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ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
El punto de vista del Inmunólogo
Dr. Matías Oleastro
Jefe Clínica Médica en Inmunología
Servicio de Inmunología y Reumatología
Hospital Nacional de Pediatría
“Prof. Dr. Juan P Garrahan”
Buenos Aires, Argentina
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA
Generalidades
TEMARIO
 EII: Generalidades – Fisiopatogenia – Aspectos inmunológicos
 EII como enfermedad monogénica
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA
Generalidades
 Definición
Enfermedad inflamatoria crónica, inmuno-mediada, de curso fluctuante
Epidemiología: 20 – 30 años
Incidencia en aumento
 Entidades
 Enfermedad de Crohn
 Colitis Ulcerosa
 Colitis indeterminada / no clasificable
 Clasificaciones
 Dificultades – Desafíos
 Fisiopatogénicos
 Diagnósticos
 Terapéuticos
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA
Generalidades
CONDICIÓN NORMAL
HOMEOSTASIS INTESTINAL
Capa mucosa
Inmunoglobulina A
secretoria
SISTEMA INMUNE
GALT
•
•
•
•
•
•
Células dendríticas
Macrófagos
Linfocitos T
Linfocitos B
Linfocitos NK
Linfocitos NKT
Mejora la Rta inmune
a Patógenos
Epitelio
Intestinal
Simbiosis
Regulación
respuesta Inmune
FLORA MICROBIANA
INTESTINAL
Comensal
(Microbiota)
HOMEOSTASIS
INTESTINAL
Integridad epitelial
Recambio epitelial
Capa mucosa
Microvellosidad
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA
Homeostasis
HOMEOSTASIS
INTESTINAL
Integridad epitelial
Recambio epitelial
Capa mucosa
Microvellosidad
FLORA MICROBIANA
INTESTINAL
CÉLULA DENDRÍTICA
Linfocito Th0
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA
Homeostasis
HOMEOSTASIS
INTESTINAL
Integridad epitelial
Recambio epitelial
Capa mucosa
Microvellosidad
TOLERANCIA
Regulación
respuesta Inmune
ATP
IL-10R
IL-10R
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA
Fisiopatogenia
ENFERMEDAD
ENFERMEDAD
MULTIFACTORIAL
UNIFACTORIAL
MULTIGÉNICA
MONOGÉNICA
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA
Fisiopatogenia
Enfermedad multifactorial - multigénica
FACTORES AMBIENTALES
Dieta
Drogas
Tabaquismo
PREDISPOSICIÓN
Flora microbiana Intestinal
GENÉTICA
Disbiosis - Pathobionts
Inflamación intestinal
(lesión)
Variantes de secuencias genómicas (SNPs)
Mas de 160 loci
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ATG16LI
IRGM
NOD2
TLR4
IL23R
DLG5
OCTN1 – 2
IL12β
IL18RAP
…..
Excesiva
respuesta inmune
Pérdida de la tolerancia
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA
Fisiopatogenia
HOMEOSTASIS
INTESTINAL
Integridad epitelial
Recambio epitelial
Capa mucosa
Microvellosidad
Enfermedad multifactorial - multigénica
Pérdida de la tolerancia
Excesiva
respuesta Inmune
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA
Fisiopatogenia
El punto de vista del Inmunólogo
Enfermedad monogénica
Sistema Inmune - IDP
ENFERMEDADES QUE RESULTAN DE
DEFECTOS PRIMARIOS DEL
SISTEMA INMUNE
 Más de 250 entidades bien definidas
 La gran mayoría enfermedades hereditarias - monogénicas
 Frecuencia 1 : 3.000 a 5.000 nacidos vivos
 Deficiencia en uno o mas de los componentes del SI:
1.
INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS (IDC)
2.
IDC ASOCIADAS A SÍNDROMES
①
Sistema Fagocítico
3.
DEFICIENCIAS PREDOMINANTES DE ANTICUERPOS
②
Sistema Comlemento
4.
