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Tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática:
de la teoría a la vida real
Autoras
Asunción Nietoa, Claudia Valenzuelab
a Servicio de Neumología. Hospital Universitario Clínico de Madrid. Madrid, España
b Servicio de Neumología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid, España
Correspondencia
Asunción Nieto
Servicio de Neumología. Hospital Universitario Clínico San Carlos
Profesor Martín Lagos, s/n. 28008 Madrid, España
Tel.: +34 913 30 33 74. E-mail: [email protected]
Claudia Valenzuela
Servicio de Neumología. Hospital Universitario de La Princesa
Diego Leon, 62. 28006 Madrid, España
Tel.: +34 915 20 22 77. E-mail: [email protected]
RESUMEN
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar intersticial de causa desconocida, progresiva y enormemente letal, con una supervivencia media tras el diagnóstico de tres años aproximadamente.
La pirfenidona es el primer medicamento aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento de la FPI leve-moderada.
Tras su aprobación en febrero de 2011, se puso en marcha en Europa el programa Named Patient Program (NPP), patrocinado por InterMune,
para facilitar el acceso al tratamiento con pirfenidona antes de su comercialización en cada país. El registro NPP español se creó, en el seno del PII
de enfermedades intersticiales de SEPAR, para conocer la experiencia clínica de los pacientes españoles con FPI tratados con pirfenidona antes de su
comercialización. Se recogieron los datos demográficos, de función pulmonar y relacionados con la tolerabilidad y seguridad del fármaco.
Esta experiencia preliminar de la “vida real” después de analizar los datos de los primeros noventa pacientes de nuestro registro permite afirmar que la
pirfenidona es en general bien tolerada. Los efectos secundarios más frecuentes fueron los gastrointestinales y la fotosensibilidad de intensidad leve,
datos similares a los resultados previamente publicados en los ensayos clínicos CAPACITY (Clinical Studies Assessing Pirfenidone in IPF: Research
of Efficacy and Safety Outcomes) y ASCEND (Assessment of Pirfenidone to Confirm Efficacy and Safety in Idiopathic Pulmonary Fibrosis).
INTRODUCCIÓN
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar intersticial de causa desconocida, progresiva y letal, con una supervivencia
media tras el diagnóstico de tres años aproximadamente. Su pronóstico
es incluso peor que el de algunos tipos de neoplasias. La prevalencia es
de trece casos por cada 100.000 habitantes en mujeres y de veinte por
cada 100.000 en hombres, por lo que se calcula que en España la FPI
afectaría a unas 7.500 personas. La FPI cursa con una pérdida progresiva
de la función pulmonar, aunque en algunos pacientes el deterioro puede
ser muy rápido y entre un 5 y un 10% presentan episodios de exacerbaciones agudas1-3. Las pruebas de función pulmonar han mostrado ser
importantes predictores de mortalidad como marcadores pronósticos.
Una disminución mayor o igual al 10% del porcentaje del valor teórico
de la capacidad vital forzada (FVC) en 24 semanas se asocia a un aumento del riesgo de mortalidad en casi cinco veces durante el año siguiente.
Se sugiere, incluso, que pequeñas disminuciones, entre el 5 y el 10%,
podrían predecir la mortalidad3,4.
Nieto A, Valenzuela C. Monogr Arch Bronconeumol. 2015;2(1):23–30
En la última década un creciente número de ensayos clínicos multicéntricos aleatorizados, controlados con placebo, han intentado encontrar
opciones terapéuticas útiles para la FPI. La mayoría de ellos no han tenido éxito y en algunas ocasiones han mostrado un mayor riesgo de
morbimortalidad, como en el caso de la anticoagulación y de la triple
terapia con prednisona más azatioprina y N-acetilcisteína (NAC). En el
consenso internacional sobre FPI del año 2011, a diferencia del publicado en el año 2000, existe una mayor evidencia científica que permite
generar recomendaciones sobre una determinada terapia farmacológica,
denominadas “fuertes” o “débiles” ya sean “a favor” o “en contra”5.
