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Canalopatías Musculares
Juan J. Vílchez
Servicio de Neurologia. Hospital Universitari i Politecnic La Fe
Email: [email protected]
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CONTENIDOS
I. CONCEPTO DE CANALOPATÍA MUSCULAR Y FUNDAMENTOS
II. CANALES IÓNICOS
III. SINDROMES MIOTONICOS
IV. FORMAS CLINICAS DE MIOTONIA
IV.1. Distrofia miotónica de tipo 1 (DM1)
IV.2. Distrofia miotónica de tipo 2 (DM2)
IV. 3. Miotonía congénita
IV.4. Paramiotonía congénita (PMC)
IV.5. Miotonía de los Canales del sodio (MCS)
V. PARALISIS PERIODICAS
V.1. Parálisis periódica familiar hipopotasémica (HypoPP)
V.2. Parálisis periodica hipopotasémicas asociada a tirotoxicosis
V.3. Parálisis periódica hiperpotasémica familiar (HyperPP).
V.4. Síndrome de Andersen-Tawil (SAT).
VI. SUSCEPTIBILIDAD A LA HIPERTERMIA MALIGNA (SHM)
VII. ORIENTACION AL DIAGNOSTICO DE LAS CANALOPATÍAS
VI.1 Electrofisiología Clínica. Test de esfuerzo
VII.2 Diagnóstico Genético
VIII. BIBLIOGRAFIA
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I. CONCEPTO DE CANALOPATÍA MUSCULAR Y FUNDAMENTOS
Las canalopatías musculares enfermedades causadas por alteración de los canales
iónicos dependientes del voltaje (CIDV). Abarca diferentes categorías como los
síndromes miotónicos, las parálisis periódicas y la hipertermia maligna.
Los CIDV se encargan del control del intercambio de iones de un compartimento
celular a otro, siendo responsables de fenómenos como el potencial de acción
muscular (PAM) y del proceso excitación-contracción muscular.
El sistema de excitación muscular lo constituye la membrana celular que se
prolonga mediante invaginaciones tubulares transversales o túbulos T (TT). A
ambos lados de los túbulos T se sitúan vesículas del retículo sarcoplámico (RS)
que almacenan calcio (fig.1). El potencial de placa motora desata un PAM que se
propaga longitudinalmente a través de la membrana y radialmente por los túbulos
T (Fig 2)
Fig-1.
Fig-2. Potencial de acción muscular
El fenómeno de acoplamiento de la excitación-contracción muscular se realiza
en las tríadas que son estructuras especializada de los TT ricas en canales de
calcio tipo L (DHP) sensibles al cambio de voltaje (fig, 2). Están en íntima
conexión con una región del RS rica en canales de rianodina cuya apertura libera
el calcio al compartimento intracelular que desencadena el deslizamiento de los
filamentos de actina y miosina (contracción) (fig.3 y 4)
Fig-3
Fig-4
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II. CANALES IÓNICOS (figura 5, 6)
El canal del sodio dependiente del voltaje muscular ((NaV1.4) está compuesto
por subunidades alfa y beta. La subunidad alfa es la que forma el poro propiamente
dicho y confiere la actividad del canal. Contiene cuatro dominios (D1-D4), cada uno
de ellos compuestos de seis proteínas de membrana (S1-S6) conectadas de forma
similar. El segmento S4 rico en aminoácidos con carga positiva actúa como el
sensor que responde a los cambios de voltaje. Las mutaciones que alteran la
función del gen NaV1.4 se sitúan en diferentes regiones con repercusiones
funcionales distintas que dan paso a diferentes situaciones patológicas: parálisis
periódicas, paramiotonía congénita, miotonía dependiente del canal del sodio e
hipertermia maligna.
El canal del calcio del músculo está formado por cinco subunidades.