ENFERMEDADES POR DESREGULACIÓN INMUNE
③
Linfocitos NK
④
Linfocitos B
5.
DEFICIENCIAS CONGÉNITAS DEL FAGOCITO
⑤
Linfocitos T
6.
DEFECTOS DE LA INMUNIDAD INNATA
7.
DESÓRDENES AUTOINFLAMATORIOS
8.
DEFICIENCIAS DEL SISTEMA COMPLEMENTO
9.
FENOCOPIAS DE IDP
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA
Fisiopatogenia
El punto de vista del Inmunólogo
Enfermedad monogénica
Sistema Inmune - IDP
 5 – 50 % de IDP presentan manifestaciones gastrointestinales
 Manifestación inicial (primeros años de vida)
 Manifestación evolutiva
 Patrones fenotípicos (no infecciosos, no maligno, no malformativo,….)
 Atrofia gástrica
 Atrofia vellositaria ± aumento LIES
 Enfermedad Intestinal Inflamatoria like (EII like)
 Hiperplasia Nodular Linfoidea
 Enteropatía apoptótica
 Patología intestinal asociada al eosinófilo
 Compromiso intestinal semejante a Injerto contra Huésped
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Fisiopatogenia
El punto de vista del Inmunólogo
Enfermedad monogénica
Sistema Inmune - IDP
Lesión erosiva
Microabscesos intramurales
Infiltración linfoplasmocitaria
Foliculitis
Análisis de ligamiento para secuenciar gene candidato
•
•
Mutaciones en IL-10RA y IL-10RB
FP: Falta de respuesta a la IL-10 con aumento de TNFα
 6 pacientes con EII de comienzo temprano (<1 año)
• 1 Pte Mutación homocigota en IL-10RA
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Enfermedad monogénica
Sistema Inmune - IDP
El punto de vista del Inmunólogo
IDP
Defecto
en
IL10R
GEN
(HERENCIA)
FP
OTRAS
MANIFESTACIONES
IL10R
(AR)
Pérdida
Homeostasia
intestinal
Foliculitis
Abscesos
Fístulas E-C-PA
Fíitulas R-V
E-C-PA: entero cutáneas perianales, R-V: Recto vaginales
TCHP: Trasplante de células hematopoyéticas progenitoras
Rta Tto
Convensional
Tratamiento
de Elección
Refractario
Drenajes
Colectomía
TCHP
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Fisiopatogenia
Enfermedad monogénica
Sistema Inmune - IDP
El punto de vista del Inmunólogo
IDP
Defecto
en
IL10R
Deficiencia
en
IL10
GEN
(HERENCIA)
FP
OTRAS
MANIFESTACIONES
IL10R
(AR)
Pérdida
Homeostasia
intestinal
Foliculitis
Abscesos
Fístulas E-C-PA
Fíitulas R-V
IL10
(AR)
Pérdida
Homeostasia
intestinal
Foliculitis
Abscesos
Fístulas E-C-PA
Fíitulas R-V
Rta Tto
Convensional
Tratamiento
de Elección
Refractario
Drenajes
Colectomía
TCHP
Refractario
Drenajes
Colectomía
TCHP
11-month-old girl presented to us with intractable inflammatory bowel disease; she had Crohn's-like colitis with
formation of perianal and rectovaginal fistulae. Colonoscopy and histology of biopsy samples showed extensive
ulceration of the ileum and focal active colitis with areas of patchy cryptitis and polymorphs entering surface epithelium
Her colitis was resistant to treatment with immunosuppressants, and she was treated surgically………….
Glocker EO, Frede N, Perro M, Sebire N, Elawad M, Shah N, et al.
Infant colitis - it’s in the genes. Lancet 2010;376:1272.
