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ANTICUERPOS ANTINEURONALES
EN SÍNDROMES NEUROLÓGICOS
CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA A
DISTANCIA 2010-2011
TALLER DEL LABORATORIO CLÍNICO
Nº 3
I.S.S.N.- 1988-7469
Título: Taller del Laboratorio Clínico
Editor: Asociación Española de Biopatología Médica
Maquetación: AEBM
Fecha de Distribución: enero 2011
Anticuerpos antineuronales en síndromes
neurológicos
Lidia Ruiz García (1), Lucía Quintana Hidalgo (2), Inmaculada Alarcón
Torres (3).- (1) Residente de Análisis Clínicos, (2) Especialista en Análisis
Clínico, (3) Especialista en Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran
Canaria Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria.
1. Introducción
Los síndromes neurológicos paraneoplásicos (SNP) son un grupo de diferentes
enfermedades del sistema nervioso que se presentan en pacientes con cáncer, no
relacionadas con invasión directa del tumor al sistema nervioso, ni con el tratamiento
antineoplásico que el paciente esté recibiendo, ni con alguna otra complicación de la
enfermedad. Muchas veces estos síndromes preceden en meses e incluso años a la
aparición del tumor. De ahí la importancia de hacer un buen diagnóstico de esta
enfermedad. Para ello, como veremos más adelante, nos podemos y debemos
apoyar en los anticuerpos antineuronales, para posteriormente ir en busca de un
posible tumor por lo incapacitante y mortal que puede llegar a ser este síndrome.
También hay que señalar que no todo anticuerpo antineuronal debe ser considerado
marcador paraneoplásico, ya que puede indicar otra enfermedad, incluso hay casos
en la literatura (1) en baja proporción, en los que la presencia de estos anticuerpos
no se asocia a ningún tipo de cáncer.
En estos pacientes, el organismo reacciona frente a antígenos del sistema
nervioso central o periférico, generando una serie de anticuerpos antineuronales.
Aún hoy en día este mecanismo inmunopatogénico no está claro; en algunos casos
441
sería la expresión por parte del tumor de proteínas onoconeuronales y en otros casos
serían las células neoplásicas las que sintetizarían inmunoglobulinas que dañarían al
sistema nervioso. Así, podemos dividir los anticuerpos antineuronales en los primeros
de clase I y II, y los segundos de clase III (2).(Tabla 1)
Grupo
Anticuerpo
I
Anti – VGCC
Anti- receptor de acetilcolina
Anti-VGKC
II
Anti–Hu (o ANNA-I)
Anti-Yo (o PCA-1)
Anti-Ri (o ANNA-2)
Anti-anfifisina
Anti-CV2
Anti-Ma
Anti-Ma2
Anti-Tr
Anti-PCA-2
III
Anti-MAG
Anti-gangliósidos
Tabla 1. Clasificación de los anticuerpos antineuronales. VGCC: canales de calcio dependientes del
voltaje; VGKC: canales de potasio dependientes del voltaje; ANNA-1: anticuerpos antinucleares
neuronales tipo 1; ANNA-2: anticuerpos antinucleares neuronales tipo 2; PCA-1: anticuerpos
anticitoplasma de células de Purkinje tipo 1; PCA-2: anticuerpos anticitoplasma de células de Purkinje
tipo 2; MAG: glucoproteína asociada a la mielina
442
Los SNP, en general, son poco frecuentes en los pacientes (3), pero varía
ampliamente entre el 0.01% y el 40% de pacientes con timoma que desarrollarán
miastenia gravis. La presencia de anticuerpos antineuronales en pacientes con
síndromes neurológicos es baja, en torno al 1 – 5%.
La primera descripción de este síndrome neurológico fue hecha por Brouwer
en 1919, quien describe un caso de degeneración cerebelosa asociado con un
sarcoma de pelvis. Posteriormente, Casper en 1929 encuentra una asociación en un
paciente con carcinoma de mama y síndrome cerebeloso, dos años después del
diagnóstico y sin metástasis evidentes. En 1940, Wyburno – Mason describe tres
casos de polineuropatía como primera manifestación de un carcinoma bronquial y se
empieza a plantear la importancia del estudio de estos pacientes.
