Download Canalopatías Musculares

 Canalopatías Musculares Juan J. Vílchez Servicio de Neurologia. Hospital Universitari i Politecnic La Fe Email: [email protected] CONTENIDO I. Concepto y fundamentos de canalopatía muscular II. canales iónicos III. Síndromes miotónicos IV. Formas clínicas de miotenía IV. 1. Distrofia miotónica de tipo 1 (DM1) IV. 2. Distrofia miotónica de tipo 2 (DM2) IV. 3. Miotonía congénita (MC) IV. 4. Paramiotonía congénita (PMC) IV. 5. Miotonía de los Canales del sodio (MCS) V. Paralisis periodicas V.1. Parálisis periódica familiar hipopotasémica (HypoPP) V.2. Parálisis periódica hipopotasémicas asociada a tirotoxicosis V.3. Parálisis periódica hiperpotasémica familiar (HyperPP). V.4. Síndrome de Andersen-­‐Tawil (SAT). VI. Susceptibilidad a la hipertermia maligna (SHM) VII. Orientación al diagnóstico de las canalopatías VI.1 Electrofisiología Clínica. Test de esfuerzo VII.2 Diagnóstico Genético VIII. Bibliografia
2 I. CONCEPTO DE CANALOPATÍA MUSCULAR Y FUNDAMENTOS Las canalopatías musculares son enfermedades causadas por alteración de los canales iónicos dependientes del voltaje (CIDV). Incluyen a los síndromes miotónicos, las parálisis periódicas y la hipertermia maligna. Los CIDV se encargan del control del intercambio de iones de un compartimento celular a otro, siendo responsables de fenómenos como el potencial de acción muscular (PAM) y del proceso excitación-­‐contracción muscular. El sistema de excitación muscular lo constituye la membrana celular que se prolonga mediante invaginaciones tubulares transversales o túbulos T. A ambos lados de los túbulos T se sitúan vesículas del retículo sarcoplámico (RS) que almacenan calcio (fig.1). El potencial de acción muscular nace de la placa motora y se propaga longitudinalmente a través de la membrana y radialmente por los túbulos T (Fig 2) Fig-­‐1. Fig-­‐2. Potencial de acción muscular El fenómeno de acoplamiento de la excitación-­‐contracción muscular se realiza en las tríadas que son estructuras especializada de los túbulos T ricas en canales de calcio tipo L (DHP) sensibles al cambio de voltaje (fig, 2). Están en íntima conexión con los canales de rianodina situados en el retículo sarcoplásmico cuya apertura libera el calcio al compartimento intracelular desencadenamdo el deslizamiento de los filamentos de actina y miosina (contracción) (fig.3 y 4) Fig-­‐3 Fig-­‐4 3 II. CANALES IÓNICOS (figura 5, 6) El canal del sodio dependiente del voltaje muscular ((NaV1.4) está compuesto por subunidades alfa y beta. La subunidad alfa es la que forma el poro propiamente dicho y confiere la actividad del canal. Contiene cuatro dominios (D1-­‐D4), cada uno de ellos compuestos de seis proteínas de membrana (S1-­‐S6) conectadas de forma similar (fig 5). El segmento S4 actúa como el sensor que responde a los cambios de voltaje. Las mutaciones del gen NaV1.4 se sitúan en distintos lugares que ocasionan diferentes repercusiones funcionales: parálisis periódicas, paramiotonía congénita, miotonía dependiente del canal del sodio e hipertermia maligna. Fig 5. Subunidad alfa del Canal del NaV, 1 El canal del calcio del músculo está formado por cinco subunidades. La subunidad de tipo alfa-­‐1 determina la especificidad del canal que es sensible a las dihidropiridinas (L), Su estructura es homóloga a la del canal del sodio: cuatro dominios (D1-­‐D4) formados cada uno por seis proteínas de membrana (S1-­‐S6). La región S4 también confiere la sensibilidad al voltaje. Las mutaciones de este canal ocasionan parálisis periódica hipopotasémica y la hipertermia maligna El canal cloro (CLCN-­‐1) es diferente de la de los canales del sodio y del calcio. Está constituido por dos subunidades idénticas ensambladas en antiparalelo, cada una de ellas rodea su propio poro (fig 6). Los defectos del canal del cloro son responsables de la miotonía congénita y de las distrofia miotónicas 1 y 2. Fig 6. Canal del Cl El receptor de rianodina (RYR1) se compone también de cuatro subunidades idénticas y controla el flujo de calcio del retículo sarcoplásmico al citoplasma que desempeña un papel clave en la activación del mecanismo contráctil. Las mutaciones en este receptor ocasionan las miopatías de núcleos centrales (“central core” ) y la hipertermia maligna. Los canales del potasio están compuestos por monotetrámeros o heterotetrá-­‐