En este consenso se contraindica “con carácter fuerte” el uso de corticoides en monoterapia, colchicina, ciclosporina A, interferón gamma,
bosentán y etanercept, y solamente “con carácter débil” la triple terapia, la NAC en monoterapia, los anticoagulantes y la pirfenidona5. Sin
embargo, estas recomendaciones necesitarían revisarse y actualizarse, ya
que existen nuevos datos procedentes de algunos estudios publicados
con posterioridad. Uno de ellos es el estudio PANTHER, en el que se
23
analizaron tres grupos de tratamientos: triple terapia frente a NAC en
monoterapia y frente a placebo. Un análisis intermedio de 238 pacientes
publicado en octubre de 2011, en el que se comparó la triple terapia y el
placebo, mostró en el primer grupo una mayor mortalidad (11% frente
al 1%), hospitalizaciones más frecuentes (29% frente al 8%) y más efectos adversos graves (31% frente al 9%), por lo que se suspendió inmediatamente la inclusión de pacientes en el grupo de la triple terapia6. Se
siguió con los grupos de NAC y placebo; los resultados se publicaron en
mayo de 2014 y no mostraron beneficio de NAC en monoterapia frente
a placebo, sumándose así a la lista de estudios con resultados negativos7.
Otra nueva evidencia existe con un potente inhibidor intracelular de receptores de tirosincinasas, el nintedanib. Este ejerce su efecto en el factor
derivado del crecimiento de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y el factor de crecimiento fibroblástico
(FGF). Los estudios INPULSIS, publicados en mayo de 2014, mostraron que nintedanib, a dosis de 150 mg dos veces al día en los pacientes
con FPI, reduce significativamente el descenso de la tasa anual de la
FVC, lo cual es consistente con un enlentecimiento de la progresión de
la enfermedad, además de presentar un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptables. Esto ha llevado a su aprobación por la EMA en enero de
2015 para el tratamiento de la FPI8.
En cuanto a la pirfenidona (5-metil-1-fenil-2[1H]-piridona), es un fármaco de administración oral con actividad antifibrótica y antiinflamatoria. Su mecanismo no está del todo dilucidado, pero se ha demostrado
que modula el depósito de matriz extracelular, la producción de citosinas
y factores de crecimiento y la proliferación fibroblástica. Un aspecto importante de su mecanismo antifibrótico está asociado con la inhibición
de la producción y la actividad del factor transformador de crecimiento
β (TGF-β). Dos ensayos clínicos japoneses (un fase 2 y un fase 3), que
evaluaron la eficacia y seguridad de la pirfenidona en el tratamiento de
los pacientes con FPI, y dos ensayos clínicos fase 3 del programa CAPACITY llevados a cabo en varios países europeos y Australia han mostrado
una reducción en la pérdida de función pulmonar, en el porcentaje del
valor teórico de la FVC, a favor de la pirfenidona comparada con el
placebo, presentando el fármaco una buena tolerancia y seguridad9,10. La
Cochrane Collaboration ha realizado un metaanálisis de los tres ensayos
clínicos en fase 3 publicados y muestra que el tratamiento con pirfenidona reduce el riesgo de progresión de la enfermedad y de muerte en un
30%11. Ante estas evidencias la EMA concedió la autorización para la
comercialización de pirfenidona para el tratamiento de la FPI de leve a
moderada en febrero de 2011. Los pacientes con FPI leve o moderada
fueron caracterizados en los estudios fase 3 en base a criterios funcionales: FVC mayor o igual del 50% del valor teórico, capacidad de difusión
del monóxido de carbono (DLCO) mayor o igual del 35% del valor
teórico, bien la FVC o bien la DLco menor o igual a 90% y distancia
recorrida en la prueba de la marcha de los seis minutos (PM6M) mayor o
igual de 150 metros.El estudio ASCEND (Assessment of Pirfenidone to
Confirm Efficacy and Safety in IPF) es un estudio multinacional, aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo, de fase 3, para evaluar la
eficacia y seguridad de la pirfenidona en pacientes con fibrosis pulmonar
idiopática (FPI). Este estudio se llevó a cabo a solicitud de la FDA para
confirmar los resultados de los estudios CAPACITY. Publicado también
en mayo de 2014, demostró la superioridad de la pirfenidona frente al
placebo para reducir, de forma estadísticamente significativa, la progresión de la FPI medida mediante el porcentaje de disminución de FVC
en la semana 5212.
