Download y al linezolid. Casos de Microbiología Clínica

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NOVIEMBRE 2011
Casos de Microbiología Clínica Caso nº 521
Neumonía asociada a ventilación mecánica por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) y al
linezolid.
Caso descrito y
discutido por:
Emilia Cercenado Mansilla
Descripción
Servicio de Microbiología
Mujer de 68 años de edad, con ante-
zolid durante 10 días. Al tercer día tras finalizar
Hospital General Universitario
cendentes de tabaquismo, hipertensión arterial,
este tratamiento, presenta insuficiencia respira-
"Gregorio Marañón"
cirugía previa de cáncer de mama y sospecha
toria en relación con broncoaspiración e infec-
Madrid
de metástasis pulmonares, y con diagnóstico
ciones bronconeumónicas y en el cultivo del
clínico y ecocardiográfico de aneurisma de
aspirado traqueal se aisla SARM nuevamente,
Correo electrónico:
aorta ascendente, cayado aórtico y aorta des-
que se trata con linezolid durante 10 días. Fina-
ecercenado.hgugm@salud.
cendente que acude al hospital para tratamiento
lizado el tratamiento, la paciente se deteriora
madrid.org
quirúrgico del mismo. Se realiza sustitución del
nuevamente necesitando oxígeno suplementa-
arco aórtico y la aorta ascendente y descenden-
rio a través de la cánula de la traqueostomía y
te mediante prótesis. Presenta buena evolución
en el cultivo del aspirado traqueal se aisla
en el postoperatorio inmediato, y se realiza
SARM resistente a linezolid (CMI >4 mg/L, deter-
extubación a las 48 h. En el 5º día postoperato-
minada por un sistema automatizado de micro-
rio comienza con deterioro respiratorio que obli-
dilución en caldo). La cepa además era resisten-
ga a reintubación orotraqueal, realizándose una
te a cloranfenicol, clindamicina y ciprofloxacino
fibrobroncoscopia por sospecha de atelectasia.
y sensible a eritromicina, gentamicina, vancomi-
Se diagnostica neumonía asociada a ventilación
cina y cotrimoxazol. Al determinar la sensibili-
mecánica por Staphylococcus aureus resistente
dad a linezolid por el método de Etest, la CMI
a la meticilina (SARM) y Pseudomonas aerugi-
obtenida fue de 2 mg/L (sensible). Se pautó tra-
nosa, y se pauta tratamiento con meropenem y
tamiento con vancomicina pero a los 3 días la
linezolid durante 15 días. Dos días después de
paciente falleció por parada cardiorrespiratoria.
finalizar el tratamiento la paciente comienza con
El análisis molecular mediante PCR confirmó
fiebre y se diagnostica una bacteriemia asocia-
que la cepa de SARM era resistente a linezolid y
da a catéter vascular central por Staphylococ-
que presentaba el gen cfr, responsable de la
cus epidermidis. Se pauta tratamiento con line-
resistencia.
CON LA COLABORACIÓN EDITORIAL DE:
Dr. JUAN IGNACIO ALÓS
1.
¿Cuáles son los factores de riesgo para el desarrollo de una infección
por S. aureus resistente a linezolid?
Servicio de Microbiología.
Hospital Universitario de Getafe
Getafe - Madrid.
Como el linezolid es un antibiótico de-
también la aparición de resistencia bajo presión
sarrollado mediante síntesis química es muy
selectiva de linezolid in vitro. Sin embargo, se ha
poco frecuente la aparición de cepas resistentes.
descrito el surgimiento de cepas de S. aureus
Estudios realizados in vitro han demostrado que
resistentes a linezolid in vivo en pacientes trata-
la resistencia a linezolid en S. aureus puede apa-
dos durante periodos prolongados (generalmen-
recer muy rara vez por mutación espontánea,
te más de 15 días) con este antibiótico, en aque-
con una frecuencia de menos de un mutante
llos que recibieron múltiples cursos de trata-
resistente por cada 8 x 1011 ufc, y es muy rara
miento con linezolid (pacientes con fibrosis quíscontinúa
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Editado por:
Caramuel 38, 28011 Madrid
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tica), y también en pacientes que no recibieron nunca linezolid, debido a
cepas de estafilococos coagulasa negativa a S. aureus. En el caso que
la transmisión de clones resistentes de unos enfermos a otros o de tra-
nos ocupa, el factor de riesgo más importante fueron los múltiples y pro-
bajadores sanitarios a pacientes, o bien por transmisión de plásmidos o
longados cursos de tratamiento con linezolid que recibió la paciente
transposones que contienen el gen cfr que codifica resistencia a linezo-
antes del aislamiento de la cepa resistente.
lid, tanto entre distintas cepas de S. aureus como por transmisión desde
2.
¿Cuáles son los mecanismos de resistencia a linezolid en S. aureus?