meros con cuatro subunidades alfa. Sus mutaciones están asociadas con la parálisis periódica hipopotasémica y con el síndrome de Anderson-­‐Tawil 4 III. SINDROMES MIOTONICOS La miotonía es un estado de hiperexcitabilidad de la membrana sarcolémica que se traduce en dificultad de relajación muscular. El paciente percibe rigidez y dificultad para ejecutar movimientos con rapidez, traduciéndose en retraso para la relajación tras una contracción voluntaria o provocada mediante percusión del músculo. Por ejemplo, tras mantener fuertemente apretado el puño cerrado resulta incapaz de abrir rápidamente la mano, mientras permanecen los dedos en posición de garra durante unos segundos; por otro lado, la percusión del relieve muscular de la eminencia tener desencadena un hoyuelo local y una abducción forzada del dedo pulgar que con retraso vuelve a la posición de reposo (fig.7); también es significativa la extensión prolongada de dedos y muñeca tras percutir los músculos de la cara posterior del antebrazo. Generalmente la miotonía empeora con el frio y mejora con la repetición del movimiento, fenómeno denominado “calentamiento”. Al efecto contrario: empeoramiento con la repetición, se denomina paramiotonía La miotonía se caracteriza por la presencia de actividad eléctrica espontánea que se registra mediante el EMG en forma de descargas miotónicas que tienen una morfología característica. Al insertar la aguja y al percutir se observan salvas de potenciales repetitivos que experimentan altibajos en su amplitud y frecuencia (fig. 8); emiten un sonido un característico que recuerda la caída de un avión en picado. El EMG sirve para distinguir otros síndromes de hiperexcitabilidad que cursan sin actividad eléctrica como son el “rippling”, “moulding” o las contracturas musculares. Fig7 Fig. 8 5 IV. FORMAS CLINICAS DE MIOTONIA Los síndromes miotónicos se dividen básicamente en dos grandes grupos: miotonía distrófica y miotonía no distróficas. El primer grupo se caracteriza por la afectación simultánea de diferentes órganos, distinguiéndose dos formas: DM1 y DM2. Las manifestaciones del segundo grupo se restringen al músculo y está integrado por miotonía congénita, paramiotonía congénita y miotonía de los canales de Sodio. IV.1. Distrofia miotónica de tipo 1 (DM1) Se trata de la miopatía hereditaria más frecuente Tiene una herencia dominante y su prevalencia en países occidentales se estima en 8x106. Está causada por mutaciones en una región no codificante del gen de la proteína “cinasa de la distrofia miotónica” (DMPK). Normalmente contiene de 5 a 35 secuencias repetidas del trinucleótido (CTG), pero en la DM1 se expanden por encima de un umbral de 50 repeticiones, pudiendo alcanzar centenares o miles. En general, el tamaño de la expansión guarda relación directa con la gravedad de la enfermedad. Por otra parte la expansión tiende a crecer con cada meiosis, justificando el fenómeno de anticipación que es tan característico de la DM1; es decir que las generaciones sucesivas presentan la enfermedad en edad más temprana y de forma más grave. Los mecanismos patogénicos de la enfermedad son complejos y distintos. Por ejemplo, se sabe que las secuencias CTG expandidas produce un RNA con repeticiones CUG que atraen y secuestran proteínas con función reguladora de “splicing” , generándose transcritos de mRNA anómalos de diferentes genes como el del canal iónico del cloro del músculo o del receptor de la insulina (fig 9) Figure 9. Patogénesis de DM.
