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REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ B ROUSSE. 2007; VOL 2 (1): 71-78
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Oncogénesis viral: virus papiloma humano (VPH)
y cáncer cervicouterino
Rodrigo Arriagada D 1, Eugenio Suárez P*, Omar Nazzal N*, Raúl Larraguibel P*,
Luciano Rojas F*, Pablo Escudero B*, Alessandro Bronda M*.
RESUMEN
La presencia de VPH es una de la s ca usa s má s frecuentes de infecciones por conta cto sexua l. El
virus pa piloma huma no es la ca usa principa l del cá ncer de cuello uterino, este es el segundo
cá ncer má s común en mujeres a nivel mundia l, se estima n 500.000 nuevos ca sos y 270.000
muertes a nua les a nivel mundia l. La s infecciones por VPH 16 y 18 está n rela ciona da s con
a lrededor de 70% de los cá nceres de cuello uterino, y los serotipos 6 y 11 a proxima da mente
90% de la s verruga s genita les. La FDA, en junio del presente a ño a probó la primera va cuna
pa ra la prevención de lesiones preinva sora s de cuello uterino y verruga s genita les, es una
va cuna recombina nte pa ra los VPH 6, 11, 16 y 18. Sin duda la a proba ción y el uso de esta
va cuna significa rá n un gra n a va nce en uno de los problema s má s importa ntes de sa lud
pública a nivel mundia l.
Palabr as clave: VPH infección, va cuna s, cá ncer cuello uterino.
SUMMARY
The HPV presence is one of the most frequent ca uses of infections by sexua l conta ct. The
huma n pa piloma virus is the ma in ca use of the uterine cervica l ca ncer, this it is the second
ca ncer commonest in women a t world-wide level, 500,000 new ca ses a nd 270,000 a nnua l
dea ths. The infections by HPV 16 a nd 18 a re rela ted to a round 70 % of uterine cervica l
ca ncers, a nd infections by HPV 6 a nd 11 a pproxima tely 90% of genita l wa rts. The FDA, in
June of the present yea r a pproved the first genita l va ccine for the prevention of preinva ding
injuries of uterine cervix a nd genita l wa rts, is a recombina nt va ccine for HPV 6, 11, 16 a nd
18. The a pprova l a nd use of this va ccine will mea n a grea t a dva nce in one of the most
importa nt problems of public hea lth a t world-wide.
Key words: HPV infection, va ccines, uterine cervica l ca ncer.
Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital Dr. Luis Tisné
Brousse.
*Unidad de Oncología Ginecológica Servicio y Departamento de
Obstetricia y Ginecología, Hospital Clínico San Borja Arriarán. Facultad de Medicina Universidad de Chile Campus Centro.
Correspondencia a : [email protected]
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VIRUS
Y CÁNCER
Algunos cánceres en el ser humano, se han asociado
con ciertas infecciones virales, de hecho se estima
que hasta 20% de los cánceres tendrían una etiología
viral. Esta asociación virus y cáncer, deriva de
diversos estudios que han demostrado alguna de las
siguientes situaciones: preexistencia de infección
viral con respecto al cáncer; mayor prevalencia de
cáncer en lugares con mayor prevalencia de algunos
virus; mayor nivel de algunos anticuerpos antivirales
en pacientes con cáncer; detección de ADN y/o
proteínas o antígenos virales en células tumorales; y
capacidad de los virus para alterar genéticamente las
células del huésped e inducir tumores1.
Los virus pueden inducir cáncer por un mecanismo directo, mediante la integración total o parcial
del genoma viral en el ADN de una célula, que
actuaría como un verdadero oncogen, o por un
mecanismo indirecto, a través de la promoción o
estabilización del crecimiento celular y/o alteración
de genes reguladores, en una población previamente
transformada o alterada genéticamente1-3.
La relación entre el virus papiloma humano
(VPH) y el cáncer de cuello uterino se reconoció
hace más de quince años. El VPH pertenece a la
familia Pa pova virida e, formada por virus de doble
cadena de ADN circular, con alrededor de 8.000
pares de bases (10 genes). La cubierta proteica que
rodea al ADN viral posee una proteína que contiene
una región antigénicamente común con otros tipos
de virus papiloma. Existen más de 100 tipos diferentes de virus papiloma, según la variación genética
existente en cada uno de ellos4. El VPH tiene genes
tempranos o E (early) (E1 a E7), que controlan la
replicación y expresión genética viral y genes tardíos
o L (late) (L1 y L2) que determinan las proteínas de
la cubierta proteica del virus. Existe otra región
genética cuya secuencia de nucleótidos no codifica
para ninguna proteína (LCR o NCR), pero posee
funciones de regulación de la expresión de los genes
virales; a esta región se unen proteínas celulares,
como factores de transcripción y factores esteroidales5,6.