Debida a la dificultad diagnóstica de estos síndromes, un panel de expertos describió
un grupo de enfermedades neurológicas que se asocian más frecuentemente a estos
SNP. Así, en el 2004, Graus y cols. (4) definieron los síndromes como clásicos o no
clásicos. Los síndromes clásicos serían: encefalitis límbica, encefalomielitis,
degeneración cerebelar, opsoclonus – mioclonus, neuropatía sensorial, neuropatía
autonómica/pseudobstrucción crónica gastrointestinal, Síndrome de Eaton – Lambert
y miopatía inflamatoria. También se definieron los anticuerpos antineuronales según
el número de casos encontrados como bien caracterizados; estos son: anti –Hu, -Yo,
-CV2, -Ri, -Ma2 y –anfifisina. Así se puede definir un síndrome neurológico como SNP
definitivo o posible. (Figura 1)
443
Síndrome Neurológico
Clásico
Si tumor
Anticuerpos
Antineurona
les Si/No
No tumor
Anticuerpos
Antineurona
les No
Alto riesgo
cáncer
Definitivo
No Clásico
Posible
No tumor
Anticuerpos
Antineuronales
Si
Anticuerpos
Antineuronales
bien
caracterizados
Definitivo
Si tumor
Anticuerpos
Antineuronales
No
Mejoría del
cáncer o
Anticuerpos
Antineuronales
Si
Anticuerpos
Antineuronales
parcialmente
caracterizados
Posible
Posible
Definitivo
Figura 1. Algoritmo del síndrome neurológico
La Federación Europea de Sociedades Neurológicas (EFNS) (5) recomienda
repetir los estudios cada 6 meses durante 4 años en los pacientes en los que se
detecten anticuerpos antineuronales, ya que el 80% de los pacientes con estos
anticuerpos será diagnosticado a raíz de ellos (6). En estos pacientes se deberían
hacer pruebas de imagen en búsqueda del tumor, dependiendo del tipo de tumor
sospechado.
2. Métodos de detección
La detección de anticuerpos antineuronales se puede realizar mediante
inmunofluorescencia indirecta (IFI), inmunohistoquímica (IH), inmunotransferencia
(IT), enzimoinmunoensayo (EIA) e inmunoprecipitación (IP). Un resultado positivo
siempre debe ser confirmado por dos técnicas diferentes, por el impacto en la salud
444
que ello conlleva para el paciente. Estos anticuerpos se pueden determinar en
muestras de suero o líquido cefalorraquídeo (LCR).
El estudio se hace en muchos laboratorios mediante IFI y se confirma
mediante IT. En la IFI utilizamos como sustrato cerebelo de primate fijado en un
portaobjetos, que presenta los antígenos nativos frente a Yo, Hu, Ri, Tr, CV2,
anfifisina y PNMA2. A continuación, se añade la muestra de suero o LCR del paciente
y anticuerpos marcados con compuestos fluorescentes como el
Isocianato de
fluoresceína (FITC) de clase IgG, IgA e IgM, para posteriormente observar la
fluorescencia en el microscopio. Los títulos de dilución que podemos utilizar son 1/10
y 1/100.
En el caso de la IT, se realiza una separación y fijación del Ag en una
membrana o soporte en base a su peso molecular, y luego se evidencia la presencia
de autoanticuerpos mediante la observación de distintas bandas o dots coloreados.
3. Descripción de la corteza cerebelosa
Dentro de la corteza se sitúan los cuerpos celulares, dendritas y conexiones
sinápticas. Se divide en 3 capas:
-
Capa molecular: hay prolongaciones celulares y pocos somas neuronales
(células estrelladas, pequeñas-células estrelladas y en cesta).
-
Células de Purkinje con estímulo inhibitorio (GABAérgico); estas células son
grandes neuronas de Golgi tipo I, dispuestas en una sola capa. En la base de
las células de Purkinje se origina el axón y atraviesa la capa granulosa para
entrar en la sustancia blanca. Al ingresar en la sustancia blanca el axón
adquiere una vaina de mielina y termina en sinapsis con una de los dos
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núcleos intracerebelosos. Ramas laterales del axón de Purkinje establecen
sinapsis con las dendritas de células en cesta y estrelladas de la capa
granulosa, y otros axones terminan directamente en los núcleos vestibulares
del tronco encefálico.