Expansiones CUG y CCUG
secuestran reguladores de
splicing (MBNL1) generando
formas fetales de splicing del
canal del cloro o del receptor de
insulina
Según la edad de presentación se distinguen varias formas clínicas de DM1: congénita, infantil, adulto y tardía, aunque en realidad constituyen un continuum de la enfermedad. La DM1del adulto es la forma común. Suele presentarse en la segunda o tercera década de la vida con miotonía y debilidad muscular que inicialmente afecta los músculos distales y craneales. Se expresa con problemas en la manipulación y dificultad la marcha en modo estepage y tendencia a pies caídos. La cara suele ser alargada con expresión triste acentúada por el hundimiento de las sienes debido a la atrofia múscular. Conforme avanza aparece ptosis palpebral y atonía para el cierre de párpados y labios. La afectación orofaríngea es frecuente traduciéndose en problemas de vocalización y disfagia junto a luxación recurrente de la mandíbula. Con el tiempo la debilidad distal se va acentuando y se extiende a los músculos proximales. Los enfermos de mediana edad suelen presentar dificultad 6 par subir escaleras o incorporarse y sufrir caídas repetidas. Un porcentaje de casos queda confinado en silla de ruedas. Salvo en formas graves, los pacientes no suelen quejarse de la miotonía, pero al preguntarles admiten tener problemas para soltar los objetos después de asirlos con fuerza, especialmente si hace frío. Su presencia se puede detectar fácilmente con las maniobras de provocación señaladas previamente. En fases avanzadas la miotonía de manos puede desaparecer. La enfermedad afecta de forma regular otros órganos, traduciéndose en un sinfín de complicaciones asociadas como cataratas y trastornos de conducción y arritmias cardiacas causantes de muerte súbita. También son comunes las complicaciones respiratorias como un síndrome de hipoventilación y neumonías recurrentes, agravadas por una respuesta anormal de los centros respiratorios a retención de monóxido de carbono y mayor sensibilidad a fármacos depresores y la anestesia.; a la larga se requiere ventilación asistida en una proporción de casos. Otro problemas del SNC incluyen somnolencia diurna y alteración del patrón de sueño nocturno, trastornos de la personalidad y alteraciones del humor. Las anomalías endocrinas incluyen alteraciones de tiroides, páncreas, hipotálamo y gónadas. La atrofia testicular es causa de infertilidad masculina, mientras que en mujeres son frecuentes los abortos y las irregularidades menstruales. La diabetes mellitus franca no es común, pero la prueba de intolerancia muestra niveles altos de glucosa que se asocia a una secreción aumentada de insulina debida a una resistencia anómala del receptor. La afectación del músculo liso condiciona la presentación de numerosos problemas digestivos como colelitiasis, alteraciones del peristaltismo, estreñimiento y disfunción de las vías urinarias. En las pruebas de laboratorio destaca a menudo enzimas musculares elevadas y niveles bajos de IgG. La biopsia muscular manifiesta atrofia de fibras tipo I, centralización de núcleos, masas sarcoplásmicas y fibras en anillo. El EMG suele presentar descargas miotónicas y unidades motoras de carácter miopático. En la La RM cerebral puede aparecer atrofia cerebral, incremento de señales T2 de la sustancia blanca y engrosamiento de la bóveda craneal. La prueba diagnóstica definitiva para lDM1 consiste en el análisis de ADN. Se deben solicitar a los pacientes con rasgos de la enfermedad e individuos en riesgo. El diagnóstico prenatal es fiable tanto si se utiliza biopsia corial como cultivos de células amnióticas. El tratamiento de la DM1 en la actualidad es de soporte incluyendo uso de ortosis o férulas para corregir el pie caído. Cuando la miotonía es muy acusada se puede ensayar mexiletina y acetazolamida. Los ejercicios respiratorios, el drenaje postural y la ventilación asistida pueden ser necesarios en las formas graves. Se debe realizar de forma sistmática el seguimiento cardiológico incluyendo ECG y Holter. El modafinilo puede emplearse para mejorar la hipersomnia. Distrofia miotónica congénita. Se presenta en niños con una expansión CTG exagerada que reciben por trasmisión materna, especialmente si el tamaño de la expansión de la madre es importante. Las manifestaciones principales son hipotonía, parálisis facial, retraso del desarrollo, problemas para alimentarse e infecciones. También son características las dismorfias como labio superior en V invertida o «boca de tiburón» (fig.) y el pie zambo. Estos niños sufren posteriormente un retraso mental importante. 