causas en un 48% con respecto al placebo. Se confirmó además el buen
perfil de seguridad y tolerancia del fármaco. Este fármaco de administración por vía oral, a dosis máximas de 2.403 mg al día, presenta un perfil
de seguridad aceptable. Los efectos secundarios más frecuentes son las
molestias gastrointestinales (náuseas, dispepsia), las reacciones cutáneas
tipo rash y fotosensibilidad y los mareos. Los efectos secundarios, que
suelen ser de intensidad de leve a moderada, pueden ser manejados con
una reducción temporal de dosis o discontinuación temporal del tratamiento. Durante su uso se debe monitorizar además la función hepática,
al ser su metabolismo a este nivel9-12. En este sentido el estudio RECAP
es un estudio de extensión, abierto, que estudia la seguridad a largo plazo
de la pirfenidona en los pacientes con FPI que completaron el programa
CAPACITY. Dispone de datos de más de 170 pacientes durante un periodo superior a cinco años, llegando, en algunos casos a diez y confirma
la tolerancia y la seguridad de la pirfenidona13.
Tras su aprobación en febrero de 2011 por la EMA, se puso en marcha
en Europa el programa Named Patient Program (NPP), patrocinado por
InterMune, para facilitar el acceso al tratamiento con pirfenidona antes
de su comercialización en cada país. En España, en el marco de este proyecto NPP, 170 pacientes han iniciado el tratamiento con pirfenidona
entre abril de 2011 y septiembre de 2013.
REGISTRO ESPAÑOL NPP
Población y métodos
El registro NPP español se ha creado, en el seno del PII de enfermedades
intersticiales de SEPAR, para conocer la experiencia clínica de los pacientes españoles con FPI tratados con pirfenidona. La recogida de datos
se inició en noviembre del 2012 en una plataforma online. Se invitó a
participar a todos los neumólogos que tuvieran pacientes con FPI tratados con pirfenidona. El diagnóstico de FPI se realizó de acuerdo con los
criterios de las guías de la American Thoracic Society (ATS) y la European Respiratory Society (ERS) del 2002 o de la posterior de ATS/ERS,
la Japanese Respiratory Society (JRS) y la Asociación Latinoamericana
del Tórax (ALAT) de 20113. Se han recogido variables demográficas, los
síntomas y signos clínicos, y datos de función pulmonar y de radiología.
En el momento de iniciar el tratamiento con pirfenidona, se midieron
los siguientes parámetros funcionales: FVC, volumen espirado en el
primer segundo (FEV1), DLCO y capacidad pulmonar total (TLC) por
pletismografía, y PM6M. En cuanto a la seguridad y tolerabilidad del
fármaco, se recogieron los datos de dosis diaria, necesidad de reducción
de la misma y/o supresión de tratamiento temporal o definitivo y los
efectos secundarios más frecuentes: gastrointestinales, alteraciones cutáneas, fotosensibilidad, pérdida de peso y alteración de enzimas hepáticas,
y que según su intensidad se clasificaron en leves, moderados o graves.
Se registraron además los tratamientos concomitantes con corticoides,
inmunosupresores, NAC, inhibidores de la bomba de protones y la necesidad de oxigenoterapia tanto en reposo como para la deambulación.
