
muestra de sangre diluida en presencia
de un exceso de trombina. En estas
condiciones, los niveles de fibrinógeno
están inversamente correlacionados con
el tiempo de coagulación19.
Los análisis automatizados miden
los cambios en la turbidez durante
la conversión del fibrinógeno en
fibrina mediante dispositivos ópticos.
Los análisis pueden detectar niveles
plasmáticos de fibrinógeno entre
aproximadamente 0,5 g/l y 8,0 g/l†.
El fibrinógeno también puede
determinarse mediante análisis de
sangre total utilizando el método
clásico de la tromboelastografía (TEG),
desarrollada por primera vez por
Hartert en 194820,21. Los dispositivos
modernos para el control de la
coagulación superan las limitaciones
del sistema clásico como el coste, el
tamaño del dispositivo y la sensibilidad
†
a la vibración22, además de varias
limitaciones de los ensayos analíticos
actuales23. Estos dispositivos incluyen la
TEG y la tromboelastometría rotacional
(ROTEM), que permiten tiempos de
respuesta más rápidos24. Tanto la TEG
como la ROTEM evalúan la interacción
de los factores de la coagulación y
la función plaquetaria, calculando el
tiempo hasta la formación inicial de
fibrina, la cinética de la formación
de fibrina y el desarrollo del coágulo,
la firmeza máxima y estabilidad del
coágulo de fibrina y la lisis del coágulo.
En los pacientes con deficiencia de
fibrinógeno, el tiempo de formación del
la determinación del fibrinógeno y no
se recomiendan para el diagnóstico
de la deficiencia de esta proteína25.
La tabla 3 resume los cambios
esperados en las pruebas analíticas
realizadas en pacientes con deficiencia
de fibrinógeno. Además, también se
pueden realizar diversos inmunoanálisis
como el análisis inmunoenzimático
(ELISA), la inmunodifusión radial y
técnicas de Western blot. No obstante,
la realización de estas pruebas puede
llevar muchas horas y el inconveniente
de los análisis disponibles en el mercado
es que miden la concentración de
fibrinógeno en vez de su actividad
Tabla 2. Parámetros valorados mediante TEG y ROTEM 24
Parámetro
Tromboelastografía
(TEG)
Tromboelastometría
rotacional (ROTEM)
Tiempo hasta la formación inicial
de fibrina
Tiempo de reacción
Tiempo de coagulación (TC)
Cinética de la formación de fibrina
y del desarrollo del coágulo
Cinética, ángulo α
CFT, ángulo α
Resistencia máxima y estabilidad
del coágulo de fibrina
Amplitud máxima (AM)
MCF
Lisis del coágulo
Fibrinolisis
Fibrinolisis
coágulo (CFT) aumenta y la amplitud
máxima (MA) o la firmeza máxima del
coágulo (MCF) disminuyen. La tabla 2
resume las variables evaluadas con
estos dos dispositivos.
También se utilizan otras dos pruebas
analíticas de la coagulación para
calcular el tiempo que tarda en
coagularse la sangre: el tiempo de
protrombina (TP) y el tiempo de
tromboplastina parcial activada (TTPa).
Ambas pruebas dependen de la variable
de la formación de fibrina. Estos análisis
de la coagulación muestran una cierta
prolongación y los resultados varían
de un paciente a otro. Tanto el TP
como el TTPa no son específicos para
25
funcional
.
Tabla 3. Resumen de las pruebas
analíticas utilizadas
para el diagnóstico de la deficiencia
de fibrinógeno
Prueba
Cambio provocado
por la deficiencia
de fibrinógeno
Fibrinógeno (p. ej., Disminución
prueba de Clauss)
TP*
Disminución
o aumento
TTPa*
Aumento
Inmunoanálisis
Disminución
*No específicas y no recomendadas para la
determinación del fibrinógeno.
Para más detalles de cada uno de los análisis, consulte la información del fabricante del análisis.
Concentrado de fibrinógeno
7
fibrinógeno en vez de su actividad
funcional25. Aunque la determinación
de una deficiencia de fibrinógeno
no puede basarse únicamente en los
inmunoanálisis, estas pruebas siguen
teniendo importancia clínica cuando
se realizan conjuntamente con análisis
funcionales; en los pacientes con
disfibrinogenemia se mostrará una
ausencia de fibrinógeno cuando se
evalúe mediante análisis funcionales,
cuando, en realidad, estos pacientes
tienen niveles casi normales de
fibrinógeno no funcional.
En situaciones de hemorragia activa,
se debería considerar el período entre
la extracción de la muestra y el tiempo
hasta la disponibilidad de los resultados
del análisis, así como el posible efecto
de los sustitutos plasmáticos, la
hipotermia o la anticoagulación.
Enfermedades y trastornos asociados
con la deficiencia congénita de
fibrinógeno
Clínicamente, los problemas de
coagulación asociados con una
disminución congénita de fibrinógeno
pueden manifestarse durante la cirugía
mayor (como la cirugía de derivación
cardiopulmonar) o durante hemorragias
postoperatorias26,27. Estas hemorragias
pueden tener un efecto importante
sobre la morbilidad y la mortalidad
del paciente. Los niveles más bajos de
fibrinógeno se han asociado con una
menor resistencia del coágulo, con una
hemorragia excesiva y con la necesidad
de transfusión masiva26,28,29.
Tratamiento de las deficiencias de
fibrinógeno
En la actualidad, existen tres opciones
terapéuticas principales para tratar
las hemorragias en pacientes con
deficiencia de fibrinógeno3,30.
Estas son:
• Sustitución con crioprecipitado.
• Sustitución con PFC.
• Sustitución con concentrado de fibrinógeno.
La infusión de PFC o de crioprecipitado
para la corrección del nivel plasmático de
fibrinógeno presenta varios problemas
relacionados con la seguridad3,5,17,31:
• Riesgo de transmisión vírica para
la mayoría de PFC y crioprecipitados
disponibles debido a la ausencia de
una fase eficiente de inactivación/
eliminación de virus.
• Infusión de grandes cantidades de
proteínas innecesarias (el PFC contiene
todas las proteínas plasmáticas; el
crioprecipitado contiene grandes
cantidades de fibronectina, factor
von Willebrand, factor VIII, factor XIII,
macroglobulinas y anafilotoxinas), lo
que puede causar reacciones alérgicas.
• Tienen que descongelarse antes de su
uso, lo que comporta más tiempo.
• Sobrecarga de líquidos debido al
gran volumen y concentración proteica
de estos productos, necesarios para
alcanzar y mantener una corrección
satisfactoria del fibrinógeno; además,
pueden presentarse hiperpotasemia,
hipocalcemia y acidosis progresivas
debido a la transfusión de grandes
volúmenes de PFC 31.
• La transfusión debe concordar
con las isoaglutininas ABO (PFC y
crioprecipitado de un único donante).
• El PFC comporta un riesgo de
lesión pulmonar aguda asociada a la
transfusión (TRALI) y de otras reacciones
inmunológicas agudas. Aunque son
relativamente poco frecuentes, son
de 5 a 6 veces más frecuentes tras la
administración de PFC que en ausencia
de transfusión de PFC3,31.
Una alternativa al PFC y a los
crioprecipitados es un concentrado
purificado de fibrinógeno humano
como Riastap®. Riastap® tiene un
contenido definido de fibrinógeno
humano2 y ha sido sometido a un
riguroso proceso de fabricación para
reducir el riesgo de transmisión de
virus. Es fácil de reconstituir y puede
administrarse en un volumen bastante
pequeño, evitando así la sobrecarga de
líquidos2.
Puntos clave
• Las deficiencias congénitas de fibrinógeno se pueden manifestar como una ausencia completa de fibrinógeno,
niveles reducidos de fibrinógeno, o niveles normales pero disfuncionales de la molécula de fibrinógeno.
• El TEG y el ROTEM son dos dispositivos de análisis de sangre total utilizados para controlar el CFT y la MCF.
• Los niveles normales de fibrinógeno varían entre 1,5 y 4,5 g/l.
• Los niveles bajos de fibrinógeno se asocian a una disminución de la MA de la resistencia del coágulo o de la MCF.
• Existen indicios de que los niveles plasmáticos de fibrinógeno alcanzados mediante infusión de concentrado
de fibrinógeno a una dosis de 70 mg/kg son suficientes para mejorar la hemostasia, con un buen perfil de
seguridad.32
• El PFC y el crioprecipitado se han utilizado para tratar y prevenir las hemorragias en pacientes con deficiencia de
fibrinógeno; ambos necesitan un mayor volumen para ser igual de efectivos, y comportan un mayor riesgo
asociado a la tolerabilidad y la carga proteica innecesaria.33
8
Presentación de Riastap®
¿Qué es Riastap®?