7 La distrofia miotónica infantil se caracteriza por el retraso intelectual y algunos rasgos dismórficos faciales mas o menos manifiestos. Los síntomas musculares no suelen aparecer hasta más tarde. Por último, la DM1 tardía suele cursar como portadores asintomáticos cuya única manifestación suele ser las cataratas en edad no muy avanzada IV.2. Distrofia miotónica de tipo 2 (DM2) Denominada miopatía miotónica proximal (PROMM), se transmite con herencia autosómica dominante a través de una mutación en el gen que codifica la proteína ZNF9. Consiste en una expansión de repeticiones del tetranucleótido CCTG que codifican un pre-­‐RNAm que actúa de forma similar a la DM1. Se presenta en la edad adulta sobre todo con rigidez y dolor muscular que afecta preferentemente a muslos. La miotonía aparece con intensidad variable y con oscilaciones diarias y estacionales, siendo característico el fenómeno de “calentamiento”; es decir, la rigidez desaparece después de movimientos repetidos. Las cataratas forman parte de la enfermedad, pero la atrofia gonadal y los trastornos de conducción cardíaca son menos frecuentes. El pronóstico es relativamente bueno. En las pruebas de laboratorio manifiestan una CK elevada y el EMG suele registrar la miotonía, aunque a veces hay que buscarla detenidamente. La biopsias muscular muestran características semejantes a las de la DM1. El diagnóstico se sustenta en el estudio genético. IV. 3. Miotonía congénita. Está causada por mutaciones del gen del canal del cloro que se pueden trasmitir de forma autosómica dominante o recesiva. La enfermedad autosómica dominante la describió Thomsen después de observarla en los miembros de su propia familia. Los síntomas se manifiestan sobre todo en los músculos proximales y manos, haciéndose más ostensibles tras el reposo. Al iniciar la actividad los músculos aparecen rígidos y los movimientos se ejecutan en bloque, con lentitud y torpeza a modo de un robot. Si la actividad continúa se va adquiriendo flexibilidad. En la forma congénita recesiva, descrita por Becker, la miotonía suele ser más intensa y se manifiesta también en piernas en cara y la lengua. Además la hipertrofia muscular puede ser muy manifesta y con el tiempo se puede desarrollar una debilidad permanente. IV.4. Paramiotonía congénita (PMC) La paramiotonía congénita una forma de miotonía en la que la rigidez muscular se acentúa con los ejercicios repetidos y con el frio. Está causada por mutaciones del gen del canal del sodio SCN4A que se trasmiten de forma autosómica dominante. La PMC afecta sobre todo a los músculos de la cara, los ojos, la lengua y las manos. Se nota por la rigidez de la expresión, disminución de las hendiduras palpebrales, y el hoyuelo de la barbilla por la contracción de los músculos del mentón. Los pacientes se quejan también de dolor muscular y rigidez de los miembros sobre todo cuando se enfrían. La paramiotonía o miotonía paradójica se puede comprobar como la repetición vigorosa del cierre de los ojos va dificultando gradualmente la relajación hasta que los párpados permanecen cerrados. El frío empeora la miotonía y a la vez ocasiona debilidad muscular. Cuando se alcanza un 8 grado de enfriamiento suficiente la miotonía llega a desaparecer y el músculo queda flácido y paralizado. La debilidad puede permanecer después de recobrar la temperatura ambiente. La contracción voluntaria intensa puede desencadenar también una disminución duradera de la fuerza, como síntoma independiente de la miotonía. Algunos pacientes presentan ocasionalmente parálisis episódicas hiperkaliemicas típicas de forma independtiente. IV.5. Miotonía de los Canales del sodio (MCS) La miotonía de los