Se recogieron también variables de seguimiento (clínico, funcional y de
tolerancia) de los pacientes a los tres meses y posteriormente cada seis
meses, aproximadamente, para valorar la efectividad del tratamiento. Todos estos datos fueron extraídos de la monitorización habitual y rutinaria
realizada por cada neumólogo a sus pacientes con FPI. Una vez exportados los datos a un programa Excel se ha realizado el análisis descriptivo y
de la evolución funcional mediante la comparación entre la última visita
y la visita basal por el wilconxon test.
El análisis conjunto de los estudios ASCEND y CAPACITY mostró el
efecto de la pirfenidona en la reducción de la mortalidad por todas las
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Resultados
Desde que se inició la recogida de datos en noviembre de 2012 y hasta
mayo de 2013 habían participado 21 profesionales de diferentes centros
y se había incluido a 90 pacientes (Tabla 1). En la Tabla 2 se recogen las
variables demográficas y de función pulmonar de los pacientes incluidos,
que se compararon con las de los ensayos clínicos CAPACITY. En nuestra cohorte, los hombres representaban el 66% de la misma y tenían una
edad media de 66,7 años. Al inicio del tratamiento nuestros pacientes
presentaban una media de la FVC del 69% del valor teórico y una media
de la DLCO del 45%.Trece pacientes (14%) tenían una FVC menor del
50% del valor teórico y 23 pacientes (25%) una DLCO menor del 35%.
En cuanto a los tratamientos concomitantes, 46 pacientes estaban tratados con dosis antioxidantes (1.800 mg) de NAC de forma combinada
con la pirfenidona. Se analizaron además la seguridad y la tolerancia del
tratamiento. Sesenta pacientes (53%) tuvieron algún efecto secundario.
Tabla 1
Relación de centros participantes y número de pacientes incluidos
COMUNIDADES AUTÓNOMAS
PACIENTES
Aragón
1
Asturias
1
Cantabria
1
País Vasco
1
Castilla y León
3
Andalucía
4
Cataluña
16
Navarra
16
Comunidad Valenciana
23
Madrid
24
Nieto A, Valenzuela C. Monogr Arch Bronconeumol. 2015;2(1):23–30
25
Tabla 2
Características de los 90 pacientes incluidos en el registro NPP/SPP comparados con los de los ensayos clínicos
NPP/SPP
CAPACITY
66 varones (%)
68-75%
66,7 (89-52) años
68
FVC
69% del valor teórico
73-76%
DLCO
45% del valor teórico
46-47%
415 metros
378-417
PM6M SpO2 inicial
94%
-
PM6M SpO2 final
85%
> 85%*
Sexo n (%)
Edad media (rango)
PM6M distancia recorrida
Los efectos secundarios más frecuentes (Figura 1) fueron las alteraciones
gastrointestinales, que ocurrieron en un 42% de los pacientes, si bien el
24% de estas alteraciones fueron leves. El siguiente efecto secundario en
frecuencia fue la fotosensibilidad, que apareció en el 14% de los pacientes, aunque en ninguno con intensidad grave. Otros efectos secundarios
registrados fueron la astenia en 7 pacientes (8%), el mareo en 4 pacientes (4%) y la anorexia o hiporexia en 4 pacientes (4%). En el control
analítico se objetivó un aumento significativo de las transaminasas en
4 pacientes (4%). Casi la mitad de los pacientes llevaban más de 12
meses tratados (Figura 2). Disponíamos de visitas de seguimiento en 30
pacientes, con un rango de entre 1 y 49 meses. Se han analizado los datos
de la FVC en litros, FVC y DLCO en % del valor teórico. En la Tablas 3, 4
y 5 se presentan los datos comparando el valor de la última visita y el valor de la visita basal. En cuanto a la FVC, algunos pacientes mejoraron y
otros empeoraron independientemente del tiempo del tratamiento, pero
no hubo diferencias estadísticamente significativas. Lo mismo ocurrió
con la DLCO. En cuanto a la prueba de la marcha de 6 minutos, no se ha
analizado, dado que sólo se disponía de este dato en 11 pacientes.