La subunidad de tipo alfa-1 determina la especificidad del canal, siendo sensible a
las dihidropiridinas (L). Esta subunidad tiene una estructura similar a su homóloga
del canal del sodio: está formada por cuatro dominios (D1-D4) constituido cada
uno cada uno por seis proteínas de membrana (S1-S6). La región S4 también
confiere la sensibilidad al voltaje en el canal. Las patologías musculares derivadas
de la disfunción de este canal incluye la parálisis periódica hipopotasémica y la
hipertermia maligna
El canal cloro (CLCN-1) es diferente de la de los canales del sodio y del calcio. Está
constituido por dos subunidades idénticas ensambladas en antiparalelo, rodeando
cada una de ellas su propio poro. Los defectos del canal del cloro son responsables
tanto e la miotonía congénita como de la distrofia miotónica 1 y 2.
El receptor de rianodina (RYR1) está compuestos de cuatro subunidades
idénticas. Controla el flujo de calcio del retículo sarcoplásmico al citoplasma y
desempeña un papel importante en la activación del mecanismo contráctil. Las
mutaciones en el receptor de la rianodina se asocian con las miopatías de núcleos
centrales (“central core” ) y la hipertermia maligna.
Los canales del potasio forman el grupo más ubicuo y variado de
canales de iones de voltaje de entrada. Están compuestos por monotetrámeros o
heterotetrámeros con cuatro subunidades alfa. Las mutaciones en los genes de los
canales del K+ de voltaje de entrada están asociadas con la parálisis periódica
hipopotasémica y con el síndrome de Anderson-Tawil
Fig 5. Subunidad alfa del Canal del NaV, 1
Fig 6. Canal del Cl
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III. SINDROMES MIOTONICOS
La miotonía es un estado de hiperexcitabilidad de la membrana sarcolémica que se
traduce en dificultad de relajación muscular. El paciente percibe rigidez y torpeza
para realizar los movimientos con rapidez y se demuestra al comprobar el retraso
en la relajación tras mantener una contracción voluntaria o mediante percusión
del músculo. Por ejemplo, tras mantener fuertemente apretado el puño resulta
incapaz de abrir completamente la palma de la mano y los dedos permanecen con
actitud de garra durante unos cuantos segundos; por otro lado, la percusión del
relieve muscular desencadena un hoyuelo local y un retraso en volver a la posición
de reposos si ocasiona el deplazamiento de un segmento. Por ejemplo, es típica la
abducción forzada del pulgar durante varios segundos tras la percusión de la
eminencia tenar (fig.7) o la extensión duradera de dedos y muñeca tras percutir los
músculos de la cara posterior del antebrazo.
Generalmente la miotonía empeora con el frio y mejora con la repetición del
movimiento, fenómeno denominado “calentamiento”. Al efecto contrario:
empeoramiento con la repetición, se denomina paramiotonía
La miotonía se caracteriza por la presencia de actividad eléctrica espontánea que
se registra mediante el EMG en forma de descargas miotónicas cuya morfología es
característica. Al insertar la aguja y al percutir se observan salvas de potenciales
repetitivos que experimentan altibajos en su amplitud y frecuencia (fig. 8); emiten
un sonido un característico que recuerda al de un avión cayendo en picado o el de
aceleración de una motocicleta. El EMG sirve para distinguir otros síndromes de
hiperexcitabilidad que cursan sin actividad eléctrica como son el “rippling”,
“moulding” o las contracturas musculares.
Fig7
Fig. 8
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IV. FORMAS CLINICAS DE MIOTONIA
Los síndromes miotónicos se dividen básicamente en dos grandes grupos:
miotonía distrófica y miotonía no distróficas. El primer grupo se caracteriza por la
afectación simultánea de diferentes órganos, distinguiéndose dos formas: DM1 y
DM2. Las manifestaciones del segundo grupo se restringen al músculo y está
integrado por miotonía congénita, paramiotonía congénita y miotonía de los
canales de Sodio.
IV.1. Distrofia miotónica de tipo 1 (DM1)
Se trata de la miopatía hereditaria más frecuente Tiene una herencia dominante y
su prevalencia en países occidentales se estima en 4x106. Está causada por
mutaciones en una región no codificante del gen de la proteína “cinasa de la
distrofia miotónica” (DMPK). Normalmente contiene de 5 a 35 secuencias
repetidas del trinucleótido (CTG), pero en la DM1 se expanden por encima de un
umbral de 50 repeticiones, pudiendo llegar a alcanzar cifras de centenas o miles.
