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I SIMPOSIO SEOM DE CUIDADOS
CONTINUOS EN ONCOLOGIA MEDICA
Mesa Redonda
Calidad de vida y beneficio Clínico
Tratamiento de las
metástasis óseas
Toledo, 30 Septiembre
1 de Octubre 2004
Vicente Guillem
Instituto Valenciano de Oncología
Metástasis Óseas
• La afectación ósea es la localización más
frecuente de metástasis en los tumores
malignos
• Es habitual en los tumores mas frecuentes
• Puede ser la única localización de la
enfermedad
• Afectación de la calidad de vida
• Causa final de muerte
Afectación ósea en pacientes
con cáncer avanzado
Tipo de tumor Frecuencia de metástasis óseas
Mieloma
95-100 %
Mama
65-75 %
Próstata
65-75 %
Tiroides
60 %
Vejiga
40 %
Pulmón
30-40 %
Riñón
20-25 %
Melanoma
15-45 %
PREVALENCIA DE M+ OSEAS
O
s
t
e
o
l
i
t
i
c
a
s
O
s
t
e
o
b
l
a
s
t
i
c
a
s
Metástasis Óseas
• Problema médico relevante
• Forma más frecuente de enfermedad ósea
tras la osteoporosis
• Principal causa de morbilidad en pacientes
con cáncer
Eventos
Dolor
Dolor
Fracturas
Fracturas patológicas
patológicas
Compresión
Compresión medular
medular
Compresión
Compresión raíces
raíces nerviosas
nerviosas
Hipercalcemias
Hipercalcemias
En los pacientes con metástasis
óseas se produce un “evento
óseo” cada 3-4 meses
Fracturas patológicas
Compresión medular
Dolor
M+ OSEAS
Hipercalcemias
Compresión raíces nerviosas
Metástasis Óseas
Manejo clínico
Radioterapia
Hormonoterapia
Quimioterapia
TTO. Tradicional
Cirugía ortopédica
Analgésicos
Nuevas terapias
Inhibición de la Resorcion ósea
(Inhibición de osteoclastos)
Bifosfonatos
Bifosfonatos
P - C - P
Análogos sintéticos del Pirofosfato
P - O - P
Se unen a la superficie ósea provocando una
remodelación activa del hueso
Acción de los Bifosfonatos
Célula
(+)
tumoral
osteoclasto
osteoblasto
osteoblasto
equilibrio
Destruye hueso
hueso
– Inhibición de los osteoclastos
– Apoptosis de los osteoclastos
Forma hueso
Efecto antitumoral de ZOMETA® en
células malignas humanas in Vitro
(Mama, Próstata, Mieloma, Pulmón)
Disminuye osteolisis
Proliferación y Viabilidad
Adhesión celular,invasión matriz y Angiogenesis
Apoptosis de Osteoclastos y cel.tumorales
Eficacia de fármacos citostáticos
M+ OSEAS
RAZONES PARA USO DE BIFOSFONATOS
• Provocan remodelación activa del hueso, al
unirse a la superficie ósea
• A nivel de los Osteoclastos:
• Inhiben maduración
• Suprimen actividad
• Inducen apoptosis
• Disminuyen citoquinas de reabsorción ósea
• Disminuyen producción
crecimiento
de
factores
de
Metástasis Óseas
Bifosfonatos
1ª Generación
Clodronato
Etidronato
2ª Generación
Tilodronato
Pamidronato
3ª Generación
Ibandronato
Zoledronato
Potencia relativa de los
bifosfonatos
847
35.9
1.00
2.77
43.6
7.44
Pamidronato ToolPadronato Alendronato Risedronato Ibandronato
Zometa
Metástasis Óseas
Indicaciones de Bifosfonatos
• Tratamiento de M+ óseas
– Hipercalcemia tumoral
– Dolor óseo
– Prevención de complicaciones?
• Fracturas patológicas
• Compresión medular
• Osteoporosis
– Prevención y Tratamiento
• Prevención de M+ óseas?
Hipercalcemia
Urgencia Oncologica
• Astenia, apatía, letargia
• Náuseas, vómitos, estreñimiento
• Cefalea, hipotonía, delirio…
• Poliuria, polidipsia…
Metástasis óseas : Hipercalcemia
Ingresos por hipercalcemia y Cáncer de mama IVO
1991 – 1997 : Media de 23 ingresos / año (rango 12 – 38)
1997 – 2000 : Media de 12 ingresos /año (rango 5 – 19)
2000 – 2003 : Media de 3 ingresos / año (rango 2 – 5)
¿Qué explica esta reducción dramática?
¾Diagnostico precoz enfermedad ósea ?
¾Mejores técnicas de diagnostico ?
¾Tratamientos óptimos enfermedad avanzada ?
¾Integración de bifosfonatos ?