FACTORES
ETIOPATOGÉNICOS
Los factores sexuales tienen un rol consistente y
dominante en la etiología del cáncer de cuello
uterino (CACU), implicando al VPH como principal
agente causal. La responsabilidad directa del VPH en
la génesis del cambio neoplásico se apoya en
evidencias epidemiológicas, clínicas y de laboratorio;
72
sin embargo, sin ser el único factor, si es imprescindible, de acuerdo con la mayoría de los estudios7,8.
Entre 1980 y 2002, la inmunología, la bioquímica y la
microscopia electrónica establecieron la presencia
del VPH en tejido tumoral (neoplasia intraepitelial y
carcinoma invasor); posteriormente, la biología molecular ha permitido identificar y tipificar el ADN del
virus papiloma, reconociendo más de cien genotipos
de VPH, de los cuales, alrededor de 40 se han
encontrado integrando el ADN de lesiones malignas
y benignas de la zona genito perineal9.
FACTORES
DE RIESGO
Se han separado los VPH, según su riesgo oncogénico, en virus de alto riesgo, como los VPH 16, 18, 31,
33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82
(asociados a lesiones premalignas y malignas), y de
bajo riesgo que en general no tienen asociación con
lesiones malignas, como el VPH 6 y 119.
Por otra parte, la asociación de VPH y CACU es
de las mayores en epidemiología; el ADN del VPH
está presente en 99,7% de los casos de cáncer de
cuello uterino8. El evento decisivo es la integración
del ADN viral al genoma de célula huésped, logrando la inactivación de genes supresores de tumores.
El riesgo de infección por VPH, a lo largo de la
vida, es muy alto, en ambos sexos (50% a 80%),
mientras que la prevalencia de lesiones neoplásicas
significativas es notablemente menor (2% o menos).
La gran mayoría de las infecciones virales son
transitorias, latentes o simplemente desaparecen,
pero en una minoría de casos la infección persiste:
¿Respuesta inmunológica permisiva? ¿Influencia de
cofactores? Algunas de estas mujeres con infección
persistente y con tipos virales de alto riesgo, desarrollan NIE de alto grado. Los productos de los genes
tempranos E6 y E7 juegan un rol clave en la
carcinogénesis, lo que se ha establecido ya que, al
analizar células infectadas por VPH, que presentan
integración del ADN viral al genoma de las células
tumorales, esta integración lleva a la disrupción de
varios genes virales, preservándose la acción de E6 y
E7, que son transcritos en forma activa; por otra
parte, las proteínas E6 y E7 son capaces de inducir
transformación celular in vitro, confirmándose su rol
oncogénico; y finalmente, estudios bioquímicos han
demostrado que las proteínas E6 y E7 son capaces de
formar complejos estables con proteínas celulares,
como P53 y pRb, inactivando su actividad supresora
tumoral. La principal característica supresora de
tumor de p53 es su capacidad de proteger el genoma
celular induciendo apoptosis, mientras que pRb tiene
ONCOGÉNESIS VIRAL: VIRUS PAPILOMA HUMANO (VPH)
un rol clave en el control del ciclo celular en la
transición entre fases G1/S10.
INMUNOLOGÍA DE
LA INFECCIÓN POR
VPH
Durante las últimas décadas, se han estado buscando
estrategias de prevención con el fin de evitar la
infección por VPH. Una de las áreas la constituye el
desarrollo de vacunas preventivas (prevención primaria) y terapéuticas (prevención secundaria), las
que han sido impulsadas por las investigaciones in
vitro de la inmunogenicidad de las proteínas y ADN
viral. Una de las contribuciones más importantes en
esta área la entregaron Zhou y colaboradores en
1991, cuando demostraron que la proteína de la
cápside viral L1 (VPH 16), expresada en un sistema
recombinante, formaba partículas que llamaron Virus
like pa rticles (VLP), que se asemejan a los viriones
nativos. Estas VLP son altamente antigénicas, sin ser
patogénicas.