En general, el tamaño de la expansión guarda relación directa con la gravedad de la
enfermedad. Por otra parte la expansión tiende a crecer con cada meiosis,
justificando el fenómeno de anticipación que es tan característico de la DM1; es
decir que las generaciones sucesivas presentan la enfermedad en edad más
temprana y de forma más grave. Excepcionalmente puede ocurrir una reducción
inversa en sujetos con herencia paterna en los que el cuadro clínico puede volver a
la normalidad manifestarse de forma leve.
Los mecanismos patogénicos de la enfermedad son complejos y distintos. Por
ejemplo, la expansión de los trinucleótidos parece actuar en al menos en dos
sentidos: a) por un lado la expansión pueden activar o desactivar funciones de
genes vecinos a través de mecanismos epigenéticos; b) las secuencias CTG
expandidas produce un RNA con repeticiones CUG que atraen y secuestran
proteínas que actúan como reguladoras de “splicing” , dando lugar a transcritos
anómalos de mRNA como los del canal iónico del cloro del músculo o del receptor
de la insulina
Según la edad de presentación se distinguen varias formas clínicas de DM1:
congénita, infantil, adulto y tardía, aunque en realidad constituyen un continuum
de la enfermedad.
La DM1del adulto es la forma más habitual. Se suele presentar en la segunda o
tercera década de la vida con miotonía y debilidad muscular como síntomas
principales. Inicialmente se afectan los músculos distales y craneales. Suelen
quejarse de problemas con la manipulación y dificultad la marcha que puede llegar
a adoptar la forma e un estepage y de unos pies caídos. La cara suele ser alargada
con una expresión de tristeza que se acentúa por el hundimiento de las sienes
debido a la atrofia de los músculos maseteros y temporales. Conforme la
enfermedad avanza aparece ptosis palpebral y atonía para el cierre de párpados y
labios. También es muy frecuente la afectación orofaríngea que se traduce en
problemas de vocalización y disfagia. Puede aparecer luxación recurrente de la
7
mandíbula cuando se fuerza la apertura de la boca con un bostezo o al morder una
manzana. Los músculos esternoclei-domastoideos a menudo se hallan atróficos y
débiles. Con el tiempo la debilidad muscular distal se va acentuando y se extiende a
los músculos proximales pélvico-femorales y escapulo-humerales. Los enfermos de
mediana edad suelen tener dificultad par subir escaleras e incorporarse o sufrir
caídas repetidas. Finalmente pueden quedar confinados en silla de ruedas.
Los pacientes no se suelen quejar espontáneamente de la miotonía, pero al
preguntarles mayoritariamente admiten tener problemas para soltar los objetos
después de asirlos con fuerza, especialmente si hace frío. Su presencia se puede
detectar fácilmente con las maniobras de provocación señaladas previamente. En
fases avanzadas la miotonía de la mano puede desaparecer.
De forma regular la enfermedad afecta a otros órganos. Las cataratas son casi
constantes. Con lámpara de hendidura aparecen manchas subcapsulares
policromadas . La cardiológicamente suele presentarse alteraciones de la
conducción y arritmias que pueden causar muerte súbita, incluso en fases
tempranas. Las complicaciones respiratorias son también habituales debido a la
debilidad del diafragma que ocasiona hipoventilación y neumonías frecuentes; a la
larga muchos pacientes llegan a requerir ventilación asistida. Existe además una
respuesta anormal de los centros respiratorios que no obedece a retención de
monóxido de carbono, condicionando una mayor sensibilidad a fármacos
depresores y a la anestesia. Otro problema frecuente es la excesiva somnolencia
diurna que a veces se confunde con narcolepsia; se asocia a una alteración del
patrón de sueño nocturno. Otras anomalías del SNC son trastornos de la
personalidad y alteraciones del humor
Las anomalías endocrinas incluyen alteraciones de tiroides, páncreas, hipotálamo y
gónadas. La atrofia testicular es causa de infertilidad masculina, mientras que las
mujeres son frecuentes los abortos y las irregularidades menstruales. La diabetes
mellitus franca no es muy frecuente, pero la prueba de intolerancia suele mostrar
niveles anormalmente altos de glucosa que se asocia a una secreción aumentada de
insulina debida a una resistencia anómala del receptor. La afectación del músculo
liso condiciona la presentación de numerosos problemas como colelitiasis,
alteraciones del peristaltismo, estreñimiento y disfunción de las vías urinarias.
