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INMUNODEFICIENCIAS EN ADULTOS Dra. Espinoza Mora Inmunodeficiencias del adulto • Primarias: no son muy frecuentes, se diagnostican más que todo en niños. • Secundarias o adquiridas Categorías de inmunodeficiencias primarias 1. Deficiencias de la inmunidad innata a. Deficiencias humorales: complemento b. Defectos fagocíticos (Ej: Enfermedad granulomatosa crónica) 2. Deficiencias de la inmunidad adaptativa a. Deficiencias humorales: afecta la formación de anticuerpos específicos y respuesta clonal de la célula B. b. Deficiencias combinadas (humorales y celulares) 3. Desórdenes autoinflamatorios: todo lo que implique una exacerbación de los procesos inmunológicos va a conferir inmunodeficiencia 4. Inmunodisregulación (Ej: Ipex que posee una mutación en el gen FOXP3 en el cual el pte no posee linfocitos T reguladores, por lo que una barrera importante de la tolerancia se pierde) 5. Otros síndromes bien definidos (Ej: Síndrome de DiGeorge) Inmunodeficiencias primarias del adulto • Inmunodeficiencia común variable (IDCV): es la más diagnosticada ya que posee un patrón característico. • Deficiencia de inmunoglobulina A (IDP más frecuente): En los países de población caucásica, hasta 1/700 personas pueden poseer deficiencia de IgA. Muchas veces no se diagnostica por que los síntomas son muy leves (a veces infecciones de vía aérea superior que pasan por alto) y no les impide tener vida normal, por lo que no consultan. • Deficiencia de subclases de IgG: son 4 tipos y puede haber déficit de las 4, las más frecuentes IgG1 e IgG2, predisponiendo a infecciones por ciertas bacterias. • Deficiencias del complemento son muy frecuentes!! En CR suelen pasar desapercibidas por que no hay cómo diagnosticarlas, no hay como demostrar que las vías del complemento, tanto la alternativa como la clásica están conservadas, sin embargo se sospechan (Ej: déficit de lectina ligadora de manosa (BLM) es una de la más frecuente en niños y adolescentes que se sospechan por la presentación de patrones clásicos) • Enfermedad granulomatosa crónica: relativamente frecuente más tardíamente. • Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (enfermedad de Bruton, logran llegar a adultos sobreviviendo por el suministro constante y permanente de Ig policlonal): generalmente •
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identificada en niños, de seguimiento en etapa adulta. Son niños no tienen ganglios linfáticos, con infecciones a repetición y que no producen Ig del todo o muy poco. Síndrome de Hiper-­‐IgE (Síndrome de Job (enf. que consiste en elevación de IgE ya que las vías de síntesis se desvían hacia esta Ig no produciéndose el resto de las Ig. Son ptes que tienen infecciones recurrentes sobre todo por gérmenes encapsulados), Hyper-­‐IgE Recurrent Infection, HIES) Neutropenias primarias del adulto: no son infrecuentes pero en CR no se pueden diagnosticar, se puede deducir por descarte de otras causas (la mayoría son farmacológicas o secundarias) y por clínica. Síndrome hemofagocítico Déficit primario de linfocitos T CD4+ (en el HMX 2 casos dx que se presentaron como infecciones oportunistas (meningitis por criptococo) no VIH). Déficit primario de linfocitos T CD8+ (más que todo en niños y muchas son incompatibles con la vida). Inmunodeficiencia común variable • Inmunodeficiencia primaria más comúnmente diagnosticada en adultos, en aproximadamente 1 de cada 25.000 personas. • Llamada también hipogammaglobulinemia adquirida o del adulto, disgammaglobulinemia. • Inmunodeficiencia primaria sintomática más frecuente, recordar que SÍNTOMÁTICA, ya que por ej. en el déficit del complemento: para cada factor del complemento hay 4 alelos, se tendría que tener un déficit de los 4 alelos para presentar cuadro clínico en el déficit del complemento, ya que con sólo que 1 alelo se encuentre bien (25% de acción) ya basta para que el pte se mantenga estable durante toda la vida, por