MCS es un trastorno hereditario dominante debido a mutaciones de los canales del sodio SCN4A. Se caracteriza por rigidez muscular que se exacerba con el ejercicio o la ingestión de potasio. El inicio en la adolescencia se caracteriza por crisis de rigidez que afecta a los músculos extraoculares, bulbares y de las extremidades. Como en la miotonía congénita la rigidez puede mejorar al inicio del calentamiento, pero la miotonía se agrava de nuevo durante el ejercicio o después de un descanso dejando al paciente incapacitado. Se puede agravarse con el frio, pero a diferencia de la PMC no se acompaña de debilidad muscular. La mexiletina y la acetazolamida pueden resultar beneficiosos. V. PARALISIS PERIODICAS V.1. La parálisis periódica familiar hipopotasémica (HypoPP). Se hereda de forma autosómica dominante. Obedecen a mutaciones en la subunidades alfa de los genes del canal del calcio sensible a la dihidropiridina (CACNA1S) o la del canal del sodio SCN4A. Se restringen un número reducido de mutaciones comunes, lo que facilita el diagnóstico genético; en todas ellas se produce una sustitución de arginina por histidina en el segmento S4. Una de ellas, Arg528His del gen CACNA1S, cursa con penetrancia incompleta en las mujeres, traduciéndose en predominio masculino de la enfermedad Las enfermedad suele presentarse en la segunda década de la vida. Las crisis se inician con sensación de pesadez o dolor en las piernas o espalda seguida de debilidad de los músculos proximales. También puede aparecer debilidad distal. La parálisis puede dejar totalmente pléjico y postrado al paciente, pero los músculos respiratorios suelen estar respetados. Las crisis duran horas o incluso un día. La recuperación aparece con la misma rapidez que la instauración. La frecuencia puede oscilar entre varias crisis en un día e intervalos de semanas o meses. Los factores desencadenantes son reposo tras el ejercicio intenso, sobrecarga de hidratos de carbono y cualquier causa que provoque liberación de adrenalina. A partir de la cuarta década hay tendencia a la mejoría espontánea. Algunos casos desarrollan debilidad muscular permanente. Durante la crisis se puede comprobar la caída de la concentración de potasio en suero y presencia de cambios en el ECG como prolongación de PR y del intervalo QT, aplanamiento de la onda T y aparición de ondas U. El EMG de los músculos paralizados muestra la desaparición de actividad eléctrica Para asegurar el diagnóstico se puede plantear una prueba de provocación si no se ha podido documentar alguna crisis espontánea,. Consiste en la administración de 2 a 5 g/kg de glucosa oral, que se puede reforzar asociando 0,1 U/kg de insulina. Se debe monitorizar el ECG antes y durante la prueba. La concentración de K se 9 mide cada 15-­‐30 minutos. El máximo efecto suele producir a las 3 horas, pero se recomienda vigilar al paciente durante la 12 horas siguientes. La biopsia muscular puede ser normal o mostrar cambios miopáticos y vacuolas peculiares que aparecen sobre todo cuando se desarrolla debilidad permanente. También pueden aparecer agregados tubulares en los casos secundarios a mutaciones del canal del sodio. Las crisis de parálisis deben tratarse con 5-­‐10 g de potasio oral, pudiendo repetirse al cabo de una hora si la crisis no cede. Como tratamiento preventivo se utilizan inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida y diclorfenamida). Como coadyuvante se pueden usar ahorradores de K tipo triamtereno y espironolactona, además de recomendar dieta baja en sodio e hidratos de carbono. V.2. Parálisis periodica hipopotasémica asociada a tirotoxicosis Se trata de un cuadro de tirotoxicosis que se acompaña episodios típicos de HypoPP. Se presentan preferentemente en asiáticos a veces con herencia autosómica dominante, pero son más frecuentes los casos esporádicos con un predominio de hombres. Se han identificado mutaciones del gen Kir2.6 que regula la corriente interior del potasio que se expresa en músculo y cuya transcripción está regulada por la hormona tiroidea V.3. Parálisis periódica hiperpotasémica (HyperPP). Causadas por mutaciones en la subunidad alfa del canal