-
Capa granular: hay células granulares, grandes células estrelladas (células de
Golgi y de Lugaro) y células monodendríticas o monopolares en penacho.
4. Descripción de los anticuerpos antineuronales
Aunque los SNP se pueden presentar como encefalomieloneuritis difusa o
multifocal, hay una serie de presentaciones clínicas que son clásicas. En esta revisión
estudiaremos los anticuerpos antineuronales más frecuentemente encontrados, así
como el síndrome y el tumor asociado.
4.1 Anticuerpos anti –Yo (PCA–1)
El antígeno es una proteína del citoplasma de las células de Purkinje del cerebelo
de 34, 52 y 62 kDa, de función desconocida; a estos antígenos CDR-34; CDR-62.1 y
CDR-62.2 se les atribuye un papel en la regulación de la expresión génica, debido a
su estructura tipo “leucine zipper motifs”. También se le denomina PCA1 y son
marcadores de degeneración paraneoplásica cerebelosa.
Por IFI se observan marcados con fluorescencia los ribosomas, el retículo
endoplásmico rugoso y el aparato de Golgi de las células de Purkinje.
Los tumores asociados con este anticuerpo son principalmente de ovario y mama
(90%); también se asocia a otros tumores ginecológicos como de las trompas de
Falopio o útero y al cáncer de pulmón, por lo que en un 99% de los casos lo
encontramos en mujeres (7).
446
Los síntomas más habituales de la degeneración cerebelosa paraneoplásica son
mareo, vértigo, visión doble o borrosa a veces asociada con osciloscopia. Puede
existir nistagmo, disartria, disfagia, inestabilidad para la marcha y un grado variable
de descoordinación en las extremidades. La resonancia magnética cerebral puede
mostrar una atrofia cerebelosa global. También podemos encontrarnos otros
anticuerpos asociados a este síndrome como: anti–Ri, anti–Tr, anti–Hu, anti–Ma, anti
–CV2, antirreceptor de glutamato (mGLuR1alfa) y anti–PCA2.
Los estudios no han demostrado que el tumor siga un curso menos agresivo en
pacientes con este SNP y anti–Yo (8).
4.2
Anticuerpos anti–Hu (ANNA–1)
El antígeno es una familia de proteínas similares de unión al RNA (Hu-D, HuC/ple21, Hel–N1 y Hel–N2), de 35 – 40 kDa que se localizan en los núcleos de
neuronas del sistema nervioso central (SNC) y del periférico. Tienen una importante
función en el desarrollo y mantenimiento de las neuronas, aunque la función de
estos antígenos asociados al tumor es desconocida.
Por IFI marcan el núcleo de las neuronas. Se pueden ver interferidos por
anticuerpos antinucleares y anti-mitocondriales. Por ello, habría que descartar la
presencia de estos anticuerpos en su tejido correspondiente. Para diferenciarlos, los
anticuerpos anti – Hu se observan en el núcleo de las neuronas del plexo mientérico
de Auerbach en estómago de rata.
Son anticuerpos marcadores de encefalomielitis, neuropatía sensitiva y
disfunción autónoma. También se han asociado recientemente con encefalitis
límbica. El 80% de los pacientes con síndromes asociados a este anticuerpo
presentan carcinoma pulmonar de células pequeñas y otros tumores asociados como
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próstata, mama y sarcoma. Se han descrito hasta un 16% de pacientes con cáncer
de pulmón con títulos bajos de anticuerpos que no presentan síndrome
paraneoplásico. Estos casos sin manifestaciones neurológicas no desarrollan
encefalomielitis ni neuropatía sensitiva y presentan enfermedad limitada que
responde mejor al tratamiento.
La encefalomielitis paraneoplásica comprende a pacientes con cáncer que
desarrollan déficit neurológicos multifocales o signos de inflamación que afectan a
dos o más áreas del sistema nervioso. Los síntomas que pueden presentarse en la
encefalitis límbica (9) son cambios mentales como ansiedad, depresión, confusión,
agitación, alucinaciones, trastornos graves de la memoria reciente y demencia.