lo que no se llegan a diagnosticar. • Multigénica, herencia autosómica dominante en 20% • Se caracteriza por infecciones bacterianas recurrentes de vías respiratorias altas y bajas, desórdenes autoinmunitarios como Anemia Hemolítica Autoinmune (AHA), Púrpura trombocitopénica inmunológica (PTI), LES, etc… y neoplásicos (principalmente linfomas). ****La mayoría de las inmunodeficiencias confieren susceptibilidad a enf. neoplásicas por que falta vigilancia inmunológica, en su mayoría Linfomas No Hodgkin. Estas neoplasias son más agresivas en estos ptes que en ptes “inmunocompetentes” ya que su sistema inmune se encuentra muy alterado de base! Por ej: VIH, aunque se encuentren bien en el conteo de linfocitos, éstos son defectuosos y no responden como deberían. Recordar que en el tratamiento de las neoplasias, una parte es tratada con quimioterapia, pero la otra parte es la respuesta inmunológica del pte por medio de los linfocitos T citotóxicos que eliminan a las células transformadas! Y en estos ptes esos mecanismos se encuentran alterados. SOSPECHA DE INMUNODEFICIENCIA: 1. Infecciones recurrentes. 2. Neoplasias (sobre todo hamatológicas). 3. Presentación de autoinmunidad. •
Signos de ALERTA Cualquiera que sea la edad del paciente, es muy importante que las IDPs sean diagnosticadas lo más rápido posible Primera sospecha clínica se fundamenta en la repetición de infecciones, infecciones inusualmente graves¢ o por agentes oportunistas Sitios más comunes de infecciones en adultos con IDPs son tracto respiratorio superior e inferior y tracto digestivo •
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Neumonía Adquirida en la Comunidad: 3 agentes más comunes 1. Streptococcus pneumoniae. 2. Haemophilus influenzae. 3. Moraxella catarrhalis. ¢ En neumonía por S. pneumoniae, encontrar una consolidación en pulmón es una presentación clásica ya que en ptes inmunocompetentes, el sistema inmune está tratando de limitar la infección a un punto, que sería la respuesta normal inflamatoria; pero un absceso pulmonar no lo es!!! Ptes con abscesos pulmonares y neumonías graves que lleven a sepsis, hay que sospechar en inmunidad primaria. Infecciones por gérmenes oportunistas, sospechar de inmunodeficiencia. Investigadores postulan que este tipo de infecciones en personas inmunocompetentes no existe, para que se dé debe de existir un inmunodefecto! − Adenopatías agrandadas en inmunocompetentes, depende de la causa de inmunodeficiencia. Ej: Agammaglobulinemia ligada al X (de Bruton) no hacen adenopatías por que no poseen centros germinales ya que carecen de Linf T, además poseen mutación en la Quinasa de Bruton (la cual pasa del estadío de la cel preB a la B) que no permite maduración de la cel B. − Diarreas crónicas: pensar en inmunodeficiencia. Organismos de sospecha de inmunodeficiencia (oportunistas) 1. TB 2. Cryptococus neoformans 3. Histoplasma capsulatum 4. Pneumocystis carinii *Recordar que hay gérmenes específicos de cada edad: Ej Mycoplasma en jóvenes y adulto mayor. Gérmenes Atípicos Son los que la clínica no coincide los exámenes que se le realizan. Ej: neumonías donde el pte clínicamente no se ve tan afectado pero poseen una placa llena de infiltrados intersticiales. •
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Gérmenes Oportunistas Por lo general hongos, bacterias o virus que normalmente no hacen infección en el humano. Ej. CMV, Epstein Bahr, herpes zóster diseminada. RED FLAGS Más de 8 infecciones de vías respiratorias altas por año en un niño Más de 4 infecciones de vías respiratorias altas por año en un adulto Más de un episodio pneumónico en el pasado Una o más infecciones graves en el pasado Infecciones por microorganismos inusuales Curso inusual de las infecciones Historia familiar de consanguinidad parental, muertes infantiles tempranas o inmunodeficiencias Sospecha diagnóstica de inmunodeficiencias primarias • La llave para detectar una inmunodeficiencia es considerar la posibilidad