Riastap® es un concentrado de
fibrinógeno (factor I de la coagulación)
purificado y normalizado para
administración por vía intravenosa.
Tras su reconstitución con agua para
inyectables, la solución contiene 20 mg
de fibrinógeno por ml. Se comercializó
por primera vez en Europa en 1986
con el nombre de Haemocomplettan®
P. La administración de Riastap®
sustituye el fibrinógeno ausente o
bajo en pacientes con deficiencia
congénita de fibrinógeno. Actúa como
un sustrato fisiológico de la trombina
(factor IIa) y se convierte en fibrina,
que posteriormente se polimeriza para
formar coágulos estables de fibrina
por acción del factor XIIIa, cubriendo
la necesidad esencial de formación
de coágulos en los pacientes con
deficiencia de fibrinógeno34.
Fabricación, pureza y seguridad vírica
Selección de donantes35
El plasma original se obtiene
mediante plasmaféresis o plasma
recuperado a partir de donaciones
de sangre total. Es necesario realizar
una exploración física a todos los
donantes antes de cada donación; esta
exploración incluye la detección de
marcadores virales mediante análisis
serológicos autorizados por la FDA
en cada donación y al menos una
vez dentro de los 6 meses previos a
la donación actual. Solo se admite a
los donantes que finalizan y superan
satisfactoriamente estas pruebas.
Análisis de las donaciones
Cada una de las donaciones se somete a
pruebas de detección del antígeno de
superficie de la hepatitis B (HBsAg) y de
anticuerpos frente al virus de la
inmunodeficiencia de tipo 1/2 (VIH-1/2)
y el virus de la hepatitis C (VHC),
realizadas de acuerdo con la monografía
Plasma humano para fraccionamiento
de la Farmacopea Europea.
Además, se analizan mezclas de
muestras de las donaciones para
detectar material genómico del virus
de la hepatitis A (VHA), el virus de la
hepatitis B (VHB), el VHC y el VIH1, así como para detectar títulos
altos de ADN del parvovirus B19
mediante una técnica de amplificación
de ácido nucleico validada (NAT)
utilizando la reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) mediante el análisis
de minimuestras. Solo se admiten las
donaciones que superan los análisis de
forma satisfactoria. Cualquier donación
que dé positivo para cualquiera de estos
marcadores virales o material genómico
se descarta y se destruye.
Desde principios de la década de 1990
todas las donaciones de plasma original
se mantienen en cuarentena durante
al menos 60 días antes de seguir
con el proceso de fabricación. Esta
cuarentena aumenta la seguridad del
plasma original; si durante este período
de 60 días el donante muestra una
seroconversión y da positivo para un
virus, o queda descartado por cualquier
otro motivo, la donación conservada
se destruye. Esto minimiza el riesgo
de que cualquier donación de plasma
almacenada de la que se sospeche
de forma retrospectiva que contiene
virus se incluya en la mezcla para el
fraccionamiento.
Análisis de las mezclas
para fabricación
Durante el proceso de fabricación
de derivados plasmáticos, se
realizan controles en las mezclas en
fabricación (las primeras mezclas
homogéneas después de la separación
del crioprecipitado). Cada mezcla se
analiza conforme a los requisitos de
la monografía Plasma humano para
fraccionamiento de la Farmacopea
Europea en referencia al HBsAg, los
anticuerpos frente al VIH 1/2 y el ARN
del VHC.
Además, solo se liberan las mezclas de
plasma para fraccionamiento que no
son reactivas para el ARN del VHA, el
ADN del VHB, el ARN del VIH-1 y títulos
altos de ADN del parvovirus B19.
Por lo tanto, el riesgo de contaminación
de las mezclas de plasma para
fraccionamiento por parte de
patógenos se reduce significativamente
gracias a una minuciosa selección
de los donantes de plasma y,
posteriormente, gracias a un exhaustivo
cribado serológico y mediante NAT
de las donaciones. Las mezclas para
fabricación se liberan únicamente
si las pruebas no son reactivas, de
acuerdo a la sensibilidad analítica.
La validación de los análisis de NAT/
PCR se realiza conforme a la directriz
CPMP/BWP/390/97 relacionada con las
directrices de la EDQM “Validación de
la tecnología de amplificación de ácidos
nucleicos (NAT) para la detección del
ARN del virus de la hepatitis C (VHC)
en mezclas de plasma” y “Guía para la
validación de técnicas de amplificación
de ácidos nucleicos (NAT) para la
cuantificación de ADN del virus B19 en
mezclas de plasma”.
El proceso de fabricación también
incluye la adsorción en Al(OH)3 para
eliminar los factores del complejo
protrombina, seguida de una fase de
precipitación en glicina y una segunda
fase de adsorción en Al(OH)3. La
solución es estabilizada y se implementa
una fase de inactivación viral específica
(pasteurización – tratamiento de calor
en una solución acuosa estabilizada a
+60 °C durante 20 horas) en el proceso
de fabricación. Después de una fase de
precipitación secuencial en glicina y de
la disolución del precipitado, la solución
de fibrinógeno purificado se dializa y se
filtra de forma estéril.
Concentrado de fibrinógeno
9
El concentrado estéril se formula con
albúmina sérica humana, L-arginina,
citrato sódico y cloruro sódico, y la
solución a granel final de fibrinógeno se
vuelve a esterilizar mediante filtración,
se introduce en los recipientes finales
y posteriormente se liofiliza. Las fases
seleccionadas han sido validadas de
forma independiente en una serie de
experimentos in vitro para valorar su
capacidad para inactivar y/o eliminar
una amplia variedad de virus de diversas
características fisicoquímicas, incluidos
los virus envueltos y no envueltos,
reduciendo de este modo el riesgo de
exposición a agentes infecciosos2,36.
Inactivación/eliminación de virus en
el proceso de fabricación
Se han llevado a cabo estudios de
validación vírica para evaluar la
capacidad del proceso de fabricación
del fibrinógeno de eliminar o inactivar
varios virus asociados con el plasma
humano.
En los estudios de validación se
examinaron los siguientes virus:
• Virus de la inmunodeficiencia
humana de tipo 1 (VIH-1).
• Virus de la diarrea viral bovina
(BVDV).
• Virus del herpes simple de tipo 1
(VHS-1).
• Virus de la hepatitis A (VHA), y
• Parvovirus canino (CPV).
10
El BVDV se utilizó como virus de prueba
para el virus de la hepatitis C (VHC); el
CPV fue seleccionado como un modelo
de virus para el parvovirus B19; y el
VHS-1 envuelto se utilizó como modelo
de virus no específico para englobar
una serie de propiedades fisicoquímicas
de los virus envueltos.
La tabla 4 muestra la eliminación de
virus durante cada fase del proceso
de fabricación de Riastap®, expresada
como la media del factor de reducción
log10 (LRF)37. El proceso de fabricación
ha mantenido un amplio margen
de seguridad vírica durante más de
20 años.
Tabla 4. Inactivación /reducción global de
virus (log10 ) en Riastap® 37
Factor de reducción de virus (log10)
Fase de
fabricación
Crioprecipitación
Virus no envueltos
Virus envueltos
VIH
NR
BVDV WNV VHS-1 VHA
NR
NR
(1,6a)b
Adsorción en Al(OH)3/
precipitación en glicina/
adsorción en Al(OH)3
(2,8)b
(1,5)b
NR
(0,9)b
Pasteurización
≥ 5,7
≥ 9,1
≥ 8,3
3,9
2,1
≥ 9,6
≥ 11,2
Precipitación en glicina
(2 fases posteriores)
CPV
B19V
NR
2,4
2,8
≥ 8,1
≥ 4,3
1,6
≥ 4,5
NR
1,0
(1,0)b
(1,6)b
NR
ND
≥ 9,1
≥ 6,7
4,4
ND
NR
Diálisis, filtración
estéril y liofilización
Reducción global
de virus (log10)
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana;
BVDV: virus de la diarrea viral bovina, modelo para
el VHC;
WNV: virus del Nilo Occidental;
VHS-1: virus del herpes simple de tipo 1;
VHA: virus de la hepatitis A;
CPV: parvovirus canino, modelo para el B19V;
B19V: parvovirus B19 humano.
a
el PRV, como el VHS-1, un virus del herpes,
se reduce mediante crioprecipitación por 1,6
log10.
b
No incluido en el cálculo del factor de
reducción de virus acumulado.
NR: no realizado.
ND: no determinado.