En las pruebas de laboratorio pueden detectarse a menudo enzimas séricas
musculares alteradas y niveles bajos de inmunoglobulina G. En la biopsia muscular
pueden presentar alteraciones bastante típicas como atrofia de fibras tipo I,
centralización de núcleos, presencia de masas sarcoplásmicas o de fibras en anillo.
El EMG suele detectar las descargas miotónicas y además unidades motoras de
carácter miopático. En la RM de cabeza pueden observarse también anomalías
como atrofia cerebral, aumento de señales de la sustancia blanca en imágenes
potenciadas en T2 y engrosamiento de la bóveda craneal.
La prueba diagnóstica definitiva para la DM1se obtiene mediante el análisis de
ADN. Se deben solicitar a los pacientes con rasgos de la enfermedad y en
individuos de riesgo. El diagnóstico prenatal es fiable y utiliza biopsias de
vellosidades coriónicas o cultivos de células amnióticas.
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El tratamiento de la DM1 en la actualidad de soporte incluye el uso de ortosis o
férulas para corregir el pie caído. Cuando la miotonía es muy acusada se puede
mexiletina y acetazolamida. Los ejercicios respiratorios y el drenaje postural y la
ventilación asistida pueden ser necesarios en las formas graves. El seguimiento
cardiológico, al menos mediante ECG y Holter debe realizarse de forma sistmática.
El modafinilo puede emplearse para mejorar la hipersomnia. Hay propuestas muy
interesantes
Distrofia miotónica congénita. Se presenta en niños con una expansión CTG
exagerada que reciben por trasmisión materna, especialmente si el tamaño de la
expansión de la madre es importante. Las manifestaciones principales son
hipotonía, parálisis facial, retraso del desarrollo, problemas para alimentarse e
infecciones. También son características las dismorfias como labio superior en V
invertida o «boca de tiburón» (fig.) y el pie zambo. Estos niños sufren
posteriormente un retraso mental importante.
La distrofia miotónica infantil se caracteriza por el retraso intelectual y algunos
rasgos dismórficos faciales mas o menos manifiestos. Los síntomas musculares no
suelen aparecer hasta más tarde. En cambio la DM1 tardía suele cursar como
portadores asintomáticos cuya única manifestación suele ser las cataratas en edad
no muy avanzada
IV.2. Distrofia miotónica de tipo 2 (DM2)
Denominada miopatía miotónica proximal (PROMM), se transmite con herencia
autosómica dominante a través de una mutación en el gen que codifica la proteína
ZNF9. Consiste en una expansión de repeticiones del tetranucleótido CCTG que
codifican un pre-ARNm que actúa de forma similar a la DM1. Se presenta en la
edad adulta sobre todo con rigidez y dolor muscular que afecta preferentemente a
muslos. La miotonía aparece con intensidad variable y con oscilaciones diarias y
estacionales, siendo característico el fenómeno de “calentamiento”; es decir, la
rigidez desaparece después de movimientos repetidos. Las cataratas forman parte
de la enfermedad, pero la atrofia gonadal y los trastornos de conducción cardíaca
son menos frecuentes. El pronóstico es relativamente bueno.
En las pruebas de laboratorio manifiestan una CK elevada y el EMG suele registrar
la miotonía, aunque a veces hay que buscarla detenidamente. La biopsias muscular
muestran características semejantes a las de la DM1. El diagnóstico se sustenta en
el estudio genético.
IV. 3. Miotonía congénita.
Está causada por mutaciones del gen del canal del cloro que se pueden trasmitir de
forma autosómica dominante o recesiva.