mediante el reconocimiento de patrones clínicos y fenotipos característicos o clásicos. • La presentación más común son las infecciones frecuentes, pero pueden envolver también alergia, autoinmunidad o linfoproliferación. • Defectos inmunológicos específicos están asociados con patrones únicos de infección (fenotipo característico o patrón típico de infección) Siempre pensar en inmunodeficiencia Defectos inmunes caracterizados por patrones infecciosos particulares • Confieren susceptibilidad a bacterias encapsuladas como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis pensar en: – Hipogammaglobulinemias MUY IMPORTANTE – Neutropenias o disfunción neutrofílica •
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– Deficiencias de C3 Deficiencia de MBL está asociada también con infecciones piógenas recurrentes en niños pequeños Tamizaje por deficiencias de factores de complemento debe realizarse en infecciones neisseriales diseminadas recurrentes (evaluación de C3–C9 mediante ensayo CH50) Causas no inmunológicas de infecciones recurrentes en adultos (BANDERAS V ERDES) •
Inmunodeficiencias secundarias: agentes inmunosupresores, carencias nutricionales, diabetes mellitus, drepanocitosis, enfermedades infiltrativas, metabólicas e infecciosas •
Defectos estructurales: fibrosis quística, bronquiectasias (infección normal por S. aureus y S.aureginosa. En caso de cavernas pensar en Aspergillus). •
Rinitis o sinusitis alérgica •
Disrrupción de barreras protectoras: eczema, trauma •
Depleción secundaria de globulinas: enteropatía perdedora de proteínas, hepatopatías, nefrosis •
Factores ambientales: tabaquismo activo o pasivo (sinusitis, b ronquitis, neumonía), higiene, exposición a alérgenos. *Manejar muy bien las banderas verdes!!! Estudios de tamizaje ante sospecha de inmunodeficiencia • Hemograma completo • Niveles de inmunoglobulinas y subclases (en la periferia pedir proteínas totales y fraccionadas (conteo de globulinas)). • Títulos de isohemaglutininas contra grupos sanguíneos (no sirve en ptes AB) y anticuerpos inducidos por antígenos vacunales como toxoide tetánico y diftérico y polisacáridos de neumococo y Haemophilus para evaluar función linfocitaria B •
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Radiografía torácica siempre!! buscando daño estructural (bronquiectasia, caverna, abscesos, etc). Recordar que con Rx se sospecha y con TAC se hace el dx de estos daños estructurales. A menos que tenga atelectasia telangiectasia (inmunodeficiencia primaria + común en niños en CR) por el riesgo de generarles linfoma. Nivel de CH50 y AH50 para vía clásica o alternativa del complemento Test cutáneo de hipersensibilidad retardada (≥ 6 meses de edad). Anergia pensar en Citometría de flujo para cuantificar células B, T y NK Citometría de flujo de la explosión respiratoria fagocítica mediante dihidrorodamina Si se tuviera que pedir sólo un examen: VIH !!! (principal inmunodeficiencia a nivel mundial). Síndrome de Hiper-­‐IgE (HIES): Sd de Job • Prevalencia en todo el mundo. • Poseen malformaciones estructurales óseas y fenotipo clásico: protrusión mandibular y frontal, hiperaldosteronismo, nariz amplia prominente. • Presentan neumatocele, cavernas, bronquiectasias, escoliosis. Enfermedad Granulomatosa Crónica: • Suelen granulomas (no es queloide) en cicatriz quirúrgica. • Pueden presentar estenosis en esófago. CAUSAS DE LA INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA NO VIH EN EL ADULTO Dos grandes categorías, con frecuencia superpuestas y con efectos aditivos: • En contexto de patología sistémica • Dependiente de la acción terapéutica INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A PATOLOGÍA SISTÉMICA 1. Enfermedades metabólicas: – Malnutrición calórico proteica – Deficiencias vitamínicas y de oligoelementos – Diabetes mellitus – Deficiencias enzimáticas – Enfermedades renales – Hepatopatías – Enteropatías perdedoras de proteínas 2. Enfermedades infecciosas