del sodio, La herencia es autosómica dominante con penetrancia alta, y sin predominio de sexo. Se presenta en la infancia o en la adolescencia. En el lactante se produce interrupción repentina del llanto quedando el niño postrado y quieto en la cuna con una mirada extraña, especialmente si ha estado expuestos al frío. En la adolescencia, las crisis tienen un perfil más reconocible. Surgen en el descanso después de realizar ejercicio, o son provocadas por exposición al frío, anestesia, el sueño o alimentos ricos en potasio como los zumos. La debilidad es más ligera y la duración más corta que la parálisis hipopotasémica. La crisis se puede abortar realizando movimientos al comienzo de los síntomas. Se distinguen dos clases de crisis: ligeras que cursan con sensación de fatiga y leve debilidad durante menos de una hora; fuertes que cursan con parálisis intensa dejando al paciente postrado incapaz de levantarse. La frecuencia varía entre dos o tres crisis ligeras al día hasta ocasionales ataques intensos con intervalos de meses. Con los años puede ir quedando una debilidad residual. Durante las crisis se pueden registrar los cambios de hiperpotasemia en el ECG. La CK sérica se eleva transitoriamente. Cabe plantearse la prueba de provocación, aunque debe realizarse con extrema cautela. Se administra 1 mEq/kg. de potasio oral. La máxima concentración aparece de 90 a 180 minutos tras la administración. La biopsia muscular muestra cambios miopáticos y pueden mostrar agregados tubulares, especialmente en los casos que cursan con debilidad permanente. Las crisis ordinarias no requieren tratamiento puesto que son ligeras y breves. Los pacientes aprenden a tomar un terrón de azúcar o ingerir una bebida dulce para abortarlas. Si la debilidad es intensa se puede administrar gluconato cálcico i.v.. El cloruro sódico también puede abortar las crisis. De tratamiento preventivo se puede ensayar los inhibidores de la anhidrasa carbónica y la hidroclorotiazida. 10 V.4. Síndrome de Andersen-­‐Tawil (SAT). Se caracteriza por parálisis periódicas, disritmias cardíacas y signos dismórficos. El trastorno se hereda de forma autosómica dominante y está causado por mutaciones en el gen del canal del potasio (KCNJ2). El riesgo de complicaciones cardíacas es tan alto que no se aconseja las pruebas de provocación. Algunos miembros de familias afectadas tienen solamente manifestaciones parciales del síndrome (p. ej., clinodactilia o intervalo QT anormal). VI. SUSCEPTIBILIDAD A LA HIPERTERMIA MALIGNA (SHM) Se trata de una afección hereditaria caracterizada por una contracción muscular mantenida tras la exposición a anestésicos volátiles o relajantes musculares despolarizantes. Se acompaña de hipertermia, tormenta vegetativa y puede derivar en graves complicaciones con riesgo vital (edema cerebral, insuficiencia renal, síndrome de coagulación intravascular diseminada). No se conoce la incidencia exacta ya que aparece con grandes variaciones geográficas. La herencia es autosómica dominante con una penetración compleja pues no todos los sujetos susceptibles desencadenan la crisis; y a la inversa: una persona susceptible que no presentó síntomas en una exposición anterior no está exenta de sufrir el ataque en anestesias posteriores. Se han identificado mutaciones causales en tres genes diferentes y al menos dos loci todavía no caracterizados. Las mutaciones del gen la rianodina (RYND I) son las más fecuente. Cabe recordar que mutaciones de este gen también expresan otros fenotipos como miopatía Central Core, Distrofia Muscular Congénita o HiperCKemia asintomática. Otros genes implicados en la SHM son el canal del sodio (SCNA4) y el canal del calcio (CACNL2A). La presencia de HiperCKemia en personas asintomáticas se puede considerar como un riesgo potencial de HM. Sin embargo este concepto aislado puede llevar a equívocos ya la que la mayoría de personas con hiperCKemia no son susceptibles. En la actualidad el único procedimiento seguro para identificar la susceptibilidad es el test de la contracción muscular con cafeína y halotano que tiene una sensibilidad y especificidad próxima al 99%. Sin embargo el procedimiento