Evaluación de la seguridad vírica
La información sobre seguridad vírica
obtenida de datos de farmacovigilancia
evidenció la sospecha de solo 16 casos
de transmisión de enfermedad
infecciosa en un total de 1.034.389 g
de concentrado de fibrinógeno
distribuido (dosis estándar= 1 g,
distribuido entre el 1 de enero de 1986
y el 31 de agosto de 2008). De las 16
sospechas de transmisiones que se
notificaron, se consideró que 15 no
estaban relacionadas con Riastap®. En
uno de los casos los datos fueron
insuficientes. Véase la tabla 10 (página
18) para más información.
Formulación del producto acabado
Riastap® se suministra como un
liofilizado blanco purificado en una
forma de dosificación de 1 g (1 g de
fibrinógeno humano). No contiene
conservantes. En forma liofilizada,
es estable hasta 60 meses cuando se
conserva a temperatura ambiente2.
Después de la reconstitución de la
sustancia seca con 50 ml de agua
(presentación de 1 g) para inyectables,
la solución contiene una concentración
de factor de coagulación de 20 mg
de fibrinógeno por ml para una
dosificación precisa. La composición
cuantitativa del producto final se
muestra en la tabla 537.
Dosis y administración
Riastap® está disponible en una
presentación en vial de 1 g para el
tratamiento de pacientes tanto adultos
como pediátricos2.
El tiempo de reconstitución de Riastap®
suele ser de 5 a 10 minutos, y como
máximo de 15 minutos, cuando
se disuelve en agua a temperatura
ambiente, mientras que el tiempo
Tabla 5. Formulación de Riastap®37
Componente
Estándar oficial
Función
Concentración en
una dosis de 1 g
Fibrinógeno humano
F. Eur.
Principio activo
900–1.300 mg
Albúmina humana
USP, F. Eur.
Estabilizador
400–700 mg
Clorhidrato
de L-arginina
USP, F. Eur.
Estabilizador
Cloruro sódico
USP, F. Eur.
Electrolito
200–350 mg
Citrato sódico
USP, F. Eur.
Electrolito
50–100 mg
No procede
0–60 mg
Agua residual
(máx. 2%)
necesario para descongelar PFC o
crioprecipitado es de 30 minutos. Los
datos de control de calidad indican
que 1 litro de PFC proporciona una
media de 2,67 g de fibrinógeno3. La
misma cantidad de fibrinógeno puede
encontrarse en 133,5 ml de Riastap®.
Por lo tanto, esta forma concentrada
de fibrinógeno tardaría el 25-50% del
tiempo que tardaría en prepararse el
PFC (tiempo de reconstitución frente al
tiempo de descongelación).
Para un adulto tipo de 70 kg que
requiera 4,9 g como infusión inicial
_
(70 mg/kg), se tardaría ~50 minutos en
infundir los 245 ml de Riastap® a una
velocidad de 5 ml/minuto, o menos
del 15% del tiempo que se tardaría en
infundir PFC (~6,5 horas para 1,96 l de
PFC), ya que el volumen de infusión es
mucho más bajo para el concentrado
de fibrinógeno (tabla 6)31.
Cuando la sustitución con fibrinógeno
es urgente, Riastap® es capaz de reducir
el tiempo total de preparación/infusión
de los ~422 minutos del PFC a ~60
minutos, a una velocidad de infusión
equivalente a 5 ml/minuto.
Tabla 6. Comparación de la velocidad de aplicación
entre Riastap® y PFC31
PFC
Tiempo de descongelación/
tiempo de reconstitución
Concentración de fibrinógeno
Riastap®
30 minutos
5–15 minutos
2,67 g/l
20 g/l
Con una dosis necesaria de 4,9 g de fibrinógeno (1,96 l de PFC y 245 ml de Riastap®)
y a una velocidad de infusión de 5 ml/min
Tiempo de infusión
~392 minutos
~49 minutos
Tiempo total de
preparación e infusión
~422 minutos
54–64 minutos
Concentrado de fibrinógeno
11
Puntos clave
• Riastap® es un concentrado de fibrinógeno purificado y normalizado (con 20 mg/ml de factor de
coagulación en un vial reconstituido) que facilita una dosificación y un tratamiento de la coagulación
precisos.
• El proceso de fabricación de Riastap® incluye una fase especializada y validada de inactivación de
virus, además de otras fases para eliminar una amplia variedad de virus envueltos y no envueltos,
reduciendo de este modo la exposición potencial de los receptores a agentes infecciosos.
• El tiempo de preparación e infusión de Riastap® es mucho más breve que para una cantidad
equivalente de PFC.
12
Estudios preclínicos con Riastap®
Estudios preclínicos de
farmacocinética y farmacodinámica
con Riastap®
La farmacología preclínica de Riastap®
se evaluó en perros Beagle y ratas.
Las pruebas toxicológicas adicionales
incluyeron pruebas de tolerancia i.v.
aguda con la administración de una
dosis única en ratones y ratas; pruebas
de tolerancia i.v. local, intrarterial
(i.a.) y paravenosa (p.v.) en conejos;
y pruebas para neoantígenos. Estos
experimentos preclínicos demostraron
satisfactoriamente la eficacia, la
ausencia de hallazgos toxicológicos, la
ausencia de riesgo tromboembólico,
una buena tolerabilidad local y la
ausencia de neoepítopes37.
Estudio farmacodinámico
El efecto de Riastap® (25, 50, 100
y 200 mg/kg) sobre los niveles
plasmáticos de fibrinógeno y sobre la
coagulación en un modelo de sepsis
inducida por lipopolisacáridos (LPS)
asociado con coagulación intravascular
diseminada (CID) grave fue evaluado
en ratas. Debido a la CID grave, los
niveles de fibrinógeno disminuyeron de
2,06 g/l a 0,16 g/l. Al mismo tiempo,
la TEG mostró una disminución de la
amplitud máxima y un aumento del
tiempo de reacción. La administración
i.v. de 25-200 mg/kg de Riastap® llevó
a un aumento significativo dependiente
de la dosis de los niveles plasmáticos de
fibrinógeno y a una normalización de la
TEG. Riastap® fue capaz de restablecer
la coagulación deficitaria asociada
con la disminución de los niveles de
fibrinógeno en el modelo de CID y de
disminuir la mortalidad inducida por
sepsis a las 6, 10 y 72 horas después de
la dosis38.
Estudios de toxicidad
Se evaluó la toxicidad aguda de
Riastap® mediante la administración
i.v. de una dosis única en ratones y
ratas. La exploración clínica no reveló
indicios patológicos durante el período
de observación de 14 días. El aumento
de peso corporal de los animales fue
normal. Ninguno de ellos murió y su
comportamiento clínico fue normal.
Las autopsias no revelaron hallazgos
anatómicos/patológicos atribuibles a la
dosis de fibrinógeno. Riastap® fue bien
tolerado y no provocó ninguna reacción
adversa con dosis de hasta 1000 mg/kg
en los ratones y de hasta 300 mg/kg en
las ratas37.
Se investigó la seguridad de Riastap®
en seis perros Beagle. Se administró
a cada uno de los perros un total de
320 mg/kg por inyección i.v. en la vena
yugular y se les observó durante 1 hora.
El tratamiento fue bien tolerado; no
se observó ningún efecto relevante
sobre la circulación, la respiración
ni los parámetros hematológicos
(hematíes, leucocitos, plaquetas).
No se observaron indicios de riesgo
tromboembólico37. La tolerabilidad local
también se ha demostrado en conejos
después de una única inyección i.v.,
i.a. o p.v. Ninguna de las tres vías de
administración provocó cambios clínicos
ni histopatológicos en el lugar de la
inyección37.
Neoantigenicidad
Como ya hemos dicho anteriormente,
el proceso de fabricación incluye una
fase de calentamiento de 20 horas para
inactivar los virus. Se realizó un estudio
en conejos para demostrar que esta
fase de pasteurización no produjese
nuevos determinantes antigénicos en
el fibrinógeno. Calentar el producto
a +60 oC durante 10 o 20 horas no
provocó la producción de anticuerpos
frente al agente inmunizante, evaluado
mediante la prueba de inmunodifusión
de Ochterlony o la prueba de PCA37.
Baja trombogenicidad
La baja trombogenicidad potencial
de Riastap® quedó demostrada con el
sólido modelo de estasis de Wessler.
Se administraron a grupos de cinco
conejos 4,0 ml/kg de solución salina
isotónica (control negativo), 100 mg/kg
de Riastap®, 250 mg/kg de Riastap® o
100 U/kg de actividad de corrección del
inhibidor del factor VIII (FEIBA; control
positivo). Todos los conejos tratados
con solución salina o 100 o 250 mg/kg
de Riastap® presentaron puntuaciones
de 0 para trombos, lo que indica la
ausencia de coagulación detectable,
mientras que todos los animales que
recibieron FEIBA mostraron indicios de
formación de trombos. El uso de este
modelo aprobado que utiliza controles
tanto positivos como negativos
proporciona pruebas del bajo potencial
trombogénico de Riastap®39.
