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Enfermedades genéticas de herencia mendeliana: la distrofia miotónica y la fibrosis quística J. Molano Unidad de Genética Molecular Servicio de Bioquímica Las enfermedades genéticas de herencia mendeliana son las causadas por mutaciones en un único gen Tipos de herencia mendeliana •Autosómica dominante •Autosómica recesiva •Ligada al cromosoma X Distrofia miotónica: La distrofia muscular de causa genética más frecuente en el adulto Distrofia miotónica: Herencia mendeliana autosómica dominante • Enfermedad monogénica • Afecta por igual a ambos sexos • La mutación en uno de los alelos causa la enfermedad • La descendencia de un individuo afecto tiene una probabilidad 1/2 de estar afectada • Prevalencia: 1 en 7000 Herencia mendeliana autosómica dominante Padre Madre Padres Gametos Hijos 25% 50% 25% Distrofia miotónica: Herencia autosómica dominante 1 2 3 4 I 1 2 3 4 6 5 7 II 1 III 2 3 4 5 6 7 Alteraciones sistémicas en la distrofia miotónica SISTEMA Músculo esquelético ALTERACIONES PATOLÓGICAS Miotonía, debilidad muscular Músculo liso Esófago, colon Corazón Defectos de la conducción, arritmias atriales Cerebro Retraso mental leve Endocrino Atrofia tubular testicular, diabetes leve Ojos Catarata, degeneración retina, hipotonía Piel Calvicie prematura Formas clínicas en la distrofia miotónica Mínima: Cataratas Clásica: Debilidad progresiva, miotonía, debut en la edad adulta Infantil: Retraso en el desarrollo, debilidad muscular, miotonía, etc. Congénita: Retraso motor, hipotonia, retraso mental, distress respiratorio neonatal,etc. Expansión de ADN en la distrofia miotónica Exón 13 ADN Exón14 Exón 15 ARN 5’ 3’ GGGAAUCUGCUGCUGCUGCUGGGGGGGAUACAAG Alteración en distrofia miotónica: 5’GGGAAUGGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCU GCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCU GCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCU GCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCU GCUGCUGCUGGGGGGAUACAAG 3’ (Harley et al. Am J Hum Genet 1993) Tamaño de la expansión (Kb) Fenómeno de anticipación Los síntomas, dentro de una misma familia afectada, son mas precoces y graves en los pacientes de generaciones más jóvenes (Harley et al. Am J Hum Genet 1993) Expansión en los padres (Kb) 60 rep cataratas Formas clínicas en la distrofia miotónica Mínima: Cataratas Clásica: Debilidad progresiva, miotonía, debut en la edad adulta 80 rep cataratas I II 300 rep miotonia 600 rep 500 rep Miotonia miotonia arritmias 500 rep miotonia Congénita: Retraso motor, hipotonia, retraso mental, distress respiratorio neonatal,etc. 900 rep Miotonia arritmias 2000 rep Hipotonia severa, DMC Diagnóstico molecular de distrofia miotónica en el Hospital Universitario La Paz (1991-2006) 836 pacientes (y familiares) 404 positivos 210 mujeres 194 hombres 432 negativos 260 mujeres 172 hombres Expansión del DNA entre generaciones Nº repeticiones CTG en los hijos 3000 2500 2000 1500 1000 500 N= 109 0 0 500 1000 1500 2000 Nº repeticiones CTG en los padres 2500 3000 Nº repeticiones CTG en el hijo Expansión de DNA de padre portador 1800 1600 1400 1200 1000 800 n= 57 600 400 200 0 0 200 400 600 Nº repeticiones CTG en el padre 800 1000 Nº repeticiones CTG en el hijo Expansión de DNA de madre portadora 3000 2500 2000 1500 1000 500 n= 52 0 0 500 1000 1500 2000 2500 Nº repeticiones CTG en la madre 3000 Mecanismos patogénicos en DM1 1. Haploinsuficiencia 2. Alteración de la expresión de genes vecinos 3. Efecto tóxico de las repeticiones CUG acumuladas en el núcleo celular Arritmia cardiaca ? DMWD Cataratas DMPK SIX5 CTGn RNA CUG>100 Miopatía miotónica Comparación clínica de la DM1 Y de la DM2 Síntomas Miotonía Flacidez facial Arritmias cardiacas Cataratas Hiperglicemia Hipertrofia de gemelos DM1 + + + + + - DM2 + + + + +/+ Los genes DMPK (asociado a DM1) y ZNF9 (asociado a DM2) no tienen nada en común excepto la expansión del DNA asociada a la aparición de distrofia miotónica Enfermedad Gen (locus) Repeticiones Expansión DM1 DMPK(19q13) CTG 50- >3000 DM2 ZNF9(3q21) 75-11000 CCTG Mecanismos patogénicos en DM1 Efecto tóxico de las repeticiones CUG acumuladas en el núcleo celular DNA expandido RNA-(CUG)500 Mbln Citoplasma Núcleo hnRNA.CLCN1 hnRNA.IR hnRNA.TNNT2 X mRNA CLCN1 X mRNA IR X mRNA TNNT2 Genética Molecular de la Fibrosis Quística Herencia mendeliana autosómica recesiva Padre Madre Padres Gametos Descendientes 25% 25% 25% 25% Herencia autosómica recesiva Fibrosis quística 1. Herencia Autosómica recesiva(AR) 2. Gen alterado: CFTR 3. Prevalencia: 1/2500. 4. 1/25 portadores 5. Es la enfermedad letal AR más frecuente en la raza caucásica 6. Manifestaciones clínicas: Obstrucción crónica de vías respiratorias Infecciones respiratorias recurrentes Insuficiencia pancreática Infertilidad masculina Hepatopatía crónica, diabetes mellitus Manifestaciones Clínicas de la FQ Patogenia de la FQ Relación entre Mutaciones de FQ y Clínica Clase I II Defecto Forma Mutación clínica Producción disminuida o nula G542X 3905ins T 621+1G> Maduración TI-507 defectuosa F508 N1303K III Regulación alterada IV Conducción anómala G551D G1244E G1349D R117H R334W R347P Insuf.pancreáti ca Insuf.pancreáti ca Insuf.pancreáti Insuf.pancreáti ca ca Insuf.pancreáti ca Insuf.pancreáti Insuf.pancreáti ca ca Insuf.pancreáti ca Sufic.pancreáti Insuf.pancreáti ca ca Sufic.pancreáti ca Sufic.pancreáti ca Diagnóstico genético directo N F508del F508del N N F508del F508del F508del Fibrosis quística Diagnóstico genético directo N F508del G542X N G542X F508del Fibrosis quística N N 2 1 I N G542X F508del N 1 2 3 II G542X N F508del G542X F508del G542X Mutaciones en CFTR que se analizan en el Laboratorio de Genética Molecular del Hospital La Paz: F508del I507del G542X 1717-1G>A G551D R553X R560T Q552X W1282X S1251N 3905insT, N1303K 394delTT G85E 621+1G>T R117H 1078delT R347P R334W E60X 711+5G>A 2789+5G>A R1162X 3659delC 3849+10KbC>T 2143delT A455E 2183AA>G 2184delA CFTRdel2,3 (21kb) 711+1G->T 3272-26->G 1898+1G->A I148T 3199del6 3120+1G->A Cystic fibrosis mutation database http: //www.genet.sickkids.on.ca/cftr/