Figura 1
Efectos secundarios más frecuentes en los pacientes del registro NPP español
100
90
80
70
52
60
77
50
40
30
Grave
2
14
20
Sin efecto secundario
Moderada
5
10
0
Alteraciones
gastrointestinales
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Fotosensibilidad
Nieto A, Valenzuela C. Monogr Arch Bronconeumol. 2015;2(1):23–30
Figura 2
Tiempo del tratamiento con pirfenidona de los pacientes del registro NPP español
Tiempo de tratamiento
Pacientes
Tiempo de
tratamiento,
6-12 meses, 39
Tiempo de
tratamiento,
> 12 meses, 43
Tiempo de
tratamiento,
< 6 meses, 8
Discusión
La pirfenidona es un fármaco con propiedades antifibróticas, aprobado
por la EMA como tratamiento de la FPI leve y moderada en febrero de
2011. En Europa el acceso al fármaco antes de su comercialización en
cada país ha sido posible a partir del programa NPP. En España se han
recogido los datos de los pacientes tratados bajo este programa a partir de
un registro que nació en el grupo EPID de SEPAR. Hasta mayo de 2013
se recogieron datos de 90 pacientes en 21 centros españoles, aunque
en la actualidad disponemos de más de 120 pacientes y nuevos centros
que se han incorporado. En esta experiencia preliminar de la “vida real”
analizando los datos de los 90 pacientes de nuestro registro, observamos
que los pacientes de nuestra cohorte no eran exactamente iguales que
los incluidos en los ensayos clínicos. Según se ha mostrado (Tabla 2),
se trataba de poblaciones comparables en cuanto a edad y sexo, pero en
cuanto a función pulmonar al inicio del tratamiento algunos pacientes no cumplían estrictamente los criterios de inclusión aplicados en los
ensayos clínicos, pues 13 y 23 pacientes tenían valores de FVC y DLCO
inferiores al 50% y al 35% de los valores teóricos, respectivamente, con
lo que se deduce que la FPI era de mayor gravedad. Esta circunstancia
se ha repetido en otros registros de pacientes tratados con pirfenidona
en la vida real, debido, en parte, a las expectativas que los neumólogos
puedan tener en el beneficio del fármaco en un paciente concreto, aunque no cumpla estrictamente los criterios de inclusión. Cuatro pacientes eran mayores de 80 años, hecho que tampoco ocurre en los ensayos
clínicos. A pesar de estas diferencias, tanto la tolerancia al fármaco, en
términos de efectos secundarios, como la retirada del tratamiento, han
sido superponibles a lo recogido en los pacientes que han participado
en los ensayos clínicos. Los efectos secundarios más frecuentes fueron
las molestias gastrointestinales, debido a que la pirfenidona produce un
enlentecimiento del vaciamiento gástrico.
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En el estudio CAPACITY9 se comunicaron los siguientes efectos secundarios gastrointestinales: 36% náuseas, 19% dispepsia y 14% vómitos.
En nuestro registro los efectos gastrointestinales no se discriminaron y
los presentaron un 42% de los pacientes, lo cual es una cifra superponible a lo descrito. En cuanto a la fotosensibilidad, la frecuencia fue
la misma: un 14% en los pacientes de nuestro registro y en el estudio
CAPACITY. Igualmente fue superponible la frecuencia de los demás
efectos secundarios. Esto indica que la tolerancia al fármaco es reproducible en los pacientes de la “vida real”, incluso aunque alguno de ellos
no cumpla los criterios de selección utilizados en los ensayos clínicos. En
este sentido, además de las diferencias en la función pulmonar hemos
encontrado que hasta un 51% de pacientes recibían dosis antioxidantes
de NAC. La NAC aumenta la síntesis de glutatión, un potente mediador
antioxidante, y disminuye la fibrosis en animales de experimentación.