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA
Fisiopatogenia
Enfermedad monogénica
Sistema Inmune - IDP
El punto de vista del Inmunólogo
GEN
(HERENCIA)
FP
OTRAS
MANIFESTACIONES
IL10R
(AR)
Pérdida
Homeostasia
intestinal
Foliculitis
Abscesos
Fístulas E-C-PA
Fíitulas R-V
Deficiencia
en
IL10
IL10
(AR)
Pérdida
Homeostasia
intestinal
Foliculitis
Abscesos
Fístulas E-C-PA
Fíitulas R-V
XLP 2
BIRC4
(LX)
Deficiente activación
de NOD2
HLH
Hepatitis fulminate
Colangitis
IDP
Defecto
en
IL10R
XLP2: Síndrome Linfoproliferativo ligado al sexo 2
XIAP: X linked inhibitor of apoptosis protein
NOD2: Nucleotide-binding oligomerization domain 2
HLH: Hewmophogacytic Lymphohistiocytosis
Rta Tto
Convensional
Tratamiento
de Elección
Refractario
Drenajes
Colectomía
TCHP
Refractario
Parcial con
recurrencias
Drenajes
Colectomía
TCHP
TCHP
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA
Fisiopatogenia
Enfermedad monogénica
Sistema Inmune - IDP
El punto de vista del Inmunólogo
Rta Tto
Convensional
Tratamiento
de Elección
Refractario
Drenajes
Colectomía
TCHP
GEN
(HERENCIA)
FP
OTRAS
MANIFESTACIONES
IL10R
(AR)
Pérdida
Homeostasia
intestinal
Foliculitis crónica
Abscesos
Fístulas E-C-PA
Fíitulas R-V
Deficiencia
en
IL10
IL10
(AR)
Pérdida
Homeostasia
intestinal
Foliculitis
Abscesos
Fístulas E-C-PA
Fíitulas R-V
XLP 2
BIRC4
(LX)
Deficiente activación
de NOD2
HLH
Hepatitis fulminate
Colangitis
Parcial con
recurrencias
TCHP
EGC X
CYBB
(LX)
Defecto en NADHPox
Infecciones bacterianas
y micóticas
Abscesos perianales
Corticosensible
TCHP
IDP
Defecto
en
IL10R
Refractario
Drenajes
Colectomía
TCHP
EGCX: Enfermedad granulomatosa crónica ligada al sexo
X
Colitis leve
X
X

Enf. de Crohn like
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA
Fisiopatogenia
El punto de vista del Inmunólogo
Enfermedad monogénica
Sistema Inmune - IDP
Defectos génicos
•
•
•
•
•
IL10R
IL10
XIAP (Síndrome Linfoproliferativo ligado al sexo tipo 2)
CYBB (Enfermedad granulomatosa crónica)
ADAM17
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
FOXP3 (Síndrome IPEX)
AIRE (APECED)
WASP (Síndrome de Wiskott aldrich)
Diskeratina (Disqueratosis congénita)
Artemis (ID Combinadas)
Sistema Complemento
STX11BP2 (LHHF tipo 5)
Lyst (Síndrome de Chediak Higashi)
APB13 (Síndrome de Hermansky Pudlak)
CD18 (LAD tipo 1)
NEMO (Displasia ectodérmica anhidrótica con ID)
LRBA (ID Combinada – Ac)
•
ID Común Variable
PRESENTACIÓN CLINICA
INICIAL
(temprana)
MANIFESTACIÓN CLÍNICA
ASOCIADA
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA
Fisiopatogenia
El punto de vista del Inmunólogo
Enfermedad monogénica
Sistema Inmune - IDP
COLITIS CRÓNICA DE
PRESENTACIÓN TEMPRANA
?
?
?
?
?
IDP
MUCHAS GRACIAS
Dr. Matías Oleastro
Jefe Clínica Médica en Inmunología
Servicio de Inmunología y Reumatología
Hospital Nacional de Pediatría
“Prof. Dr. Juan P Garrahan”
Buenos Aires, Argentina