requiere una nueva biopsia y disponibilidad de la técnica, asequible en muy pocos centros. VII. ORIENTACION AL DIAGNOSTICO DE LAS CANALOPATÍAS VI.1 Electrofisiología Clínica. Test de esfuerzo Electrofisiología clínica puede ayudar a distinguir entre los diferentes tipos genéticos de canalopatías musculares. El protocolo incluye el uso combinado de Electromiografía (EMG) y la medición de los potenciales de acción muscular compuesto (CMAP), tras las pruebas de esfuerzo de corta ( 10-­‐20 seg) y larga duración (3-­‐6 min), ambas en condiciones de temperatura ambiente y tras enfriamiento. El registro EMG es útil para comprobar la presencia de las descargas miotónicas y la respuesta a la exposición al frío o la administrar potasio. El enfriamiento puede demostrar un patrón característico de paramiotonía con aparición de potenciales de fibrilación de baja amplitud, que se hacen más intensos conforme la temperatura se aproxima a los 30 °C. 11 Las pruebas de esfuerzo pueden arrojar patrones muy orientativos. Por ejemplo: los pacientes con miotonía congénita recesiva normalmente presentan un patrón de Fournier de tipo II que consiste en una caída transitoria de amplitud CMAP con el test de esfuerzo en corto, seguido de recuperación. En cambio en la miotonía congénita dominante presentan un patrón tipo III sin caída del CMAP o con ligera disminución tras enfriamiento. Los pacientes con paramiotonía congénita muestran típicamente un patrón tipo I con una disminución de la CMAP después del ejercicio corto seguido de una disminución gradual con el ejercicio mantenido. La disminución se agrava con el enfriamiento;. Para más detalles ver referencia 7 VII.2 Diagnóstico Genético El diagnóstico de las diferentes canalopatías musculares se basa en la demostración de la mutación genética responsable. Sin embargo la secuencia de la totalidad de todos los genes implicados en las canalopatías musculares es una tarea compleja y económicamente costosa. Con el desarrollo de las nuevas tecnologías de secuenciación es posible diseñar paneles de genes de canalopatías musculares que ya comienza a ser una realidad,. No obstante actualmente las pruebas genéticas de secuenciación con tecnología SANGER se pueden hacer de una forma eficiente si se realizan mediante una estrategia jerarquíca guiada por el fenotipo clínico combinándolo con los resultados de los tests electrofisiológicos. La figura 7 ilustra el algoritmo de secuenciación propuesto por Raya y Hanna (referencia 1). Sirva alguno de los ejemplos siguientes: Figura 8. Algorithm propuesto para el diagnóstico genetico de miotonía no distróficas y parálisis periódica. 12 VIII. BIBLIOGRAFIA
1. Dipa L, Rayan R and. Hanna M G.Skeletal muscle channelopathies:
nondystrophic myotonias andperiodic paralysis in Muscle Channelopathies
Current Opinion in Neurology 2010, 23:466–476
2, Drost G, Stunnenberg BC, Trip J, Borm G, McGill KC, Ginjaar IH, van der
Kooi AW, Zwarts MJ, van Engelen BG, Faber CG, Stegeman DF, Lateva Z.
Myotonic discharges discriminate chloride from sodium muscle
channelopathies. Neuromuscul Disord. 2015 Jan;25(1):73-80
3. Matthews E Fialho D,Tan S, Venance L, Cannon S. C, D. Sternberg B.
Fontaine SV. The non-dystrophic myotonias: molecular pathogenesis, diagnosis
and treatment. Brain 2010: 133; 9–22.
4, Meola G Cardani R. Myotonic dystrophies: An update on clinical
aspects, genetic, pathology, and molecular pathomechanisms..
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 2015;
1852: 594-606
5. Statland JM, Barohn RJ. Muscle Channelopathies:the
NondystrophicMyotonias and Periodic Paralyses, Continuum (Minneap Minn)
2013;19:1598–1614.
6, Suetterlin K1, Männikkö R, Hanna MG. Muscle channelopathies: recent
advances in genetics, pathophysiology and therapy. Curr Opin Neurol. 2014
Oct;27(5):583-90
7. Tan V, Matthews E, M Barber, Burge JA, Rajakulendran1 S Fialho D, Sud R,
Haworth A, Koltzenburg M and. Hanna M. Refined Exercise Testing Can Aid
DNA-Based Diagnosis in Muscle Channelopathies. Ann Neurol 2011;69:328–
340
8. Udd B, Krahe R. The myotonic dystrophies: molecular, clinical, and
therapeutic challenges. Lancet Neurology 11: 891-905