La respuesta inmune que gatilla el virus papiloma
humano en el organismo es pobre, si se la compara
con la que provocan otros tipos de virus. El ciclo de
la infección por VPH se relaciona estrechamente con
el ciclo de su célula huésped, el queratinocito; el
VPH penetra las células suprabasales del epitelio del
cuello uterino y mantiene un programa de transcripción viral reprimido en sus genes tardíos, L1 y L2,
que son los inmunógenos más potentes del VPH.
Esta represión permite al virus escapar de la vigilancia y respuesta inmune del huésped. Esto es diferente a lo que ocurre en algunos modelos animales, en
los que la infección por VPH es rápidamente erradicada, debido a la expresión de L1 y L2 en todas las
capas del epitelio infectado, lo que provoca la
llegada de múltiples efectores de la respuesta inmune, como células presentadoras de antígenos y
linfocitos T, a la zona de la infección.
La infección por VPH no es lítica y generalmente
produce lesiones verrugosas planas o hiperqueratosas del epitelio escamoso, sin inflamación local. Los
VPH han evolucionado para evadir la respuesta
inmune, y la infección generalmente dura varios
años. El ciclo de replicación del VPH se lleva a cabo
dentro de los queratinocitos que se descaman; de
esta manera, durante la infección hay poca presentación de antígenos virales al sistema inmune por
células presentadoras de antígenos, tanto a nivel
local como sistémico.
Puesto que la infección por VPH es el principal
factor responsable en el cáncer de cuello uterino, la
investigación y desarrollo de vacunas profilácticas y
terapéuticas que tienen como blanco al VPH han
Y CÁNCER CERVICOUTERINO
sido motivo de estudio en los últimos años. La
respuesta inmune contra los virus está dada tanto por
la respuesta inmune humoral como por la celular, y
se han realizado muchos estudios para conocer los
anticuerpos circulantes contra VPH, pero pocos para
conocer la respuesta celular11,12.
RESPUESTA INMUNE
HUMORAL CONTRA
VPH
En el VPH se han identificado genes de expresión
temprana y tardía, como ya se ha mencionado, los
genes tempranos codifican para proteínas relacionadas con la replicación (E1), transcripción (E2), y
transformación celular (E6 y E7). Los genes tardíos
codifican para proteínas de la cápside (L1 y L2). La
proteína principal de la cápside es L1, que comprende más de 90% de las proteínas del virión. Los
primeros estudios sobre vacunas contra VPH se
realizaron en perros, conejos y bovinos, en ellos se
ha podido demostrar que se logra prevenir la
infección viral al inmunizarlos con la proteína L1.
En seres humanos se ha demostrado la presencia
de anticuerpos específicos o de reacción cruzada
contra partículas parecidas a virus, denominadas VLP
(virus like pa rticles). Entre 50% y 60% de las mujeres
infectadas por VPH tienen anticuerpos contra VPH
16 (VLP). En pacientes portadoras de NIE III asociados a VPH 16 positivo se detectan anticuerpos contra
proteínas de la cápside, sin embargo en cánceres
invasores VPH 16 positivo, en los que se están
expresando proteínas tempranas y no viriones, no
siempre se detectan anticuerpos contra VLP de VPH.
Estudios de serorreactividad contra VLP de los VPH
sugieren que los anticuerpos contra la cápside son
inducidos durante infecciones graves o persistentes
de VPH y se pierden levemente una vez terminada la
infección productiva. Los anticuerpos contra la cápside, por lo tanto, no son marcadores confiables de
infecciones por VPH 16, recientes o pasadas, en un
individuo. En cuanto a anticuerpos contra proteínas
tempranas, las proteínas tempranas de VPH comprenden seis de las proteínas codificadas por estos
virus, éstas se expresan en forma coordinada y no se
expresan en los viriones maduros13-16.
RESPUESTA INMUNE
CELULAR CONTRA
VPH
Una de las respuestas más efectivas contra los virus
es efectuada por la inmunidad celular, que es
mediada por células efectoras como macrófagos,
células asesinas naturales (NK) y linfocitos T citotóxicos (CD8), cuya acción es regulada principalmente
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por los linfocitos T CD 4. Las células NK y macrófagos están presentes en la mayoría de las lesiones; sin
embargo, células de CACU y líneas celulares de VPH
son resistentes a las células NK. En laboratorio se ha
identificado la expresión de citoquinas inmunosupresoras producidas por linfocitos T supresores, en
biopsias de pacientes portadoras de cánceres invasores avanzados, en los que no se detectó citoquinas
que aumenten la actividad antitumoral. Estos resultados sugieren que existen estados de inmunosupresión (HIV, trasplantadas renales) susceptibles de ser
manejados en el control del cáncer de cuello uterino17.