Concentrado de fibrinógeno
13
Resultados clínicos
Farmacocinética de Riastap®
en humanos
Se realizó un ensayo de fase II
para evaluar las características
farmacocinéticas de Riastap® en
pacientes con afibrinogenemia. Se
trató a catorce pacientes con una única
dosis de 70 mg/kg de concentrado de
fibrinógeno. Las muestras de plasma se
recogieron antes de la infusión, y a las
0,5, 1, 2, 4, 8, 24 y 48 horas y a los 4,
6, 9 y 13 días después de la infusión.
La semivida terminal del fibrinógeno
fue de 3 a 4 días, lo que concuerda
con los datos de la literatura, y la
mediana de la recuperación in vivo fue
del 52,5-97,4%. Tras la administración
de una dosis de 70 mg/kg de peso
corporal, se observó un aumento
del nivel plasmático de fibrinógeno
de aproximadamente 1,7 mg/dl. La
concentración máxima de fibrinógeno
se produjo a los 30 minutos32. Los
principales resultados farmacocinéticos
obtenidos en este ensayo se resumen
en la tabla 7.
En un estudio posterior realizado en
5 pacientes, la infusión de concentrado
de fibrinógeno llevó a la corrección de
los valores previamente prolongados del
tiempo de trombina (TT) y del TTPa, así
como a un marcado incremento en
los valores previamente muy bajos de
TP hasta niveles prácticamente normales
durante el día posterior a la infusión
(tabla 8)40.
Tabla 7. Principales resultados farmacocinéticos del
ensayo de fase II (n = 14) 32
Variable
Valores analíticos
Mediana
Intervalo
Semivida terminal (horas)
77,1
55,73–117,26
V-ee (ml/kg)
52,7
36,22–67,67
TMR (horas)
85,9
61,14–126,44
tmáx (hh:mm)
00:30
–
Cmáx (g/l) después de 70 mg/kg de peso corporal
1,3
1,00–2,10
IVR incremental (aumento de mg/dl por mg/kg)
1,7
1,3–2,73
126,8
81,73–156,40
AUC (horas/mg/ml)
AUC:
Cmáx:
IVR:
TMR:
V-ee:
tmáx:
área bajo la curva;
concentración máxima
medida de fibrinógeno;
recuperación in vivo;
tiempo medio de residencia;
volumen de distribución en estado de equilibrio;
tiempo hasta la máxima
concentración plasmática de fibrinógeno.
Tabla 8. Farmacocinética del concentrado de fibrinógeno40
Valores del tiempo de trombina (TT), tiempo de tromboplastina parcial (TTP) y tiempo de protrombina (TP) determinados
antes de la infusión (0), 1 y 4 horas después y 1 y 10 días después de la infusión de ~70 mg/kg de Riastap®
Tiempo
0
1 hora
4 horas
1 día
10 días
TT (s)
TTP (s)
n
Mediana (intervalo) Media ± DE
6
6
5
5
5
120 (118–200)
20 (16–27)
20 (18–30)
24 (21–34)
56 (47–120)
146 ± 42
21 ± 4
22 ± 5
26 ± 5
73 ± 31
TP (%)
n
Mediana (intervalo) Media ± DE
6
6
6
5
5
200 (120–300)
42 (34–48)
41 (27–48)
47 (36–50)
74 (65–85)
207 ± 81
42 ± 5
39 ± 8
43 ± 7
74 ± 9
n
Mediana (intervalo) Media ± DE
3
3
2
3
3
6 (1–9)
78 (73–80)
84 (77–90)
68 (48–74)
20 (9–21)
5±4
77 ± 4
84 ± 9
63 ± 14
17 ± 7
Los valores para cada momento puntual se resumen como mediana con el intervalo y como media ± DE; n = número de pacientes.
14
Niveles de actividad plasmática
del fibrinógeno (gL–1)
1,4
1,3
1,2
1,1
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
24
48
72
96
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24
Horas tras la infusión
120 144 168 192 216 240 264 288 312
Figura 5. Mediana de la actividad plasmática del fibrinógeno en el tiempo. Los
cuadrados representan la mediana de los valores y las barras representan los cuartiles del 2575%. Figura reproducida con autorización de John Wiley and Sons. Copyright 200932.
Firmeza máxima del coágulo
20
Intervalo normal: 9 –25 mm
Se llevó a cabo un estudio farmacocinético
para demostrar el aumento de los niveles
plasmáticos de fibrinógeno y de la MCF
en sujetos con afibrinogenemia a los que
se les administró Riastap®32. Los datos de
la MCF han demostrado ser predictivos
de coagulopatía clínica. Los resultados
del estudio demostraron un rápido
incremento de los niveles plasmáticos
de fibrinógeno durante la hora posterior
a la administración de Riastap®, que
disminuyeron de forma continua a partir
de ese momento (figura 5). Los valores de
MCF fueron significativamente superiores
después de la administración de Riastap®
en comparación con los del nivel basal,
incrementándose hasta llegar a valores
dentro del intervalo de la normalidad
(figura 6). En conjunto, estos hallazgos
sugieren la eficacia hemostática del
producto32.
Niveles de actividad plasmática del fibrinógeno (gL–1)
Indicadores de la actividad funcional
de Riastap®
La firmeza del coágulo es un parámetro
funcional que depende de la activación
de la coagulación, del contenido de
fibrinógeno de la muestra y de la
polimerización y entrecruzamiento
de la red de fibrina. Los datos de la
firmeza máxima del coágulo (MCF)
han demostrado ser predictivos de
coagulopatía clínica.
15
MCF FibTEM (mm)
*
10
5
0
0
Antes de la infusión
1 hora después de la infusión
Cambio medio
Figura 6. Valores de MCF tras la administración de Riastap®. La MCF
era cero en el nivel basal, y aumentó hasta 6,5-16,5 mm 1 hora después de la
infusión. Modificado conforme a 32
*Aumento frente al valor basal P < 0,0001.
Concentrado de fibrinógeno
15
Estudio clínico de la eficacia y
la tolerabilidad de Riastap® en
pacientes con afibrinogenemia,
hipofibrinogenemia y
disfibrinogenemia
Se llevó a cabo un estudio
retrospectivo de fase IV en 12
pacientes con deficiencia congénita
de fibrinógeno (afibrinogenemia
[n = 8], hipofibrinogenemia [n = 3]
y disfibrinogenemia combinada con
hipofibrinogenemia [n = 1])10. El estudio
evaluó la capacidad del fibrinógeno
para detener la hemorragia o para evitar
una hemorragia excesiva (eficacia).
También determinó la tolerancia de
la sustitución con concentrado de
fibrinógeno. Se evaluó la eficacia clínica
en 26 acontecimientos hemorrágicos
(hemorragia intramuscular o
intraarticular, hipermenorrea, lesión
leve o moderada, hemorragia GI)
y 11 intervenciones quirúrgicas
(osteosíntesis, pilorotomía, cirugía
dental, amigdalectomía, disección de
abscesos, herniotomía, fijación de la
médula espinal). Se determinó que la
eficacia clínica fue buena en los 26
episodios hemorrágicos y en 10 de
las 11 intervenciones quirúrgicas (la
eficacia se consideró moderada en
un caso). Asimismo, se registraron
89 infusiones con fines preventivos,
y todas ellas fueron consideradas
eficaces, ya que no se produjo ninguna
hemorragia intercurrente. De media,
la concentración plasmática de
fibrinógeno aumentó en 1,5 ± 0,5 mg/
dl (intervalo 0,8-2,3 mg/dl) por cada
mg de fibrinógeno sustituido por kg de
peso corporal administrado (tabla 9)10.
Tabla 9. Eficacia hemostática determinada mediante
evaluaciones analíticas10
Parámetro analítico
Valor mediano (intervalo)
Recuperación in vivo (IVR)
(mg/dl por mg/kg)
1,5 mg/dl (0,8–2,3)
IVR (%)
59,8% (32,5–93,9%)
Antes
de la infusión
Después
de la infusión
Concentr. plasmática de fibrinógeno
10 mg/dl (0–120)
145 mg/dl (48–215)
Tiempo de trombina
120 s (90–180)
15 s (14–31)
Tiempo de tromboplastina activada
120 s (45–140)
37 s (32–52)
Valor de Quick*
5–12%
59–95%
IVR: aumento en mg/dl por dosis (mg/kg); RIV (%): aumento en porcentaje del aumento esperado
de fibrinógeno.*El intervalo normal del tiempo de coagulación medido en la población sana es
del 70 -120%.
Puntos clave
• Estudios farmacodinámicos preclínicos demuestran que el concentrado de fibrinógeno puede
restablecer la coagulación deficitaria asociada con la deficiencia de fibrinógeno41,42.