Cuando hay encefalitis paraneoplásica del tronco se pueden presentar otra serie de
síntomas como vértigo, diplopía, osciloscopia, disfagia, diplopía, trastornos de la
mirada, hipoventilación, sordera subaguda y adormecimiento facial. El tratamiento
antineoplásico es eficaz en estos casos.
4.3 Anticuerpos anti–Ri (ANNA–2)
Estos anticuerpos reaccionan frente a varias proteínas de 55 y 80 kDa, que están
expresadas fundamentalmente en neuronas del SNC pero no en neuronas del
sistema nervioso periférico. Por lo tanto, en este caso no se teñirá por IFI el núcleo
de las neuronas del plexo mientérico de Auerbach en estómago de rata, aunque se
tiñe, al igual que con el anti–Hu, el núcleo de las neuronas.
Estos anticuerpos aparecen en encefalopatía cerebelosa, caracterizada por
opsoclonus y otras anomalías de la motilidad ocular. El tumor asociado más
frecuentemente es el de mama, pero también se puede asociar al de pulmón de
células pequeñas y al cáncer de vejiga. Los pacientes con opsoclonus mioclonus
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desarrollan un trastorno de la estabilidad ocular con sacudidas conjugadas de gran
amplitud, involuntarias, arrítmicas y multidireccionales. El opsoclonus les hace
presentar inestabilidad troncal. En estos casos, el tratamiento del tumor es la
principal estrategia para mejorar los síntomas neurológicos.
4.4 Anticuerpos anti–anfifisina
Son anticuerpos que reaccionan frente a una proteína de 128 kDa, presente en
las terminaciones axónicas, que está involucrada en la endocitosis de las vesículas
sinápticas. También se encuentra en otras células endocrinas, en la retina y en los
espermatocitos.
Por IFI tiñen el neuropilo de la capa molecular y presentan intensa tinción en la
capa granular. El neuropilo es la porción del tejido nervioso que contiene una trama
de procesos entremezclados e interconectados de células neuronales y gliales. En el
neuropilo ocurren
la mayoría de
las
interacciones
sinápticas. Incluye
las
prolongaciones de las neuronas (axones y dendritas), las prolongaciones de las
células gliales (prolongaciones de los astrocitos, oligodendrocitos y microglía) y los
vasos sanguíneos. En otras palabras, el neuropilo es todo el tejido nervioso de la
sustancia gris que no incluye a los somas neuronales.
Se asocian a cáncer de mama y cáncer de pulmón de células pequeñas (10). Los
síndromes neurológicos asociados son el síndrome de la persona rígida o stiff–man,
el de Eaton–Lambert y la polineuropatía moto–sensorial.
El síndrome de la persona rígida, como su nombre indica, se caracteriza por
rigidez en la musculatura paraespinal y abdominal que conduce a posturas
anormales, además de espasmos musculares y sobresaltos. En pacientes sin cáncer,
este síndrome se asocia a otro autoantígeno que es la glutamato decarboxilasa (anti449
GAD) que en un alto porcentaje se asocia a diabetes mellitus tipo I. Estos
anticuerpos reaccionan con neuronas GABA–érgicas y células beta pancreáticas.
Los pacientes con síndrome miasténico de Eaton–Lambert presentan debilidad y
fatigabilidad en la musculatura proximal de los miembros del tronco. Tras el reposo
la fuerza muscular está disminuida, pero mejora después de las primeras
contracciones voluntarias, aunque, si continúa el esfuerzo, vuelve a disminuir. Estos
pacientes también suelen tener asociados anticuerpos anticanales de calcio
dependientes del voltaje (VGCC) en la terminal presináptica.
4.5 Anticuerpos anti–CV2/CRMP - 5
El antígeno diana tiene un peso molecular de 66 kDa y se expresa en neuronas y
oligodendrocitos de cerebro adulto.
Por IFI se tiñe el citoplasma de los oligodendrocitos.
La presencia de este anticuerpo se asocia a encefalomielitis paraneoplásica,
degeneración
cerebelar
y
neuropatía
motosensorial.
Los
tumores
más
frecuentemente encontrados son el carcinoma pulmonar de células pequeñas y el
timoma (11).