En resumen, la infección por VPH carece de los
efectos citopáticos e inmunogénicos presentes en
otras infecciones virales, por lo que la respuesta
inmune natural se ve obstaculizada. El no reconocimiento de la infección por la célula huésped permite
la replicación del virus y la persistencia de éste en la
célula afectada.
VACUNAS
PROFILÁCTICAS
Las vacunas que se han desarrollado para VPH se
han enfocado en dos grupos de poblaciones: en
primer lugar, aquellas personas no expuestas al virus,
en cuyo caso se trata de vacunas profilácticas; y un
segundo grupo, el de la población ya infectada por
el virus, en cuyo caso son vacunas terapéuticas, que
tienen como fin principal evitar la persistencia de la
infección y progresión hacia etapas invasoras.
Las vacunas profilácticas, que tienen como objetivo prevenir la infección por VPH, mediante la
producción de anticuerpos neutralizantes contra proteínas estructurales L1 y L2 de la cápside viral, han
sido impulsadas principalmente por el desarrollo de
las VLP y su alta inmunogenicidad. El uso de
proteínas de L1 y L2 inducen la formación de
anticuerpos neutralizantes, los cuales son capaces de
prevenir infecciones por VPH y las proteínas que han
dado mejores resultados son las sintéticas.
Otra estrategia para producir respuesta inmune
neutralizante contra las proteínas de la cápside viral
ha sido la producción, mediante ingeniería genética,
de proteínas ensambladas incapaces de infectar por
sí mismas a una célula viva (VLP), las que están
compuestas sólo por las proteínas externas de
membrana L1 o L2. La proteína L1 puede ser
producida en células eucarióticas por recombinación
de ADN, usando diferentes vectores, como bacterias,
virus o levaduras. Las VLP son altamente inmunogénicas. La formación de proteínas L1 en sistemas
heterólogos (levaduras), genera partículas parecidas
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a los virus (VLP) no infecciosas que se asemejan a los
viriones VPH.
La identificación de individuos para la aplicación
de vacunas profilácticas se realiza principalmente
por análisis serológicos, pero es difícil identificar a
los verdaderos seronegativos, ya que hay varios
factores que influyen en estos resultados; más aún,
debido a que estas infecciones son a nivel de
mucosas, es necesario producir vacunas que induzcan inmunidad de tipo IgA, pero que a la vez sea
una inmunidad persistente, en virtud de que es
necesaria la persistencia de la infección del VPH para
que se desarrolle cáncer invasor.
VACUNAS
TERAPÉUTICAS
El objetivo principal de este tipo de vacunas es
inducir inmunidad celular específica, que permita la
regresión de lesiones establecidas o, aun, la regresión de tumores malignos. Para lograr esto, se debe
atacar a los estados más avanzados de la infección
viral, ya sea afectando a las proteínas tempranas o al
ADN ya integrado.
Las vacunas terapéuticas que se han utilizado se
han basado en varios vectores, como VLP, virus
recombinantes, ADN viral, proteínas, péptidos y
otros. En las primeras se utilizan vectores virales,
tales como el virus va ccinia , que tiene una gran
capacidad de inserción genética y promueve la
producción de grandes cantidades de proteínas
recombinantes. Las vacunas tumorales consisten en
la transfección de células tumorales con genes como
MHC-I, moléculas coestimuladoras, citokinas como
el INF-g, y factores de crecimiento. En cuanto a las
vacunas basadas en péptidos, en sistemas murinos se
han evaluado péptidos que contienen epítopos para
CTL, los que protegen de la producción de tumores
dirigidos contra HPV-16. En humanos ya se han
identificado péptidos específicos de E6 y E7 restringidos a CTL y presentados por los alelos HLA-A más
comunes.
La continua búsqueda de transportadores eficientes y epítopos importantes para MHC-I y MHC-II
ayudarán al futuro desarrollo de vacunas con péptidos específicos18-20.