• La infusión clínica de concentrado de fibrinógeno lleva a una corrección del tiempo prolongado
de trombina y del TTPa, así como a un marcado incremento de los valores del TP hasta niveles
prácticamente normales durante el día posterior a la infusión40.
• Se ha demostrado una buena eficacia clínica, valorada según los episodios hemorrágicos, en un
estudio de sustitución con fibrinógeno en pacientes con deficiencia congénita de fibrinógeno10.
• No se notificó ninguna hemorragia intercurrente por el uso preventivo de fibrinógeno en pacientes
con afibrinogenemia3. La firmeza máxima del coágulo, como parámetro sustituto de la estabilidad del
coágulo, aumentó de forma significativa con la administración de Riastap®32.
16
Seguridad de Riastap®
Comparación de la seguridad del
PFC, el crioprecipitado y Riastap®
Riastap® es seguro y bien tolerado. A
diferencia del uso de crioprecipitado,
no requiere coincidir con serotipo
ABO43. Al contrario que el PFC
o el crioprecipitado, que deben
descongelarse antes de su uso, el
concentrado de fibrinógeno liofilizado
se reconstituye fácilmente3. La
transfusión de grandes volúmenes
de PFC tiene un riesgo asociado de
sobrecarga de líquidos. El volumen de
infusión más pequeño requerido por
Riastap® puede reducir este riesgo.
Existe un bajo riesgo de
acontecimientos adversos como
reacciones alérgicas y transmisión de
virus asociados con el uso de Riastap®
(tabla 10). Los efectos secundarios
no deseados que pueden presentarse
en raras ocasiones en los sujetos que
reciben Riastap® incluyen reacciones
generalizadas como escalofríos, fiebre,
náuseas y vómitos. En muy pocos casos
se ha sugerido que la administración
de concentrado de fibrinógeno ha
podido provocar acontecimientos
tromboembólicos, incluidos el infarto
de miocardio, el embolismo pulmonar
y la trombosis venosa profunda. Véase
la tabla 10 (página 18) para más
información. No obstante, también se
han notificado episodios trombóticos en
pacientes con deficiencia congénita de
fibrinógeno sin ninguna administración
de fibrinógeno1. Riastap® no debe
administrarse a pacientes que han
experimentado previamente una
reacción alérgica o anafiláctica a la
administración de fibrinógeno.
a largo plazo, 1 infusión (número 56)
de 87 provocó una reacción reversible
de tipo anafiláctico. Las 31 infusiones
siguientes no provocaron ningún signo
de intolerancia10.
Seguridad de Riastap®
en ensayos clínicos
La seguridad general de Riastap®
ha sido demostrada en dos estudios
clínicos. En el estudio farmacocinético32,
no se observaron cambios significativos
en la función hematológica (nivel de
hemoglobina, hematocrito, hematíes,
leucocitos y recuento plaquetario),
ni en la función hepática (incluida
la alanina aminotransferasa, la
aspartato transaminasa, la γ-glutamil
transpeptidasa y la fosfatasa alcalina).
Asimismo, no se observaron cambios
significativos en la frecuencia
cardíaca, la presión arterial ni la
temperatura corporal. En este estudio
farmacocinético, dos pacientes
experimentaron cuatro acontecimientos
adversos leves, ninguno de ellos
relacionado con el fármaco en estudio.
Se realizó un estudio de seguridad
vírica (CSL Behring, data on file)
en seis pacientes con deficiencia
congénita de fibrinógeno que no
habían recibido ninguna transfusión
previa. El concentrado de fibrinógeno
(72 inyecciones) se administró según
la necesidad clínica, y se ajustó según
el peso, el grado de deficiencia de
fibrinógeno y la gravedad de la
hemorragia o seriedad de la lesión o la
intervención quirúrgica. El seguimiento
duró entre 52 y 450 semanas. Todos
los pacientes dieron resultado analítico
negativo para VHB, virus de la hepatitis
no B (NANB) o VIH-1/237.
En el estudio clínico sobre la eficacia
y la tolerancia del concentrado de
fibrinógeno humano pasteurizado
en pacientes con afibrinogenemia,
hipofibrinogenemia y disfibrinogenemia,
se administraron 151 infusiones a 12
pacientes que fueron bien toleradas sin
ningún signo de reacciones adversas. En
un paciente con tratamiento preventivo
Concentrado de fibrinógeno
17
Farmacovigilancia
Entre el 1 de enero de 1986 y el 31
de marzo de 2010, se han distribuido
más de 1.350.000 g de concentrado
de fibrinógeno (dosis estándar media
estimada = 6 g). Solo se recibieron
56 notificaciones espontáneas de
sospechas de reacciones adversas
farmacológicas (RAFs) (una media de
una notificación por aproximadamente
4.000 dosis estándar únicas estimadas
de 6 g). Aproximadamente el 95%
(53/56) fueron consideradas esperadas/
catalogadas. Las tres notificaciones
consideradas no esperadas fueron un
caso de dolor en una extremidad, uno
de leucocitosis y otro de infiltración
pulmonar. Las RAFs específicas
notificadas se muestran en la tabla 10.
Tabla 10. Veinticuatro años de farmacovigilancia reacciones farmacológicas adversas notificadas37
Reacción
adversa
Número de
casos notificados
Reacción alérgica-alergoide/
anafiláctica-anafilactoide
(incluidas las reacciones
generalizadas como escalofríos,
fiebre, náuseas y vómitos)
Número y causalidad
de los casos notificados
21
4 altamente probables
14 posiblemente relacionados
3 con datos insuficientes
Acontecimientos
tromboembólicos
13
12 posiblemente relacionados
1 con datos insuficientes
Sospecha de transmisión de
enfermedad infecciosa
16
15 improbables
1 con datos insuficientes
Ausencia de efecto*
3
1 improbable
2 con datos insuficientes
*En general, la ausencia de efecto es considerada una RAF catalogada, aunque nunca explícitamente
enunciada en la información sobre seguridad.
Puntos clave
• El concentrado de fibrinógeno no requiere coincidencia con serotipo ABO.
• El concentrado de fibrinógeno presenta un bajo riesgo de sobrecarga de líquidos y de sus
complicaciones asociadas.
• El concentrado de fibrinógeno proporciona una alto nivel de seguridad vírica en relación con la
transmisión de virus, gracias a la capacidad de reducción vírica inherente al proceso de fabricación.
18
Uso de Riastap® en la práctica clínica
Introducción
Actualmente, existen tres opciones
terapéuticas principales para tratar y/o
prevenir la hemorragia en pacientes con
deficiencia congénita de fibrinógeno.
Son las siguientes:
• Sustitución con PFC.
• Sustitución con crioprecipitado
(fracción I de Cohn).
• Sustitución con un concentrado de
fibrinógeno como Riastap® .
Como se ha descrito anteriormente, la
infusión de PFC o crioprecipitado para
la corrección de los niveles plasmáticos
de fibrinógeno presenta varias
limitaciones inherentes. Véase la página
8 para más información.
Riastap® es una buena alternativa
al PFC y a los crioprecipitados, que
evita además sus inconvenientes. El
contenido de fibrinógeno en Riastap®
está muy concentrado en comparación
con el plasma y tiene una alta
concentración del componente activo
en el producto reconstituido (20 mg
de fibrinógeno/ml), por lo que la dosis
necesaria de fibrinógeno se puede
administrar en un menor volumen que
una dosis equivalente de crioprecipitado
(0,2-0,3 g de fibrinógeno/bolsa;
para una dosis estándar de 2-3 g, se
necesitarían un total de 10 bolsas) o
de PFC (0,5 g de fibrinógeno/200 ml/
unidad; para una dosis estándar
de 2-3 g, se necesitarían de 4 a 6
unidades).
Al mismo tiempo, Riastap® permite una
sustitución de fibrinógeno específica
en pacientes con deficiencia congénita
de fibrinógeno, evitando de este
modo la administración concomitante
de una alta carga de proteínas
plasmáticas no deseadas. Gracias a
la minuciosa selección de donantes,
al análisis exhaustivo del plasma
humano para el fraccionamiento y a
las fases de eliminación e inactivación
de contaminantes potenciales
(precipitación, adsorción en hidróxido
de aluminio, precipitación en glicina y
pasteurización) durante el proceso de
fabricación, Riastap® ofrece una alto
margen de seguridad vírica demostrable
mediante la validación del proceso y los
datos de vigilancia poscomercialización
desde 198637. Las ventajas de Riastap®
respecto al PFC o al crioprecipitado se
resumen en la tabla 11, a continuación.