La resistencia a linezolid en S. aureus puede deberse a varios
metiltransferasa que confiere resistencia a linezolid a través de la meti-
mecanismos. El primero que se describió fue la presencia de mutacio-
lación en la base A2503 de la subunidad 23S del ARN ribosómico. Esta
nes en una o varias copias del gen que codifica la subunidad 23S del
resistencia generalmente es plasmídica y asociada a transposones y por
ARN ribosómico (rrn), principalmente la mutación en G2576T. Este gen
tanto se puede transmitir horizontalmente. Además, las cepas que por-
está presente en el cromosoma en al menos 6 copias y para que se pro-
tan este gen son resistentes no solamente a linezolid sino también a los
duzca la expresión fenotípica de la resistencia al menos deben estar
fenicoles, lincosamidas (clindamicina), pleuromutilinas, estreptogrami-
mutados 3 alelos; además, a mayor número de alelos mutados, mayor
nas de clase A (dalfopristina), y a macrólidos de 16 átomos de carbono
el nivel de resistencia. Posteriormente se describieron otras mutaciones
(josamicina). Es frecuente la coexistencia de varios de estos mecanis-
como la T2500A, pero la G2576T sigue siendo la más frecuentemente
mos en la misma cepa. Así, se han descrito cepas de S. aureus produc-
descrita. Estas mutaciones conducen a resistencia cruzada con las pleu-
toras de cfr y con mutaciones en los genes que codifican las proteínas
romutilinas, como tiamulina y retapamulina. Otro mecanismo de resis-
L3 o L4, y cepas productoras de cfr y con la mutación ribosómica
tencia son las mutaciones en los genes que codifican las proteínas ribo-
G2576T. En nuestro caso, el fenotipo de resistencia a linezolid, cloran-
sómicas L3 y L4 (rplC y rplD, respectivamente) y que conducen a resis-
fenicol y clindamicina pero no a eritromicina, hacía sospechar de la pre-
tencia cruzada con fenicoles (cloranfenicol) y macrólidos, y un tercer
sencia de resistencia mediada por el gen cfr, como posteriormente se
mecanismo de resistencia es la producción del gen cfr, que codifica una
confirmó mediante el análisis molecular.
3.
¿Cuál es el mejor método de determinación de sensibilidad para detectar la resistencia a linezolid en
el laboratorio?
No todos los métodos de determinación de sensibilidad per-
CMIs tienden a ser más bajas que cuando la resistencia es mutacional,
miten detectar adecuadamente la resistencia a linezolid. De hecho, en
y la resistencia mediada por cfr no se suele detectar bien por los méto-
este caso el método de microdilución en caldo detectó la resistencia,
dos de Etest ni de difusión con disco. En el caso de resistencia muta-
que posteriormente se confirmó mediante métodos moleculares, pero no
cional, como se indicó anteriormente, al menos es necesario que la
fue así cuando se realizó el método de Etest. El método de microdilución
mutación esté presente en 3 alelos del gen rrn para que se exprese
en caldo es el recomendado, ya que tanto el de Etest como el de difu-
fenotípicamente la resistencia; por tanto, en cepas con menos de 3 ale-
sión con disco fallan en la detección de la resistencia a linezolid incluso
los mutados (heterocigotos), la CMI de linezolid puede estar dentro del
tras una incubación de 24 horas. Además, dependiendo del mecanismo
rango de sensibilidad, incluso cuando esta se determina por el método
de resistencia, las CMIs de linezolid pueden oscilar entre 4 mg/L (cepas
de microdilución. Por el contrario, si todos los alelos están mutados
que serían clasificadas como sensibles según el CLSI) y >128 mg/L.
(homocigotos) las CMIs son elevadas (32->128 mg/L) y en este caso es
Cuando coexisten varios mecanismos, las CMIs son más elevadas. En
posible detectar la resistencia mediante cualquiera de los métodos.
general, si la resistencia está mediada exclusivamente por el gen cfr, las
4.
¿En qué otras especies bacterianas se ha descrito la resistencia a linezolid?
Aunque actualmente es poco frecuente la resistencia a linezo-
cipalmente en S. epidermidis y S. haemolyticus, pero también en S.
lid en todas las especies bacterianas grampositivas, se ha descrito en S.
capitis, S. cohnii y S. hominis, entre otros), en Enterococcus faecalis,
aureus, en múltiples especies de estafilococos coagulasa negativa (prin-
Enterococcus faecium, Streptococcus del grupo viridans y Clostridium
continúa
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perfringens (de origen porcino). También se han obtenido mutantes de
mecanismos, principalmente la presencia de cfr y de la mutación
laboratorio de Streptococcus pneumoniae resistentes a linezolid debido
G2576T. Se han publicado múltiples brotes hospitalarios producidos
a mutaciones en los genes que codifican la riboproteína L4, lo mismo
tanto por cepas con resistencia mutacional como por cepas portadoras
que en el caso de C. perfringens. En S. aureus se ha comunicado con
del gen cfr. En los enterococos es más frecuente la resistencia mutacio-
mayor frecuencia la resistencia mediada por cfr asociada generalmente
nal, bien en casos esporádicos o asociada a brotes hospitalarios, aun-
a brotes hospitalarios, y en algunos casos coexistiendo con mutaciones
que también se han descrito cepas con el gen cfr. Finalmente, en uno de
en los genes que codifican las riboproteínas L3 o L4, lo que contribuye
los muy escasos aislados clínicos de estreptococos del grupo viridans
al aumento del nivel de resistencia. En los estafilococos coagulasa
(Streptococcus oralis) resistentes a linezolid, la resistencia se debió a la
negativa suele ser muy frecuente también la coexistencia de varios
mutación ribosómica G2576T.
Bibliografía
1
2
Arias CA, Vallejo M, Reyes J, et al. Clinical and microbiological aspects of linezolid resistance mediated by the cfr gene encoding a 23S rRNA methyltransferase. J Clin Microbiol 2008; 46: 892-6.
Locke JB, Morales G, Hilgers M, et al. Elevated linezolid resistance in clinical cfr-positive Staphylococcus aureus isolates is
associated with co-occurring mutations in ribosomal protein L3. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 5352-5.