La enfermedad autosómica dominante la describió Thomsen después de
observarla en los miembros de su propia familia. Los síntomas se manifiestan
sobre todo en los músculos proximales y manos, haciéndose más ostensibles tras
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el reposo. Al iniciar la actividad los músculos aparecen rígidos y los movimientos
se ejecutan en bloque, con lentitud y torpeza a modo de un robot. Si la actividad
continúa se va adquiriendo flexibilidad.
En la forma congénita recesiva, descrita por Becker, la miotonía suele ser más
intensa y se manifiesta también en piernas en cara y la lengua. Además la
hipertrofia muscular puede ser muy manifesta y con el tiempo se puede
desarrollar una debilidad permanente.
IV.4. Paramiotonía congénita (PMC)
La paramiotonía congénita una forma de miotonía en la que la rigidez muscular se
acentúa con los ejercicios repetidos y con el frio. Está causada por mutaciones del
gen del canal del sodio SCN4A que se trasmite de forma autosómica dominante.
La PMC afecta sobre todo a los músculos de la cara, los ojos, la lengua y las manos.
Se nota por la rigidez de la expresión, disminución de las hendiduras palpebrales, y
el hoyuelo de la barbilla por la contracción de los músculos del mentón. Los
pacientes se quejan también de dolor muscular y rigidez de los miembros sobre
todo cuando se enfrían. La paramiotonía o miotonía paradójica se puede
comprobar como la repetición vigorosa del cierre de los ojos va dificultando
gradualmente la relajación hasta que los ojos permanecen cerrados. El frío
empeora la miotonía y a la vez ocasiona debilidad muscular. Cuando se alcanza un
grado de enfriamiento suficiente la miotonía llega a desaparecer y el músculo
queda flácido y paralizado. La debilidad puede permanecer después de recobrar la
temperatura ambiente. La contracción voluntaria intensa puede desencadenar
también una disminución duradera de la fuerza, que es síntoma independiente de
la miotonía. Algún caso puede presentar ocasionalmente parálisis episódicas
hiperkaliemicas típicas
IV.5. Miotonía de los Canales del sodio (MCS)
La miotonía de los MCS es un trastorno hereditario dominante debido a
mutaciones de los canales del sodio SCN4A. Se caracteriza por rigidez muscular
que se exacerba con el ejercicio o la ingestión de potasio. El inicio en la
adolescencia se caracteriza por crisis de rigidez que afecta a los músculos
extraoculares, bulbares y de las extremidades.
Como en la miotonía congénita la rigidez puede mejorar al inicio del
calentamiento, pero la miotonía se agrava de nuevo durante el ejercicio o después
de un descanso y el paciente quedar incapacitado. Se puede agravarse con el frio,
pero a diferencia de la PMC no se acompaña de debilidad muscular. La mexiletina y
la acetazolamida pueden actuar favorablemente.
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V. PARALISIS PERIODICAS
V.1. La parálisis periódica familiar hipopotasémica (HypoPP).
Se hereda de forma autosómica dominante. Obedecen a mutaciones en la
subunidades alfa de los genes del canal del calcio sensible a la dihidropiridina
(CACNA1S) o la del canal del sodio SCN4A. Se restringen un número reducido de
mutaciones comunes, lo que facilita el diagnóstico genético; en todas ellas se
produce una sustitución de arginina por histidina en el segmento S4. Una de ellas,
Arg528His en el gen CACNA1S, cursa con penetrancia incompleta en las mujeres,
traduciéndose en predominio masculino de la enfermedad
Las enfermedad aparece habitualmente en la segunda década de la vida.
La crisis se inicia con una sensación de pesadez o dolor en las piernas o espalda
seguida de debilidad de los músculos proximales. También puede aparecer
debilidad distal. La parálisis puede dejar pléjico y postrado al paciente, pero los
músculos respiratorios suelen estar preservados. Las crisis pueden durar horas o
hasta un día. La recuperación se presenta con la misma rapidez que la
instauración. La frecuencia puede oscilar entre varias crisis al día o a intervalos de
semanas o meses. Los factores desencadenantes son reposo tras el ejercicio
intenso, sobrecarga de hidratos de carbono y cualquier causa que provoque
liberación de adrenalina. A partir de la cuarta década hay tendencia a la mejoría
espontánea. Algunos casos desarrollan debilidad muscular permanente.