En el estudio IFIGENIA14 se comparaba la combinación de esteroides
más azatioprina y NAC a dosis de 1.800 mg / día con la de esteroides
más azatioprina, y los pacientes tratados con la triple terapia mostraron
una menor tasa de caída de la función pulmonar. Pero tras la publicación
de los resultados del estudio PANTHER7 se demostró, no solo que la
triple terapia (prednisona más azatioprina y NAC) era nociva, sino que
la NAC en monoterapia no tiene efecto beneficioso cuando se compara
con placebo. No existe aún ninguna evidencia de que el tratamiento
combinado de pirfenidona y NAC sea más útil que la pirfenidona sola,
y en este sentido existe un ensayo clínico en marcha. Sin embargo, una
vez más parece que la práctica clínica se adelanta a la evidencia científica
en la combinación de tratamientos.
En cuanto a la eficacia del tratamiento, sólo disponemos de datos de
seguimiento en treinta pacientes (Tablas 3, 4 y 5). Este problema en el
seguimiento en los registros de pacientes es también una constante y
resulta difícil conseguir la incentivación suficiente para que el registro se
mantenga activo en este sentido. Con los datos de que disponemos, lo
27
que podemos afirmar es que la función pulmonar en algunos pacientes
mejoró y en otros empeoró, pero no hubo diferencias estadísticamente
significativas. Esto podría deberse a que el número de pacientes analizados es pequeño o a que, a pesar de todo, aunque esta sea una enfermedad
progresiva que evoluciona hacia la pérdida de función pulmonar, estos
pacientes se mantuvieron estables y por eso no hay diferencias a lo largo
de la evolución. Se necesitan un mayor número de pacientes y el seguimiento de los mismos para poder sacar conclusiones más sólidas.
Tabla 3
Seguimiento de la función pulmonar FVC (capacidad vital forzada) en litros de los pacientes del NPP español
FVC en litros
Seguimiento meses
N
mín.
máx.
media
IC 95%
P
≤6
9
-0,2
+0,5
-0,03
-0,09–0,2
0,95
6-12
10
-0,7
+0,3
+0,04
-0,25–0,1
0,91
> 12
7
-0,5
+0,5
0,05
-0,4–0,4
0,7
No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas
Tabla 4
Seguimiento de la función pulmonar FVC (capacidad vital forzada) en % de los pacientes del NPP español
FVC en % valor estimado
Seguimiento meses
N
mín.
máx.
media
IC 95%
P
≤6
9
-5
+13
+1,5
(-5–7)
0,7
6-12
10
-19
+9
+2,5
(-4–6)
0,3
> 12
7
-15
+19
+6
(-10–18)
0,17
No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas
28
Nieto A, Valenzuela C. Monogr Arch Bronconeumol. 2015;2(1):23–30
Tabla 5
Seguimiento de la función pulmonar, capacidad de transferencia de monóxido de carbono (DLCO) de los pacientes del NPP español
DLCO en % valor estimado
Seguimiento meses
N
mín.
máx.
media
IC 95%
P
≤6
7
-12
+8
-2
(-10–7)
0,4
6-12
9
-13
+8
-5,5
(-8,7– -1,1)
0,06
> 12
5
Resultados no valorables por baja N
No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas
En conclusión, el perfil de tolerabilidad y seguridad del fármaco en nuestro registro es aceptable y superponible a los resultados de los ensayos
clínicos, a pesar incluso de que algunos pacientes incluidos no cumplían
estrictamente los criterios de FPI leve-moderada. En cuanto a eficacia,
Nieto A, Valenzuela C. Monogr Arch Bronconeumol. 2015;2(1):23–30
se observa una tendencia a la estabilidad de la función pulmonar, pero
no se pueden sacar conclusiones estadísticamente significativas debido al
número escaso de seguimientos completos.
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