Tabla 11. Ventajas del uso de Riastap®
1. No es necesario descongelar el producto.
2. No es necesaria la coincidencia con serotipo ABO.
3. Se evita la infusión de grandes cantidades de proteínas innecesarias
(PFC: todas las proteínas plasmáticas; crioprecipitado: incluye grandes
cantidades de fibronectina, factor von Willebrand y factor VIII, FXIII,
alfa-macroglobulinas y anafilotoxinas).
4. No presenta el riesgo de sobrecarga de líquidos que comportan
el gran volumen y la concentración proteica que estos productos
requieren para alcanzar y mantener una corrección satisfactoria del
fibrinógeno.
5. No existe riesgo de hiperpotasemia, hipocalcemia y acidosis
progresivas
que pueden resultar de la transfusión de grandes volúmenes de PFC.
6. Menor riesgo de transmisión de virus gracias a una eficiente fase de
inactivación/eliminación de virus.
Concentrado de fibrinógeno
19
Indicaciones clínicas*
Riastap® es un concentrado de
fibrinógeno purificado indicado para el
tratamiento de la deficiencia congénita de
fibrinógeno2. Un estudio retrospectivo no
controlado en pacientes con deficiencia
congénita de fibrinógeno ha mostrado
que la sustitución de fibrinógeno está
indicada para detener una hemorragia
en curso, como profilaxis antes de la
cirugía o como tratamiento profiláctico
rutinario para prevenir las hemorragias
espontáneas10.
Dosis y administración de Riastap®*2
La dosis de Riastap® que se debe
administrar y la frecuencia de su
administración dependen de la magnitud
de la hemorragia, de los valores analíticos
y del estado clínico de cada paciente. Se
recomienda la determinación del nivel de
fibrinógeno del paciente antes y durante
el tratamiento con Riastap®.
El nivel crítico de fibrinógeno plasmático
por debajo del cual se pueden producir
hemorragias es de 100 mg/dl. Los niveles
normales se encuentran en el intervalo
de 1,5-4,5 g/l.
El nivel de fibrinógeno circulante no
debería superar el límite inferior de la
normalidad para minimizar el riesgo
de complicaciones tromboembólicas.
Si se conoce el nivel de fibrinógeno del
paciente, la dosis de fibrinógeno que
se debe administrar se calculará de la
siguiente manera:
Dosis de fibrinógeno = [nivel objetivo (g/l) - nivel medido (g/l)]*100
(mg/kg de peso corporal)
1,7
Por ejemplo: nivel objetivo = 1,0 g/l; nivel medido= 0,2 g/l
Dosis de fibrinógeno (mg/kg PC) = [1,0-0,2]*100/1,7 = 47,1 mg/kg
Caso clínico 1
Tratamiento de hemorragias agudas en un paciente con afibrinogenemia congénita 44
Paciente: hombre griego de 22 años con afibrinogenemia que ingresó con un hematoma intramuscular
postraumático en el muslo izquierdo. Una TC abdominal también reveló un gran hematoma en el iliopsoas izquierdo.
Resultados analíticos: niveles indetectables de fibrinógeno; tiempos de coagulación prolongados; recuento
plaquetario, hematocrito y niveles de hemoglobina normales; bioquímica sanguínea normal, excepto por las enzimas
hepáticas elevadas (transaminasa glutámico-oxalacética sérica, creatina fosfocinasa y lactato deshidrogenasa).
Genética: homocigótica por deleción de una base en el exón 5 de FGA que da como resultado un desplazamiento y
una terminación prematura de la cadena A.
Tratamiento y resultados: el concentrado de fibrinógeno para un objetivo inicial de 0,50 g/l no controló la
hemorragia, y los hematomas siguieron creciendo. Al aumentar el concentrado de fibrinógeno hasta un objetivo de
0,75 g/l con una infusión de 4 g se logró controlar la hemorragia. El paciente permaneció estable después de recibir
6 g de fibrinógeno durante los 3 primeros días. Los niveles hemostáticos se mantuvieron a 0,60-0,80 g/l durante los 3
días siguientes mediante la administración de 4 g de fibrinógeno a intervalos de 12-17 horas. Recibió 2 g adicionales
del factor durante los 3 días siguientes para mantener los niveles en 0,45-0,55 g/l. En ese momento, los hematomas
empezaron a reducirse. Fue dado de alta 10 días después del ingreso, tras recibir un total de 12 g de fibrinógeno.
* Consulte la ficha técnica completa para obtener más información.
20
Caso clínico 2
Embarazo en una paciente con afibrinogenemia congénita45
Paciente: mujer caucásica de ascendencia turca con padres consanguíneos diagnosticada con afibrinogenemia
congénita.
Resultados analíticos: niveles indetectables de fibrinógeno.
Genética: pequeña mutación homocigótica por deleción de la cadena A del fibrinógeno, en el exón 5 (codón Aa
293 [Ser (AGC)] delA.
Antecedentes: durante la infancia y la adolescencia, la paciente recibió infusiones preventivas semanales de
concentrado de fibrinógeno, que limitaron las manifestaciones hemorrágicas a epistaxis y a aparición fácil
de hematomas. Durante los años de menstruación, la paciente recibió 4 g de fibrinógeno cada 14 días ±
anticonceptivos orales para el control de la hemorragia asociada con la ovulación y la menstruación.
Tratamiento y resultados: a la edad de 23 años, la paciente experimentó un dolor pélvico agudo. La ecografía
reveló un quiste ovárico hemorrágico y un embarazo en fase inicial sin diagnosticar. La paciente recibió de 2 a
3 g de concentrado de fibrinógeno cada 1-3 días. Los niveles de fibrinógeno circulante se incrementaron hasta
0,49-0,83 g/l durante el tratamiento. Durante la 7.ª semana de gestación, la ecografía mostró un desarrollo
embrionario anormal y un hematoma retrocoriónico, además del punto más bajo de fibrinógeno plasmático de
0,29 g/l. La pauta de concentrado de fibrinógeno se intensificó a 3 g en días alternos y el hematoma se reabsorbió
en 6 semanas. La mediana del nivel de fibrinógeno se mantuvo en 0,48 g/l en el 1.er trimestre. La dosis se aumentó
a 4 g en días alternos en el 2.º trimestre, lo que dio como resultado una mediana de fibrinógeno plasmático
de 0,44 g/l en el 2.º y 3.er trimestres. En la semana 38, la paciente fue sometida a una cesárea programada con
soporte de fibrinógeno y dio a luz a una niña sana. No se presentaron complicaciones hemorrágicas ni trombóticas
ni problemas de cicatrización de la herida periparto.
La seguridad de Riastap® para su uso
durante el embarazo humano no ha
sido establecida en ensayos clínicos
controlados. La experiencia clínica con
el concentrado de fibrinógeno para el
tratamiento de complicaciones obstétricas
sugiere que no son previsibles efectos
perjudiciales sobre el curso del embarazo
o la salud del feto o del neonato.
Se desconoce si Riastap® se excreta en
la leche materna. El uso de Riastap® en
mujeres en período de lactancia no ha
sido investigado en ensayos clínicos. No
puede excluirse un riesgo para el lactante.
Se debe tomar una decisión sobre si
interrumpir la lactancia o interrumpir o
abstenerse de prescribir el tratamiento
con Riastap®, teniendo en cuenta el
beneficio de la lactancia para el niño y el
beneficio del tratamiento para la madre.
Concentrado de fibrinógeno
21
Historia de CSL Behring
CSL Behring es un líder mundial de
la industria bioterapéutica de proteínas
plasmáticas para el tratamiento
de enfermedades graves raras. La
empresa se centra en la investigación,
el desarrollo, la fabricación y la
comercialización de bioterapias
seguras derivadas del plasma humano
o producidas como sus equivalentes
recombinantes. Estas proteínas
derivadas del plasma reemplazan a
componentes ausentes en la sangre,
de modo que las personas que sufren
estas enfermedades crónicas puedan
sobrevivir y llevar una vida más
saludable. CSL Behring cuenta con
más de 20 años de experiencia clínica
en el tratamiento de la coagulación,
la cicatrización de heridas y cuidados
intensivos. Invertimos en nuevas
tecnologías emergentes para desarrollar
tratamientos innovadores centrados en
el paciente, y nuestro objetivo es seguir
mejorando los productos existentes
22
para incrementar su seguridad, su
tolerabilidad y su comodidad35.
El tratamiento de la coagulación tiene
como objetivo reemplazar los factores
ausentes o defectuosos de la sangre.
El concentrado de fibrinógeno
(Haemocomplettan® P) se comercializó
en el mercado europeo en 1986
para el tratamiento de pacientes que
presentan deficiencia de fibrinógeno
congénita o adquirida. Los datos de
vigilancia poscomercialización basados
en el uso clínico internacional del
concentrado de fibrinógeno (Riastap®
y Haemocomplettan® P) durante
más de 22 años han proporcionado
pruebas sólidas del historial fiable del
producto respecto a su eficacia y su
seguridad.