agudas y crónicas: − Virales (ej: rinovirus, adenovirus, influenza), bacterianas, parasitarias, fúngicas 3. Neoplasias malignas Deficiencias nutricionales e inmunidad • La inanición es una causa muy importante de inmunodeficiencia y muerte en todo el mundo • Las carencias nutricionales constituyen la primera causa de inmunodeficiencias a nivel mundial • La malnutrición predispone a complicaciones infecciosas en individuos susceptibles, sin embargo también las deficiencias nutricionales subclínicas impiden funciones biológicas e inmunológicas • Desnutrición confiere inmunocompromiso!!! Malnutrición calórico proteica • Parte importante del aumento de la mortalidad en desnutrición se debe a una mala respuesta a infecciones, cuya frecuencia y gravedad es muy elevada en estos casos • Respuesta inmune humoral conservada, pero deterioro de respuesta local en mucosas, con depleción de linfocitos y células plasmáticas productoras de IgA, lo que conlleva una alta prevalencia de infecciones entéricas y respiratorias • Alteración más relevante se observa en la inmunidad celular: disminución de linfocitos circulantes, linfopenia global, depleción celular en zonas T ganglionares, anergia, fallo en hipersensibilidad retardada, disminución en capacidad bactericida de neutrófilos 9 funciones críticas Vit C Deficiencias vitamínicas y de oligoelementos • Es casi imposible caracterizar en forma definitiva una carencia aislada de una vitamina o un oligoelemento • Vitamina A, riboflavina y piridoxina tienen efecto positivo sobre la defensa contra infecciones, mediante mecanismos no esclarecidos • Vitamina C o ácido ascórbico es un cofactor importante en el metabolismo oxidativo de los fagocitos, sin embargo es difícil establecer los niveles de la vitamina • En deficiencia de Fe++, se ha demostrado mayor resistencia a infecciones al corregir la sideropenia, aunque existen contradicciones al respecto • En cuanto al déficit de Zn, existe correlación entre sus niveles séricos y la respuesta inmune celular, cuyos defectos se corrigen al compensar la deficiencia *Hay un cuadro en la diapositiva 23 sobre la deficiencia de algunas vitaminas y su repercusión a nivel inmune. Conclusión: la mayoría de déficits de vitaminas confiere disfunción linfocitaria. Acrodermatitis enteropática  Deficiencia en la absorción del Zn ingerido en dieta.  Mutación del receptor de Zn a nivel de la mucosa: Zip4.  Niños con brote cutáneo característico.  Inmunodeficiencia principalmente celular.  Diarrea e infección de vía aérea superior crónicas. *Alimentos ricos en Zn: carnes!! Soya disminuye absorción de Zn. Diabetes mellitus − Diabéticos son más susceptibles a infecciones, especialmente tuberculosis, candidiasis mucocutánea y celulitis (afectación de la inmunidad celular). − Aunque correlación con la clínica no es completa y no se puede precisar con exactitud en cuánto contribuye a las manifestaciones la presencia de angiopatía, se han documentado alteraciones sutiles de la respuesta inflamatoria en diabéticos, incluso en los bien controlados. − Alteración de quimiotaxis, fagocitosis y actividad bactericida de polimorfonucleares y macrófagos Deficiencias enzimáticas − Raras, comprometen predominantemente inmunidad celular específica − Galactosemia − Deficiencia de G-­‐6-­‐P translocasa microsomal (glucogenosis tipo I b) − Anemia falciforme − Hipoplasia cartílago-­‐pelo Enfermedades renales − Son causa de inmunodeficiencia el síndrome nefrótico y la insuficiencia renal − Alteraciones metabólicas y endocrinas de la insuficiencia renal causan disfunción inmune − Uremia afecta negativamente respuesta inmune celular, tanto específica (LT) como no específica (neutrófilos) − Hemodiálisis puede producir activación de complemento en membranas y afectar adherencia neutrofílica, también se genera disfunción de PMN por trauma al circular a través de la máquina de diálisis Enteropatías perdedoras de proteínas − Pérdida entérica de proteínas en enfermedades