Durante la crisis se puede comprobar la caída de la concentración de potasio en
suero y presencia de cambios en el ECG como prolongación de PR y del intervalo
QT, aplanamiento de la onda T y aparición de ondas U. El EMG de los músculos
paralizados muestra ausencia de actividad eléctrica
En caso de no haberse podido documentar alguna crisis espontánea para asegurar
el diagnóstico, se puede realizar pruebas de provocación. Consiste en la
administración de 2 a 5 g/kg de glucosa oral, que se puede reforzar asociando 0,1
U/kg de insulina. Se debe monitorizar el ECG antes y durante la prueba. La
concentración de K se mide cada 15-30 minutos. El cambio máximo suele producir
a las 3 horas, pero se recomienda vigilar al paciente durante la 12 horas siguientes.
La biopsia muscular puede ser normal o mostrar cambios miopáticos y presencia
de unas vacuolas peculiares que aparecen sobre todo en los casos que desarrollan
debilidad permanente. También pueden presentar agregados tubulares típicos
sobre todo los casos asociados a mutaciones del canal del sodio.
Las crisis de parálisis deben tratarse con 5-10 g de potasio oral, pudiendo repetirse
al cabo de una hora si la crisis no cede. Como tratamiento preventivo se utilizan
inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida y diclorfenamida).
Complementariamente se pueden usar ahorradores de K como triamtereno y
espironolactona, además de recomendar una dieta baja en sodio e hidratos de
carbono.
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V.2. Parálisis periodica hipopotasémicas asociadas a tirotoxicosis
Se trata de un cuadro de tirotoxicosis que se acompaña episodios típicos de
HypoPP. Se presentan sobre todo en los asiáticos, a veces con herencia
autosómica dominante, pero son más frecuentes los casos esporádicos con un
predominio de hombres. Se han identificado mutaciones del gen Kir2.6 que regula
la corriente interior del potasio que se expresa en músculo y su transcripción está
regulada por la hormona tiroidea
V.3. Parálisis periódica hiperpotasémica familiar (HyperPP).
Suelen deberse a mutaciones en la subunidad alfa del canal del sodio, Tiene una
herencia autosómica dominante con penetrancia alta, y sin predominio de sexo. Se
presenta en la infancia o en la adolescencia. Cuando aparece la crisis en un lactante
interrumpen bruscamente el llanto y repentinamente permanecen completamente
quietos en la cuna con una mirada extraña, especialmente si han estado expuestos
al frío. En la adolescencia, las crisis suelen presentar con un perfil más definido.
Aparecen tras el descanso después del ejercicio; otros factores desencadenantes
pueden ser la exposición al frío, la anestesia, el sueño o alimentos ricos en potasio
como los zumos. La debilidad es más ligera que la de la parálisis periódica
hipopotasémica y la duración también más corta. Se puede abortar la crisis
realizando movimientos al comienzo de los síntomas. Según la intensidad se
pueden distinguir dos clases de crisis: las ligeras que cursan con sensación de
fatiga y leve debilidad durante menos de una hora; la crisis fuertes presentan
parálisis intensa que deja al paciente postrado incapaz de levantarse. La frecuencia
varía entre dos o tres crisis ligeras al día hasta intensos ataques separados por
meses. Con los años puede quedar una debilidad residual.
Las pruebas de laboratorio pueden mostrar los cambios ECG de hiperpotasemia. La
CK en suero puede estar elevada durante o después de la crisis. Si procede aquí
también se puede realizar la prueba de provocación, aunque debe realizarse con
extremando el cuidado. Se administra 1 mEq/kg. de potasio oral. La máxima
concentración se produce de 90 a 180 minutos después de la administración. La
biopsia muscular muestra cambios miopáticos y pueden observarse agregados
tubulares, especialmente en casos con debilidad permanente.