CSL Behring posee y gestiona tres
centros punteros de fabricación y cinco
centros dedicados a la investigación y
el desarrollo. También es propietaria
de CSL Plasma, una de las redes
de recogida de plasma líderes en el
mundo35.
Referencias
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Concentrado de fibrinógeno
23
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
RIASTAP 1 g, polvo para solución
inyectable o perfusión.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Riastap se presenta en forma de polvo para solución inyectable o perfusión,
conteniendo por vial, 1 g de fibrinógeno humano.
El producto reconstituido con 50 ml de agua para preparaciones inyectables contiene, aproximadamente, 20 mg de fibrinógeno humano /ml.
El contenido en fibrinógeno coagulable se determina de acuerdo con la
Monografía de la Farmacopea Europea para el fibrinógeno humano.
Excipientes con efecto conocido:
Sodio por vial: hasta 164 mg (7,1 mmol)
Puede consultar la lista completa de excipientes en la Sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo blanco para solución inyectable intravenosa o perfusión.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de hemorragias en pacientes con hipo o afibrinogenemia
congénita con tendencia al sangrado.
4.2 Posología y método de administración
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de trastornos de la coagulación.
Posología
La dosis y la duración de la terapia sustitutiva dependen de la gravedad del
trastorno, de la localización y la magnitud de la hemorragia, así como del
estado clínico del paciente.
Debe determinarse el nivel de fibrinógeno (funcional) a fin de calcular la
dosis individual; asimismo, la cantidad y la frecuencia de administración
deben calcularse para cada paciente a través de la medición periódica del
nivel de fibrinógeno en plasma y de la continua supervisión del estado clínico
del paciente y de otras terapias sustitutivas aplicadas.
El nivel normal de fibrinógeno en plasma se sitúa dentro del rango de 1,5
- 4,5 g/l. El nivel crítico de fibrinógeno en plasma por debajo del cual existe
la posibilidad de hemorragia es aproximadamente de 0,5 – 1,0 g/l. En caso
de cirugía mayor, es indispensable el control de la terapia de sustitución
mediante ensayos de coagulación.
Dosis inicial
Si no se conoce el nivel de fibrinógeno del paciente, la dosis recomendada es
de 70 mg por kg de peso corporal, administrados por vía intravenosa.
Dosis posteriores
El nivel objetivo (1 g/l) para casos leves (p. ej. epistaxis, hemorragia intramuscular o menorragia) debe mantenerse al menos durante tres días. El
nivel objetivo (1,5 g/l) para casos importantes (p. ej. traumatismo craneal o
hemorragia intracraneal) debe mantenerse durante siete días.
Dosis de fibrinógeno = [Nivel objetivo (g/l) – nivel medido (g/l)]
(mg/kg de peso corporal) 0,017 (g/l por mg/kg de peso corporal)
Dosificación para neonatos, bebés y niños
Se dispone de datos limitados procedentes de estudios clínicos relativos a
la dosis de Riastap en niños. Como resultado de estos estudios, así como
de una dilatada experiencia clínica con productos que contienen fibrinógenos, las dosis recomendadas en el tratamiento de niños son iguales a las
recomendadas para los adultos.
Método de administración
Perfusión o inyección intravenosa.
Riastap se debe reconstituir según se describe en la Sección 6.6. La solución
reconstituida se debe atemperar a temperatura ambiente o a temperatura
corporal antes de la administración. Inyectar o perfundir lentamente por vía
intravenosa a una velocidad confortable para el paciente. La velocidad de
administración (inyección o perfusión) no debe superar los 5 ml por minuto.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del
producto.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso
Existe riesgo de trombosis cuando se trata a los pacientes con deficiencia
congénita con concentrado de fibrinógeno humano, especialmente si se
administran dosis elevadas o repetidas. Los pacientes tratados con concentrado de fibrinógeno humano deben ser sometidos a un control estricto
para detectar signos o síntomas de trombosis.
En el caso de pacientes con historial de enfermedad cardiaca coronaria o
infarto de miocardio, en pacientes con enfermedad hepática, en pacientes
en período perioperatorio o postoperatorio, en neonatos, o en pacientes
con riesgo de fenómenos tromboembólicas o coagulación intravascular
diseminada, deberá sopesarse el beneficio potencial del tratamiento con
concentrado de fibrinógeno plasmático humano frente al riesgo de complicaciones tromboembólicas. Se procederá con precaución y se realizará un
control estricto.
En caso de producirse reacciones alérgicas o anafilácticas, se suspenderá
24
inmediatamente la inyección o perfusión. En caso de choque anafiláctico,
se deberán observar las pautas médicas actuales para el tratamiento del
choque.
En caso de terapia sustitutiva con factores de coagulación en otras deficiencias congénitas, se han observado reacciones por anticuerpos, aunque
actualmente no existen datos relativos al fibrinógeno.
Riastap contiene hasta 164 mg (7,1 mmol) de sodio por vial. Esto corresponde a 11,5 mg (0,5 mmol) de sodio por kilogramo de peso corporal del
paciente, si se administra la dosis inicial recomendada de 70 mg/Kg de
peso. Esto deberá ser tenido en cuenta por los pacientes que estén observando una dieta controlada en sodio.
Seguridad vírica
Las medidas estándar para prevenir infecciones causadas por el uso de
medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humanos incluyen la
selección de los donantes, el análisis de las donaciones individuales y de las
mezclas de plasma para comprobar la ausencia de marcadores específicos
de infección y la inclusión de pasos eficaces para eliminar o inactivar virus
durante el proceso de fabricación. A pesar de estas medidas, cuando se
administran medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humanos, no se puede excluir totalmente la posibilidad de transmitir agentes
infecciosos. Esto también es válido para virus emergentes o desconocidos y
otros patógenos.
Las medidas tomadas se consideran eficaces para virus encapsulados como
el VIH, el VHB y el VHC y para virus no encapsulados como el VHA.
Las medidas tomadas pueden tener un valor limitado frente a virus no
encapsulados como el parvovirus B19.
El parvovirus B19 puede afectar con especial gravedad a las mujeres
gestantes (infección del feto) y a individuos inmunocomprometidos o con
aumento de eritropoyesis (por ejemplo, con anemia hemolítica).
En los pacientes tratados periódica o repetidamente con medicamentos
derivados de la sangre o el plasma humanos, se recomienda una vacunación adecuada frente a la hepatitis (A y B).
Se recomienda encarecidamente que cada vez que se administre Riastap
a un paciente, se deje constancia del nombre del paciente y el número de
lote para mantener la trazabilidad entre el paciente y el lote del producto.
4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de
interacción
Hasta el momento no se conocen interacciones del concentrado de fibrinógeno plasmático humano con otros medicamentos.
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo:
No se han realizados estudios de reproducción en animales con Riastap
(ver Seción 5.3). Ya que el principio activo es de origen humano, éste se
cataboliza de la misma manera que las proteínas propia del paciente. No
es de esperar que estos componentes fisiológicos de la sangre humana
provoquen efectos indeseables sobre la gestación o sobre el feto.
La seguridad de uso de Riastap en pacientes embarazadas y durante el
período de lactancia no se ha establecido en ensayos clínicos controlados.
La experiencia clínica con concentrado de fibrinógeno en el tratamiento
de complicaciones obstétricas sugiere que no cabe esperar efectos nocivos
durante la gestación o para la salud del feto o el neonato.
Lactancia:
No se sabe si Riastap se segrega con la leche humana. El uso de Riastap en
mujeres en periodo de lactancia no ha sido investigado en ensayos clínicos.
Un riesgo para el lactante no puede ser descartado. Debe tomarse una
decisión entre interrumpir la lactancia o discontinuar el tratamiento con
Riastap, frente al beneficio de la lactancia y el beneficio de la terapia para
la mujer.
Fertilidad:
No se disponen de datos sobre la fertilidad.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas
Riastap no tiene efectos sobre la capacidad de conducir y usar maquinaria.
4.8 Reacciones adversas
La experiencia postcomercialización y la literatura científica refieren las
siguientes reacciones adversas. Se usan las categorías estandarizadas de
frecuencia siguientes:
Muy común:
≥
1/10
Común:
≥
1/100 y < 1/10
No común:
≥
1/1.000 y < 1/100
Rara:
≥
1/10.000 y < 1/1000
Muy rara:
<
1/10.000 (se incluyen casos descritos
una sola vez)
No se han informado de reacciones de tipo muy común, común y no
común.