que dañan la mucosa, como la colitis ulcerosa o el sprue tropical, y en las que producen obstrucción de linfáticos intestinales, como la linfoectasia intestinal, la enteritis regional y las neoplasias − Pérdida proteica produce hipoalbuminemia y edema, lo que altera la capacidad de defensa − Aunque se afecta más la función celular, existiendo inclusive una profunda linfopenia T, suele haber hipogamaglobulinemia tan importante que amerita terapia de sustitución **IgG es la más frecuente a nivel sanguíneo. **IgA es la que más se sintetiza. Malignidad − Todos los cánceres se acompañan de inmunodeficiencia, cuya gravedad aumenta con el progreso de la enfermedad, especialmente en los linfomas, de los cuales la enfermedad de Hodgkin es un modelo prototipo de disfunción inmune − Se observa anergia en las reacciones de hipersensibilidad retardada cutánea, lentitud en el rechazo de injertos, poca o nula respuesta linfoide T in vitro frente a antígenos y presencia de factores supresores de células T − Las células malignas escapan a la vigilancia inmunológica ejercida por células NK y LT citotóxicos y al crecer la neoplasia se evade la acción del sistema inmune y se deprime la función de este por medio de mecanismos complejos INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A LA ACCIÓN TERAPÉUTICA (sólo las mencionó) a) Drogas inmunosupresoras: ciclosporina, tacrolimus, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, antineoplásicos, etc b) Corticoides: al parecer principal sitio de acción es en célula presentadora de antígeno, interfiriendo con producción de citoquinas por ésta y por LT. Efecto supresor depende de dosis, modo de administración y duración del tratamiento c) Antiinflamatorios no esteroidales: a dosis altas o con dosis acumulativas en individuos susceptibles pueden alterar la respuesta inmune. Disminuyen síntesis de IgG y bloquean inflamación, indispensable para una respuesta inmune efectiva d) Otras drogas: existen evidencias claras de inmunodepresión inducida por anticonvulsivantes (como fenitoína y carbamazepina), dapsone, talidomida, antibióticos (aminoglicósidos y tetraciclinas). Experiencia clínica sugiere que cualquier fármaco administrado por tiempo prolongado en individuos susceptibles puede afectar funcionamiento inmunitario Inmunodeficiencia secundaria a trauma y cirugía • Respuesta neuroendocrina y hemodinámica aguda frente al trauma produce depresión de la respuesta inmune por varios mecanismos • Estrés físico agudo induce descarga de catecolaminas y cortisol con efectos depresores inmunitarios evidentes • Disrupción de barreras mecánicas (piel, mucosas), con mayor entrada de gérmenes al compartimento intersticial • Alteraciones metabólicas e hidroeléctrolíticas secundarias a injuria tisular • Todo acto anestésico-­‐quirúrgico es por definición inmunodepresor!!!!!! • Esplenectomía produce inmunodeficiencia secundaria especialmente de anticuerpos circulantes Inmunodeficiencia secundaria a estrés psíquico y depresión • Estrecha interrelación entre sistema inmune y neuroendocrino • Se ha documentado inmunodepresión secundaria a estrés psíquico, tanto agudo como crónico • Activación del eje hipotálamo-­‐hipófisis-­‐suprarrenal con secreción de hormonas corticales en estrés agudo • Menos claro es el mecanismo de la inmunodepresión en el estrés crónico, entidad de per se mal definida • En pacientes deprimidos se ha demostrado afección de diversos parámetros inmunológicos que se normalizan al revertir el problema psiquiátrico Conclusiones • Los defectos genéticos inmunes son raros, pueden ocurrir en casi cualquier molécula de la respuesta inmunitaria y dan lugar a enfermedades con patrones característicos • Las inmunodeficiencias secundarias son en cambio mucho más frecuentes y tratables • La inanición y la infección pandémica causada por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) son las causas más importantes de inmunodeficiencia y muerte en todo el mundo