Los pacientes con neuronopatía sensitiva paraneoplásica presentan dolor y
adormecimiento progresivo que afecta a las extremidades superiores e inferiores,
tronco y cara. El déficit sensitivo causa desorganización del movimiento y ataxia, lo
que lleva a movimientos seudoatetoides e incapacidad para caminar. Es una
enfermedad muy incapacitante. La sintomatología de este tipo de pacientes es
similar a la presentada por pacientes con anticuerpos anti–Hu, e incluso en ocasiones
se ha descrito una respuesta conjunta de ambos.
450
4.6 Anticuerpos anti–Ma
Hay tres antígenos Ma descritos (Ma1/Ma, Ma2/Ta y Ma3). Se expresan en el
nucleolo de células neuronales. Todos muestran similitudes significativas, aunque
sólo el antígeno Ma2 ha sido reconocido en todos los sueros positivos para Ma.
Por IFI se tiñe el nucleolo neuronal (anti–Ma2) o células germinales testiculares
(anti–Ma1). El anti - Ma3 se expresa en varios tejidos sistémicos incluyendo
testículos, tráquea y riñones.
Aproximadamente el 78% de pacientes con anticuerpos anti-Ma2 tienen tumores
asociados de testículo y hasta un 40% de pacientes con ataxia cerebelosa y tumores
pulmonares tienen este anticuerpo. Los pacientes suelen ser jóvenes, de entre 22 y
45 años.
4.7 Anticuerpos anti–PCA–Tr
Tanto la identidad del antígeno como la función de este anticuerpo son
desconocidas.
Por IFI se tiñen el citoplasma de las células de Purkinje y sus dendritas. Hay que
diferenciarlo con el anti–Yo, pero este no tiñe las dendritas. Ninguna banda ha sido
identificada por IT, por lo que la identificación de los anticuerpos anti–Tr debe
basarse estrictamente en la IFI.
Se
asocia a degeneración
cerebelosa paraneoplásica en
pacientes
con
enfermedad de Hodgkin. La degeneración cerebelar es normalmente irreversible.
4.8 Anticuerpos anti-MAG
Este anticuerpo frente a mielina asociado a glicoproteína, está presente en la
mielina de los nervios a nivel periaxonal y paranodal, así como en las incisuras de
Schmidt – Lantermann.
451
Por IFI se puede ver teñido el nervio ciático y el nervio óptico en tejido de
primate.
Los pacientes con este tipo de anticuerpo pueden presentar neuropatía sensorial
progresiva por desmielinización de los nervios periféricos. También se han descrito
asociadas algunas formas de Síndrome de Guillain – Barré. Algunas veces aparece
asociado a esclerosis múltiple, pero esta asociación no está todavía clara. Las
gammapatías monoclonales benignas pueden estar asociadas, en raras ocasiones,
con polineuropatías y anti–MAG (12).
4.9 Anticuerpo anti NMO–IgG
El antígeno en este caso es la aquaporina–4, una proteína del canal acuoso que
se localiza fundamentalmente en las interfases entre el cerebro y los espacios
líquidos asociados (vasos, espacio subaracnoideo y ventrículos) (13).
Estos anticuerpos son marcadores altamente específicos de neuromielitis óptica
(NMO), también conocida como síndrome de Devic (14), que es una enfermedad
inflamatoria desmielinizante que afecta de forma exclusiva al nervio óptico y a la
médula espinal. Estos anticuerpos permiten, en un principio, la discriminación entre
NMO y esclerosis múltiple. La no detección de estos anticuerpos no descarta la NMO,
ya que estos se encuentran sólo en el 76 % de pacientes que cumplen todos los
criterios de la enfermedad.
Por IFI veríamos un marcaje en cerebelo e hipocampo de rata de las paredes de
los capilares de la sustancia blanca.
El tratamiento de la enfermedad consiste en inmunosupresión y plasmaféresis.