Clase de órgano
Rara
Trastornos del sistema inmunológico
Reacciones alérgicasanafilácticas (como
urticaria generalizada,
eritema, caídas en la
presión sanguínea,
disnea)
Trastornos vasculares
Trastornos generales
y condiciones del lugar de administración
Muy rara
Episodios tromboembólicos, incluyendo
infarto de miocardio
y embolia pulmonar
(ver también Sección
4.4)
Aumento de la temperatura corporal
Para información sobre seguridad respecto a agentes transmisibles, consulte la Sección 4.4.
4.9 Sobredosis
A fin de evitar una sobredosis, se recomienda el control periódico del nivel
plasmático de fibrinógeno durante el tratamiento (ver Sección 4.2).
En caso de sobredosis, aumenta el riesgo de desarrollar complicaciones
tromboembólicas.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, fibrinógeno humano.
Código ATC: B02BB01
El fibrinógeno humano (factor I de la coagulación), en presencia de la trombina, de factor XIII de la coagulación activado (F XIIIa) y de iones calcio,
se transforma en una red tridimensional de fibrina estable y elástica que
origina la formación del coágulo.
La administración de concentrado de fibrinógeno humano ocasiona un aumento del nivel de fibrinógeno en plasma y puede corregir temporalmente
el defecto de coagulación en pacientes con deficiencia de fibrinógeno.
En un estudio pivotal de fase II se evaluó la farmacocinética de dosis únicas
(ver 5.2 Propiedades farmacocinéticas), asimismo se obtuvieron datos de
eficacia usando el criterio indirecto de valoración de la Firmeza Máxima del
Coágulo (FMC) y datos de seguridad.
El FMC se determinó individualmente, antes (valor inicial) y transcurrida
una hora desde la administración de una dosis única de 70 mg/kg p.c. de
Riastap. En la determinación por tromboelastografía, Riastap demostró
ser efectivo en la potenciación de la firmeza del coágulo, en pacientes con
déficit congénito de fibrinógeno (afibrinogenemia). Actualmente, la eficacia
hemostática en los episodios agudos de hemorragia y su correlación con
la MCF son objeto de verificación a través de un estudio post comercialización.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
El fibrinógeno humano es un componente normal del plasma humano
y actúa del mismo modo que el fibrinógeno endógeno. La vida media
biológica del fibrinógeno en plasma es de 3 a 4 días. En lo que respecta a
su degradación, Riastap se comporta del mismo modo que el fibrinógeno
endógeno.
El producto se administra por vía intravenosa y así presenta biodisponibilidad inmediata dando lugar a una concentración plasmática equivalente a
la dosis administrada.
Un estudio farmacocinético ha evaluado la farmacocinética de dosis única
antes y después de la administración de concentrado de fibrinógeno
humano en pacientes con afibrinogenemia. Este estudio prospectivo multicéntrico abierto y no controlado se realizó en 5 mujeres y 10 varones cuyas
edades oscilaban entre 8 y 61 años (2 niños, 3 adolescentes, 10 adultos).
La dosis media fue de 77,0 mg/kg de peso corporal (rango 76,6 - 77,4 mg/
kg).
Se tomaron muestras de sangre de 15 individuos (14 mensurables) para
determinar la actividad fibrinogénica inicial y hasta 14 días después de
completar la perfusión. Además, el aumento de la recuperación in vivo (RIV),
definida como el máximo aumento en los niveles de fibrinógeno en plasma
por mg/kg de peso corporal aplicado, se determinó a partir de niveles obtenidos hasta 4 horas después de la perfusión. La mediana de recuperación
in vivo adicional (RVI) fue de 1,7 (rango 1,30 – 2,73) mg/dl por mg/kg de
peso corporal. La siguiente tabla muestra los resultados farmacocinéticos.
Resultados farmacocinéticos para la actividad fibrinogénica
Parámetro (n=14)
Media ± DE
Mediana (rango)
t1/2 [h]
78,7 ± 18,13
77,1 (55,73-117,26)
1,4 ± 0,27
1,3 (1,00-2,10)
ABC para una dosis de
70 mg/kg [h•mg/ml]
124,3 ± 24,16
126,8 (81,73156,40)
Parte extrapolada del
ABC [%]
8,4 ± 1,72
7,8 (6,13-12,14)
AC [ml/h/kg]
0,59 ± 0,13
0,55 (0,45-0,86)
TMR [h]
92,8 ± 20,11
85,9 (66,14-126,44)
Vss [ml/kg]
52,7 ± 7,48
52,7 (36,22-67,67)
RIV [mg/dl por mg/kg
de peso corporal]
1,8 ± 0,35
1,7 (1,30-2,73)
Cmáx [g/l]
t1/2 = vida media en la eliminación.
h = hora
Cmáx = concentración máxima en 4 horas
ABC = área bajo la curva
AC = aclaramiento
TMR = tiempo medio de residencia
Vss = volumen de distribución en estado de equilibrio
DE = desviación estándar
RIV = recuperación in vivo
Los estudios preclínicos con dosis repetidas (toxicidad crónica, cancerogenicidad y mutagenicidad) son impracticables en modelos animales convencionales debido al desarrollo de anticuerpos tras la administración de proteínas
humanas heterólogas.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Albúmina humana, clorhidrato de L-arginina, hidróxido sódico (para ajustar
del pH), cloruro sódico, citrato sódico.
6.2 Incompatibilidades
Este producto no debe mezclarse con otros medicamentos, disolventes o
diluyentes, exceptuando los mencionados en la sección 6.6. Para la administración intravenosa de la solución reconstituida a temperatura ambiente
se recomienda el uso de un kit estándar de perfusión.
6.3 Período de validez
5 años.
Tras la reconstitución, su estabilidad físico-química se ha demostrado
durante 8 horas a temperatura ambiente (máx. +25 °C). Después de la
reconstitución, desde un punto de vista microbiológico y dado que Riastap
no contiene ningún conservante, el producto reconstituido debe usarse
inmediatamente. Si no se administra inmediatamente, no debe conservarse
más de 8 horas a temperatura ambiente. No refrigerar la solución tras la
reconstitución.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar el vial por debajo de 25°C. No congelar. Mantener el vial en su
envase exterior para protegerlo de la luz.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Frascos para perfusión de cristal incoloro, tipo II Ph. Eur., sellados con tapón de
goma (bromobutilo), cápsula de aluminio y disco de plástico.
Envase de 1 g
1 frasco contiene 1 g de fibrinógeno humano
6.6 Precauciones especiales para la eliminación y manipulación
Instrucciones generales
• La reconstitución y el transvase deben realizarse en condiciones asépticas.
• Los productos reconstituidos deben examinarse visualmente para
comprobar que no contiene partículas extrañas ni presentan decoloración
antes de administrarlos al paciente.
• La solución debe ser prácticamente incolora o amarillenta, clara a
ligeramente opalescente y de pH neutro. No use soluciones turbias o que
contengan depósitos
Reconstitución
• Atemperar el disolvente y el polvo en los frascos sin abrir a temperatura
ambiente o a temperatura corporal (no superior a 37 ºC).
• Riastap se debe reconstituir con agua para preparaciones
inyectables (50 ml, no incluida en la presentación).
• Retirar la cápsula del frasco de Riastap dejando expuesta la superficie
central de los tapones de perfusión.
• Tratar la superficie del tapón de perfusión con solución antiséptica y dejar
secar.
• Transferir el disolvente con un dispositivo de transferencia adecuado al
interior del frasco de perfusión. Procurar la humectación completa del
polvo.
• Agitar suavemente el frasco hasta la completa reconstitución del polvo
y que la solución se encuentre lista para la administración. Evitar agitar
enérgicamente puesto que ello daría lugar a la formación de espuma.
La reconstitución completa del polvo tiene lugar en un máximo de 15
minutos (por lo general, de 5 a 10 minutos).
• El producto reconstituido debe administrarse inmediatamente a través de
una línea de inyección/perfusión separada.
• Tener cuidado de que no penetre sangre en las jeringas que contienen el
producto.
Cualquier cantidad de producto que no se haya usado o cualquier material
residual debe eliminarse cumpliendo la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
CSL Behring GmbH
Emil-von-Behring-Str. 76
35041 Marburg
Alemania
8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
72.725
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
8 de Marzo de 2011 ---------------10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Septiembre de 2010
5.3 Datos preclínicos de seguridad
Datos no clínicos, como los estudios con dosis únicas de Riastap y estudios
de seguridad farmacológica no ha relevado un riesgo especial para los
humanos.
Concentrado de fibrinógeno
CSL Behring, S.A.
RT/1g/FT.01/09.10
25
CSL Behirng, S.A
Av. Països Catalans, 34
08950 Esplugues de Llobregat (Barcelona)
Tel. 93 367 18 70
Fax 93 367 18 68
ES/RIA/11-0001
www.cslbehring.es