ESTUDIOS
EN VACUNAS PROFILÁCTICAS
Las vacunas representan una importante medida para
la prevención de múltiples enfermedades y su
relación costo/beneficio es muy conveniente. Las
vacunas para VPH tendrían los beneficios potencia-
ONCOGÉNESIS VIRAL: VIRUS PAPILOMA HUMANO (VPH)
les de disminuir la incidencia de lesiones precursoras
e invasoras de cáncer de cuello uterino, disminuir la
aparición de verrugas genitales y otros cánceres
relacionados con el virus papiloma (vulva, vagina,
pene, ano y laringe) 21.
Los estudios epidemiológicos sugieren que la
inmunidad para VPH es tipo específica, es decir,
cada VPH genera la aparición de anticuerpos neutralizantes diferentes; los VPH son, entonces, excelentes
candidatos para ser controlados con una vacuna
específica para cada serotipo. Los estudios más
importantes involucran las VLP, proteínas de la
cápside viral que inducen inmunidad específica. Las
vacunas basadas en VLP tienen la propiedad de ser
altamente inmunogénicas y no tóxicas22. Actualmente existen dos estudios fase 3 completados para VPH
16, 18, 6 y 1123 y para VPH 16 y 1826.
La primera interrogante que se debe aclarar al
pensar en una vacuna para VPH a base de VLP, es si
realmente entregan una inmunidad activa. Fife y cols
demostraron que la aparición de anticuerpos específicos para VPH 11 era muy importante luego de
administrar la vacuna del serotipo mencionado y que
esta respuesta inmunitaria permanecía en el tiempo23.
En el trabajo de Koutsky y cols24, se utilizó la
vacuna VPH 16 VLP en 2.392 mujeres, de las cuales,
1.533 se incluyeron en el análisis. El rango de edad
del grupo en estudio incluía mujeres de 16 a 23 años,
que no estaban embarazadas al inicio del estudio, no
tenían antecedente de citología alterada, habían
tenido cinco o menos parejas sexuales así mismo se
incluyeron pacientes sin actividad sexual, que consultaban para solicitar métodos contraceptivos. Las
mujeres se asignaron en forma aleatoria a dos
grupos, uno de los cuales recibiría vacuna en el día 0
y a los 2 y 6 meses, y el otro recibiría placebo
intramuscular, en las mismas fechas. El objetivo
principal del estudio fue evaluar la persistencia de la
infección por VPH, definida como la detección de
ADN de VPH 16 en dos controles separados por 6
meses, o la positividad al término del estudio. La
tolerancia a la vacuna se consideró como objetivo
secundario24. La dosis empleada de la vacuna para
VPH 16 fue de 40 ug por dosis; recibieron vacunación 768 mujeres y placebo, en dosis de 225 ug por
dosis de aluminio adyuvante a 765 mujeres.
Se encontró persistencia viral en 41 casos en el
grupo placebo y en ninguno en el grupo vacunado;
se detectaron 9 lesiones precursoras en el grupo
placebo y ninguna en el grupo vacunado; y las
infecciones transitorias fueron mucho menores en el
grupo vacunado (6 versus 68). La evaluación de estas
pacientes a los cuatro años también dio resultados
Y CÁNCER CERVICOUTERINO
prometedores, ya que se encontraron 111 casos de
persistencia en el grupo sin vacuna y sólo 7 en el
grupo vacunado. Al observar los casos de lesiones
preinvasoras nuevamente hubo diferencias importantes, con 24 casos en el grupo placebo y ninguno en
el grupo vacunado. Lo anterior demuestra que la
eficacia de la vacuna alcanza a 94% en el período
observado de cuatro años24.
Un segundo estudio de fase 2, realizado por
Harper y cols, con una vacuna bivalente para VPH 16
y 18 incluyó 1.113 mujeres de 15 a 25 años y también
en base a los mismos criterios de inclusión del
trabajo de Koutsky. Se hicieron dos grupos, en forma
aleatoria, un grupo recibió vacuna para VPH 16 y 18,
en dosis de 20 ug (n =560) y al grupo placebo (n
=553). Ambos grupos recibieron las dosis por vía
intramuscular en el día 0 y a los 1 y 6 meses. El
objetivo principal del trabajo fue estudiar la eficacia
de la vacuna en la prevención de la infección
persistente por los virus en estudio y el objetivo
secundario fue evaluar la eficacia en la prevención
de lesiones precursoras del cuello uterino y la
tolerancia de la vacuna25.