Las crisis ordinarias no suelen demandar tratamiento dado que son ligeras y
breves. Los pacientes aprenden a tomar un terrón de azúcar o ingerir una bebida
dulce para abortar la crisis. Si la debilidad se hace es intensa se puede administrar
gluconato cálcico i.v.. Con cloruro sódico también se puede abortar las crisis. Como
tratamiento preventivo cabe probar los inhibidores de la anhidrasa carbónica y la
hidroclorotiazida.
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V.4. Síndrome de Andersen-Tawil (SAT).
Se caracteriza por parálisis periódicas, disritmias cardíacas y signos dismórficos. El
trastorno se hereda de forma autosómica dominante y está causado por
mutaciones en el gen del canal del potasio (KCNJ2). El riesgo de complicaciones
cardíacas es tan alto que las pruebas de provocación hiperpotasémica o
hipopotasémica no son aconsejables. Algunos miembros de familias afectadas
tienen solamente manifestaciones del síndrome (p. ej., clinodactilia o intervalo QT
anormal).
VI. SUSCEPTIBILIDAD A LA HIPERTERMIA MALIGNA (SHM)
Se trata de una afección hereditaria caracterizada por una contracción muscular
mantenida tras la exposición a anestésicos volátiles o relajantes musculares
despolarizantes. Además, la contractura generalizada se suele acompañar de
hipertermia, tormenta vegetativa y puede derivar en graves complicaciones con
riesgo vital (edema cerebral, insuficiencia renal, síndrome de coagulación
intravascular diseminada). No se conoce la incidencia exacta ya que presenta
grandes variaciones geográficas. La herencia es autosómica dominante con una
presentación compleja puesto que no todos los sujetos susceptibles pueden
desencadenar la crisis; y a la inversa: una persona en riesgo sin haber presentado
síntomas en una exposición no está exenta de sufrir un ataque en anestesias
posteriores. Su origen es heterogéneo ya que se han identificado mutaciones en
tres genes diferentes y al menos dos loci de genes no reconocidos. Las mutaciones
del gen de la rianodina (RYND I) son la causa más conocida y fecuente de SHM.
Cabe tener presente que las mutaciones en este gen se pueden expresar también
con otros fenotipos como una miopatía congénita Central Core o Multiminicore,
Distrofia Muscular Congénita o simplemente una HiperCKemia asintomática. A
veces en el seno de una familia puede haber portadores de la mutación que
presenten indistintamente algunos de los síndromes referidos, o simplemente o
ser asintomáticos. Otros genes implicados en la SHM son mutaciones en el canal
del sodio (SCNA4) y el canal del calcio (CACNL2A).
La presencia de HiperCKemia en personas asintomáticas se puede considerar
como un riesgo potencial de HM. Sin embargo este criterio aislado puede resultar
un planteamiento equívoco puesto que, como ya se ha señalado, sujetos sensibles
pueden tener una CK normal; y a la inversa, se ha comprobado que bastantes
personas con hiperCKemia no son susceptibles de sufrir HM.
En la actualidad el único procedimiento seguro para identificar a sujetos
susceptibles es el test de la contracción muscular con cafeína y halotano. Sin
embargo este procedimiento, cuya sensibilidad y especificidad es próxima al 99%,
requiere una nueva biopsia muscular y solamente está disponible en pocos centros
especializados en el ámbito mundial.
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VII. ORIENTACION AL DIAGNOSTICO DE LAS CANALOPATÍAS
VI.1 Electrofisiología Clínica. Test de esfuerzo
Electrofisiología clínica puede ayudar a distinguir entre diferentes tipos genéticos
de canalopatías musculares. El protocolo incluye el uso combinado de
Electromiografía (EMG) y la medición de los potenciales de acción muscular
compuesto (CMAP), tras las pruebas de esfuerzo de corta ( 10-20 seg) y larga
duración (3-6 min), ambas en condiciones de temperatura ambiente y tras
enfriamiento.
El registro EMG es útil no solo para demostrar la presencia de las descargas sino
también si empeoran con la exposición al frío o tras administrar potasio.
El enfriamiento puede demostrar un patrón característico de paramiotonía con
aparición de potenciales de fibrilación de baja amplitud, que se hacen más intensos
conforme la temperatura se aproxima a los 30 °C. Esta actividad desaparece
completamente si continúa el enfriamiento.