452
4.10 Anticuerpos antigangliósidos
Los gangliósidos son una clase de glucoesfingolípidos que contienen ácido siálico
(ácido N-acetilneuramínico), con una cabeza hidrófila de dos o más azúcares
expuesta al exterior y una cola que es hidrófoba lipídica (ceramida) y se sitúa en la
parte interna de la membrana celular. Parece ser que participan en la función de la
comunicación interneuronal. De las diversas especificidades reconocidas, las mejor
caracterizadas son GM1, asialo-GM1 y GD1b.
Existen muchos estudios que relacionan determinados anticuerpos policlonales
antigangliósidos subtipo específicos con el síndrome de Guillain Barré (SGB) (15). Al
parecer, por un mecanismo de mimetismo molecular, determinantes antigénicos de
un determinado microorganismo con similitud en sus proteínas y las del paciente
desencadenarían la respuesta inmune de éste. En la actualidad, este síndrome es la
polirraduculoneuropatía inflamatoria desmielinizante
aguda como causa más
frecuente de parálisis fláccida aguda en población infantil y la polineuropatía
adquirida aguda más frecuente en nuestro medio. Su incidencia es de 0.4–2
casos/100000 habitantes/año. En algunos casos se produce una desmielinización, en
otros una degeneración axonal y en algunos los hallazgos patológicos pueden ser
inespecíficos. Por ello, se pueden diferenciar varios subtipos con características
diferentes:
1. Neuropatía inflamatoria aguda desmielinizante.
2. Neuropatía motora axonal aguda.
3. Neuropatía sensitivo–motora axonal aguda.
4. Síndrome de Miller Fischer.
453
La clínica del SGB se caracteriza por una parálisis fláccida, con distribución
comúnmente ascendente, afectando en primer lugar a los miembros inferiores; la
enfermedad progresa a brazos o musculatura facial en horas o días. También está
presente la arreflexia o hiporreflexia, pudiendo haber disfunción esfinteriana leve.
Pueden presentarse síntomas meníngeos, por lo que habría que hacer el diagnóstico
diferencial. En el análisis del LCR nos podemos encontrar con elevación de la
concentración de proteína. Una variante de este síndrome sería el síndrome de Miller
Fischer (SMF) que se caracteriza por oftalmoplejía, ataxia y arreflexia, que
representa un 5–10% del total de los casos (16). Se encuentra una sensibilidad de
hasta un 97% y especificidad del 98% de este síndrome con el anticuerpo IgG anti –
GQ1b (17). También hay una alta especificidad del anticuerpo IgM anti–GM1 en la
neuropatía motora multifocal.
Dos tercios de los casos están precedidos por una infección aguda. Entre los
patógenos implicados podemos encontrar: Campylobacter jejuni, Citomegalovirus,
virus de Epstein–Barr, Haemophilus influenzae, virus varicela–zoster, Mycoplasma
pneumoniae y VIH. También se encuentra asociación con diferentes vacunas, cirugía,
anestesia, embarazo, picadura de insectos o enfermedades sistémicas.
5. Tratamiento
Para realizar el tratamiento en estos pacientes debemos tener la sospecha de un
SNP, con anticuerpos antineuronales o no. El tratamiento de estos pacientes debe
ser cuidadoso, monitorizando sus constantes vitales y aplicando las medidas
necesarias en cada caso. La plasmaféresis y la terapia con inmunoglobulinas deben
ser individualizadas en cada paciente. Las inmunoglobulinas están contraindicadas en
caso de déficit de IgA por riesgo de anafilaxia. Otros tratamientos como
454
corticosteroides y terapias inmunosupresoras se deben valorar teniendo en cuenta la
localización y fisiología del tumor. Cuando hay pérdida de células neuronales la
terapia inmunosupresora no suele ser eficaz.
En cualquier caso, el tratamiento precoz del tumor es lo que mejor predice la
estabilización o la mejoría del síndrome neurológico.
6. Conclusiones
En pacientes que padecen o no cáncer, determinados síndromes neurológicos
deberían hacernos sospechar un SNP. En muchos de estos síndromes, los
anticuerpos antineuronales son útiles para sospechar la presencia de un posible
tumor e instaurar un tratamiento precoz, con el beneficio que ello conlleva para el
paciente. Debemos conocer y buscar estos anticuerpos en pacientes con enfermedad
neurológica, además de orientar al clínico en la búsqueda del tumor.
455
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