El estudio demostró una excelente eficacia de la
vacuna VPH 16-18 VLP L1 en la prevención de la
infección persistente. Al analizar las pacientes que
recibieron todas las dosis en forma adecuada y en los
tiempos correctos, se logró 100% de prevención de la
infección persistente y 91,6% de la infección transitoria. Al analizar la intención de tratar, que es la
situación más real, en pacientes que no recibieron
todo el protocolo o la vacuna se administró en
tiempos diferentes a lo programado, la eficiencia
siguió siendo muy buena, con 95,1% de eficacia en la
infección persistente, que es la que tiene estrecha
relación con el cáncer de cuello uterino. En este
grupo también se logró una alta eficacia en la
disminución de citologías anormales (92,9%). La
vacuna fue muy bien tolerada y no hubo efectos
adversos25. El estudio de fase 3 para vacuna bivalente VPH 16 y 18, recientemente publicado por Harper
D y cols concluye, después de 4,5 años de un
seguimiento, que la vacuna es altamente inmunogénica y segura, e induce un alto grado de protección
contra los serotipos 16 y 18. Así también se reporta
inmunidad cruzada contra los serotipos 45 y 31,
efecto que podría estar relacionado con el adyuvante
de la vacuna, en este caso, ASO4 (alumbre más
lípido A monofosforilado 3- deacilatado), algo diferente de los adyuvantes estándar de las otras vacunas
y cuyo principal objetivo son el incremento de la
inmunogenicidad y de la estabilidad del producto26.
Este último efecto es muy relevante ya que generaría
un aumento en el espectro de cobertura de la vacuna
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alcanzando hasta 80,3% de los serotipos involucrados en el cáncer de cuello.
El trabajo realizado por Villa L y cols27, es con
una vacuna tetravalente con VLP 1 para VPH 6, 11,
16 y 18.
Los resultados del análisis de protocolo indican
que hubo 100% de prevención de la infección por
VPH 6, 86% y 89%, respectivamente, para VPH 16 y
18. Los resultados continuaron siendo muy buenos al
analizar la intención de tratar, ya que la eficacia en la
prevención de la infección persistente por VPH fue
de 88%. Los autores encontraron 100% de eficacia en
la prevención de lesiones relacionadas con VPH.
Las conclusiones más importantes del estudio con
vacuna tetravalente fueron que: esta vacuna tiene
una alta efectividad en la reducción de infección
persistente por VPH; tiene una eficiencia de 100%, al
considerar la enfermedad asociada con las lesiones
clínicas por VPH 6, 11, 16 y 18; que la vacuna posee
una capacidad inmunogénica importante, induciendo títulos altos de anticuerpos para cada tipo de
VPH; y que la tolerancia a la vacuna es muy buena.
VACUNAS
COMERCIALES
El día 9 de junio del año 2006, la FDA (US Food a nd
Drug Administra tion) ha anunciado la aprobación
de la primera vacuna desarrollada para prevenir el
cáncer de cuello uterino, las lesiones genitales
precancerosas y las verrugas genitales producidas
por los virus papiloma humano 6, 11, 16 y 18. Esta
vacuna ha sido aprobada para el uso en mujeres
entre 9 y 26 años de edad. La FDA enfatiza en su
anuncio que la vacuna no protege si ya ha existido
exposición e infección por VPH por lo tanto es clave
la inmunización previa a la exposición al virus,
además no protege contra otros serotipos de VPH
menos frecuentes, pero que igual son causa de
lesiones invasoras de cuello uterino.
El nombre comercial de la vacuna aprobada es
Gardasil, es una vacuna recombinante (no contiene
virus vivos), la cual se administra en 3 inyecciones
intramusculares separadas en un período de 6 meses.
Muchas preguntas necesitan ser contestadas,
¿cuánto dura la protección de la vacuna?, ¿se requieren
dosis de refuerzo?, ¿cuál es la edad apropiada para
administrar la vacuna?, ¿deben vacunarse los hombres?
Por ahora la FDA ha aprobado la vacuna en mujeres
de 9 a 26 años de edad, se está evaluando la
vacunación en grupos de 24 a 45 años, y en hombres.
Así mismo ya existen ensayos con vacunas de segunda generación que incluyen más subtipos.
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Una segunda vacuna, con el nombre comercial de
Cervarix ha sido desarrollada. Esta protege contra los
VPH 16 y 18, ya presentada para su aprobación en
Europa y Latinoamérica. Su principal diferencia radica
en que se ha reportado no sólo inmunidad contra los
tipos 16 y 18, sino que también inmunidad cruzada
contra los subtipos 31 y 45, lo que redundaría en un
aumento en la cobertura hasta en 80,3% de los casos.