Las pruebas de esfuerzo pueden arrojar patrones muy orientativos. Por ejemplo:

Los pacientes con miotonía congénita recesiva normalmente presentan
un patrón de Fournier de tipo II que consiste en una caída transitoria en
amplitud CMAP con el test de esfuerzo en corto y después sufre una ligera
caída con el test de esfuerzo largo.

La miotonía congénita dominante presentan un patrón tipo III sin caída
del CMAP o con ligera disminución tras enfriamiento.

Los pacientes con paramiotonía congénita muestran típicamente un
patrón tipo I con una disminución de la CMAP después del ejercicio corto
seguido de una disminución gradual con el ejercicio mantenido. La
disminución de la CMAP se agrava con el enfriamiento; en algunos casos el
cambio sólo aparece tras el enfriamiento.

Los pacientes con la miotonía de los canales de sodio presentan
respuestas normales a las pruebas de ejercicio corto y largo (patrón III),
incluso después de enfriamiento; su único su único hallazgo puede ser la
miotonía en EMG .

En la HyperPP hay un patrón de tipo IV, consistente un aumento de
CMAP después de un la prueba de esfuerzo corta. Con la prueba de esfuerzo
de largo, hay una aumento inicial de la CMAP seguido por una disminución
posterior. También pueden presentar miotonía en EMG.
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VII.2 Diagnóstico Genético
El diagnóstico de las diferentes canalopatías musculares se basa en la
demostración de la mutación genética responsable. Sin embargo la secuencia de la
totalidad de todos los genes implicados en las canalopatías musculares es una
tarea compleja y económicamente gravosa. Con el desarrollo de las nuevas
tecnologías de secuenciación es posible que en breve se pueda implantar un 'chips'
de canalopatías musculares, pero hoy día no deja de ser una quimera.
No obstante actualmente las pruebas genéticas de secuenciación con tecnología
SANGER se pueden hacer de una forma eficiente si se realizan mediante una
estrategia jerarquíca guiada por el fenotipo clínico en combinación con los
resultados de los tests electrofisiológicos.
La figura 7 ilustra el algoritmo de secuenciación propuesto por Raya y Hanna
(referencia 1). Sirva alguno de los ejemplos siguientes:

Ante un pacientes con miotonía acusada en miembros inferiores, que presentan
el fenómeno de calentamiento y que experimentan pocos cambios con el frío, se
inicia la secuenciación del exón del canal del cloro y, si es negativo, se pasa a
secuenciar los exones 22 y 24 canales de sodio.

En un paciente con paramiotonía palpebral y de extremidades superiores
inicialmente se secuencia exones SCN4A 22 y 24 bis. Si es negativo, se
secuencia exón 24 ter y si sigue siendo negativa toda exones del gen SCN4A.

Si se sospecha una HyperPP, con miotonía clínica o EMG, se abordan los
exones exones 13 y 24b del gen SCN4A, y se hace extensivo al exón 22 y el
resto del exón 24 si resulta negativo, y si todavía negativo proceder a la
secuenciación todos los exones de codificación SCN4A.

Si se sospecha parálisis periódica hipopotasémica (hypoPP), inicialmente
secuencia los exones 11 y 30 del CACNA1S, y si es negativo que se emprende
la secuenciación de todos los segmentos S4 en CACNA1S y SCN4A antes de
pasar a la secuenciación completa deambos de estos genes.

Ante una parálisis periódica HyperPP o no claramente hipopotasémica se
secuencia los exones 11 y 30 del gen CACNA1S y 13 y 24 ter del gen SCN4A y
si es negativa se extienden segmentos S4 en ambos genes antes de abordar la
secuenciación del resto de los exones de ambos da genes.

En los pacientes con un fenotipo de ATS, que secuencia exón 2 de KCNJ2, y si
es negativo se aplica el protocolo de parálisis periódica hipopotasémica.
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Figura 8. Algorithm propuesto para el diagnóstico genetico de miotonía no
distróficas y parálisis periódica.
VIII. BIBLIOGRAFIA
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