DISCUSIÓN
Se ha aprobado una vacuna contra VPH la cual en
diversos estudios ha demostrado ser altamente efectiva en la prevención y reducción de la infección
persistente por VPH, esto se asocia a una reducción
en la incidencia de alteraciones citológicas, lesiones
precursoras y cáncer de cuello uterino, además de
otras patologías, como verrugas genitales y otros
cánceres genitales.
La implementación de programas de vacunación
masivos, no sólo requieren más información que la
aún disponible, especialmente en lo relativo a la
duración de la protección, sino que también en lo
concerniente a la cobertura requerida a nivel poblacional, la forma en cómo se complementan con las
actuales medidas de prevención secundaria, el grupo
blanco al cual debiese ir dirigido (mujeres, hombres
o ambos) y naturalmente a la mejor edad para la
vacunación, así como variaciones en la distribución
geográfica de los distintos genotipos. También es
punto de análisis la costo efectividad al decidir su
uso desde el punto de vista de salud pública.
Consideración muy importante es también su
aceptación a nivel de la sociedad, especialmente los
padres, en relación a los eventuales cambios en la
conducta sexual de los vacunados que la medida
pudiese generar, lo cual se ha mencionado también en
relación a otras intervenciones (preservativos para
reducir riesgo de infección por HIV o la píldora del
día después), sin que sea avalado por evidencias, sino
correspondiendo a interpretaciones individuales.
Independiente de las interrogantes que aún persisten con estas vacunas, parecen ser una nueva
herramienta en el combate de esta enfermedad, que
debe ser usada juiciosamente en conjunto con las
actuales medidas de prevención para mejorar aún
más el pronóstico de esta patología.
En una reciente reunión de la Organización
Panamericana de la Salud en Guatemala (TAG OPS
Guatemala 24-26 julio 2006), se expusieron los
planteamientos de diversos expertos y organizaciones en relación a la introducción de las vacunas en la
ONCOGÉNESIS VIRAL: VIRUS PAPILOMA HUMANO (VPH)
región del Caribe y América del Sur, éstos son
concordantes en líneas generales con lo planteado
en el presente documento. En la ocasión se mencionaron aspectos actualmente en investigación, como
la posibilidad de utilizar dos dosis en lugar de tres,
liberando la tercera para un eventual refuerzo (con
lo cual disminuye el costo), así como también
considerando los elevados títulos de inmunidad
alcanzados con la vacuna (mayores que la inmunidad natural) está en investigación la posibilidad de
uso terapéutico por ambas vacunas, utilizando para
ellos subsets de mujeres incluidas en los estudios
(aquellas en las cuales se detectó infección por VPH
al incluirlas).
REFERENCIAS
1. COLLIER L. Viruses and cancer in humans. Huma n
Virology 2000; 49-56.
2. VOUSDEN K. Viruses and human cancer. Br Medica l
Bull 1994; 50(3): 560-81.
3. ZUR HAUSSEN. Viruses and human cancer. Science
1991; 254(5035): 1167-73.
4. SCHIFFMAN M AND KJAER SK. Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia. J
Na t Ca ncer Inst Monogr 2003; (31): 14-9.
5. DOUGLAS RJ. Prophylactic human papillomavirus vaccines. Na t Ca ncer Inst Monogr 2003; (31): 111-6.
6. STOLER M. Pathology Case Reviews Vol 10, N 3, May/
June 2005.
7. IARC WORKING GROUP. VPH IARC Monogr carcinogenic risk to human. Vol 64: 1995.
8. WALBOOMERS JMM, JACOBS MV, MANOS MM. Human
papillomavirus: a necessary cause of invasive cervical cancer world-wide. J Pa thol 1999; 189: 12-9.
9. MUÑOZ N, BOSCH FX, DE SANJOSÉ S, HERRERO R, CASTELLSAGUÉ X, SHAH KV, SNIJDERS P. Epidemiologic Classification of Human Papillomavirus Types Associated with
Cervical Cancer. N Engl J Med 2003; 348: 518-27.
10. MING JIANG AND JO MILNER. Selective silencing of viral
gene expression in HPV-positive human cervical
carcinoma cells treated with si RNA, a primer of RNA
interference. Oncogene 2002; 21: 6041.
11. DE VILLIERS E. Heterogeneity of human Papillomavirus group. J Virol 1989; 63: 4894-903.
12. VAN RANST M, KAPLAN JB, BURK RD. Phylogenetic
classification of human papillomaviruses: Correlation with clinical manifestation. J Gen Virol 1992; 73:
2653-60.
13. JENSEN KU, ROSOLOWSKY M, SHULTZ LD, MARKUS HZ,
COOK JC, DONNELLY JJ ET AL. Vaccination with yeastexpressed cottontail rabbits from CRPV induced
papilloma formation. Va ccine 1995; 13: 1509-14.
14. KIRNBAUER R, CHANDRACHUD LM, O’NEIL BW, WAGNER
ER, GRINDLAY GJ, ARMSTRONG AA ET AL. Virus-like
particles of bovine papillomavirus type 4 in prophylatic and therapeutic immunization. Virology
1996; 219: 37-44.
15. YAMADA T, WHEELER CM, HALPERN AL, STEWART ACM,
HILDESHEIM A, JENISON SA. Human papillomavirus-16
Y CÁNCER CERVICOUTERINO
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
variant lineages in US populations characterized by
nucleotide sequence analysis of the E6, L2, and L1
coding segments. J Virol 1995; 669: 7743-53.
ABBAS KA, LITCHTMAN HA, POBER SJ. Cellular and
molecular immunology. 2ª edición. Filadelfia: W.B.
Sanders, 1991.
FELTKAMP MC, SMITHS HL, VIESBOOM MP, MINNAAR RP, DE
JOHGH BM, BRIJFHOUT JW ET AL. Vaccination with
cytotoxic T lymphocites epitope-containing peptides
protects against a tumor induced by human papillomavirus type 16 transformed cells. Eur J Immunol
1993; 23: 2242-9.
L GAO, B CHAIN, C SINCLAIR, L CRAWFORD, J ZHOU, J
MORRIS, X ZHU, AND H STAUSS. Immune response to
human papillomavirus type 16 E6 gene in a live
vaccinia vector. J Gen Virol 1994; 75: 157-64.
GUERRINO MENEGUZZI, CHRISTA CERNI, MARIE PAULE KIENY
AND RICHARD LATHE. Immunization against human
papillomavirus type 16 tumor cells with recombinant vaccinia viruses expressing E6 and E7. Virology
1991; 181: 62-9.
LOWY D AND FRAZER IH. Prophylactic human papillomavirus vaccines. J Na t Ca ncer Inst Monogr 2003;
(31): 111-6.
MANDIC A AND VUJKOV T. Human papillomavirus
vaccine as a new way of preventing cervical cancer:
a dream or the future? Ann Oncol 2004; 15: 197-200.
SCHILLER J AND DAVIES PH. Delivering on the promise:
HPV vaccines and cervical cancer. Na t Rev Microbiol
2004; 2: 343.
KENNETH H FIFE, COSETTE M WHEELER, LAURA A KOUTSKY,
ELIAV B ARR, DARRON R. Brown Dose-ranging studies of
the safety and immunogenicity of human papillomavirus Type 11 and Type 16 virus-like particle
candidate vaccines in young healthy women. Va ccine 2004; 22: 2943-52.
KOUTSKY L, AULT K, WHEELER C, BROWN D, BARR E, ALVAREZ
F ET AL. A controlled trial of a human papillomavirus
type 16 vaccine. N Engl J Med 2002; 347: 1645-51.
DIANE M HARPER, EDUARDO L FRANCO, COSERTE WHEELER,
DARON G FERRIS, DAVID JENKINS, ANNE SCHUIND ET AL.
Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in
prevention of infection with human papillomavirus
types 16 and 18 in young women: a randomised
controlled trial. La ncet 2004; 364: 1757-65.
77
REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ B ROUSSE. 2007; VOL 2 (1): 71-78
26. DIANE M HARPER, EDUARDO L FRANCO, COSETTE M
WHEELER, ANNA-BARBARA MOSCICKI, BARBARA ROMANOWSKI,
CECILIA M ROTELI-MARTINS ET AL. Sustained efficacy up
to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle
vaccine against human papillomaviruses types 16
and 18: follow up from a randomized control trial.
La ncet 2006; 367: 1247-55.
××
27. LUISA L VILLA, RONALDO L R COSTA, CARLOS A PETTA,
ROSIRES P ANDRADE, KEVIN A AULT, ANNA R GIULIANO ET
AL. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus
(types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle
vaccine in young women: a randomized doubleblind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. La ncet Oncol 2005; 6: 271–8.