Metástasis óseas : Hipercalcemia
Hipercalcemia
Urgencia oncológica
ƒ Tratamiento hasta 1990/92
Hidratación, Diuréticos, Corticoides
Tratamiento especifico de la enfermedad
Mortalidad 20-30%
ƒ Tratamiento desde 1992
Bifosfonatos
Mortalidad >2%
C
Complete responders (%)
Eficacia en la Hipercalcemia maligna
100
83.3%
P = .010*
80
60
40
20
56%
P = .021*
82.6%
P = .005*
64%
88%
P = .002*
87%
P = .015*
70%
45%
33%
ZOM ETA® 4 mg (n = 86)
ZOM ETA 8 mg (n = 90)
Pamidronate 90 mg (n = 99)
0
Day 0
Day 4
Day 7
Day 10
Respuesta completa: normalización de los niveles sericos de calcio ≤
10.8 mg/dL (≤ 2.7 mmol/L)
Major P, et al. J Clin Oncol. 2001;19:558-567.
PREVALENCIA DE M+ OSEAS
O
s
t
e
o
l
i
t
i
c
a
s
O
s
t
e
o
b
l
a
s
t
i
c
a
s
Cáncer de Mama y Próstata
Aspectos esqueléticos comunes
• Las metástasis óseas son frecuentes
• La disminución de esteroides gonadales, debidos
a TTO con HT ó QT, provoca disminución de
DMO y aumenta riesgo de fracturas óseas.
• El tratamiento hormonal sustitutivo no está
indicado
• No se conoce bien el mejor tratamiento
preventivo y/o terapéutico de la pérdida ósea
Cáncer de Mama y Próstata
Aspectos esqueléticos comunes
• Aumento de nº de pacientes con
largas supervivencias
• Aumento del uso de tratamientos que
inhiben el efecto Estrogénico sobre
hueso
• Posible efectos directos de la QT
sobre hueso
• Existencia de tratamientos simples y
eficaces: Bifosfonatos
Bifosfonatos
Cáncer de Mama y Próstata
• La pérdida ósea no es una consecuencia
inevitable del tto.
• No todos los pacientes necesitan tto.
• Guía:
•
•
•
•
Evaluar el riesgo relativo
Medir la DMO basal
Añadir suplemento de calcio y Vitamina B
Considerar tto. con Bifosfonatos en pacientes
de riesgo o con DMO baja
Valor de la Monitorización de
la Densidad Mineral Ósea
• Detecta osteoporosis previa a las
fracturas
• Predice el riesgo de fracturas
• Determina el índice de perdida ósea
• Monitorizar los efectos del tratamiento
Cáncer de Mama
Cáncer de Mama
• Menopausia natural
– Incrementa formación y superv. Osteoclastos
• 5-10% pérdida de cortical ósea
• 20-30% pérdida de trabeculación ósea
• Pérdida ósea tras QT Adyuvante
–
4% a los 6 meses
• Aumento osteopenia/osteoporosis
• Aumento riesgo de fracturas
• Perdida ósea tras Supresión ovárica
– Menopausia quirúrgica
– Análogos de la LHRH
Cáncer de Mama
Incidencia de fallo ovárico inducido por QT
• CMF
• FAC
• Entre 30-39 años
• Entre 40-49 años
• Más de 50 años
65-85%
+/= 50%
33%
96%
100%
Riesgo de fracturas vertebrales
• 4.7% desde el diagnóstico
• 22.7% desde 1ª M+ en partes blandas
Prevención de los eventos óseos en
estudios Fase III en cáncer de Mama
Quimioterapia
Quimioterapia
Conte,, 1996
1996 (N
(N == 295)
295) :: Aumento
Aumento del
del tiempo
tiempo de
de
•• Conte
progresión -- 249
249 frente
frente aa 168
168 dias
dias ((PP == .02)
.02)
progresión
Hultborn, 1996
1996 (N
(N == 401)
401) :: Aumento
Aumento tiempo
tiempo aa la
la
•• Hultborn,
progresión -- 14
14 frente
frente aa 99 meses
meses ((PP << .01)
.01)
progresión
Hortobagyi, 1996
1996 (N
(N == 382)
382) :: Reducción
Reducción en
en el
el numero
numero
•• Hortobagyi,
de eventos
eventos óseos
óseos -- 43%
43% frente
frente aa 56%
56% ((PP == .008)
.008)
de
Terapia Hormonal
Hormonal
Terapia
Theriault, 1999
1999 (N
(N == 374)
374) :: Reducción
Reducción en
en el
el numero
numero de
de
•• Theriault,
.057)
eventos óseos
óseos -- 47%
47% frente
frente aa 57%
57% ((PP == .057)
eventos
C
Efecto del Pamidronato en el
dolor y consumo de analgesicos
Las escalas de dolor y analgesicos implican cambios desde el inicio
Cancer de mama
Quimioterapia
24 ms
3 ,0
Cancer de mama
Tto endocrino
24 ms
P = .028 P = .009
2,28
2,5
2 ,5
2,0
2 ,0
1,55
1,52
1 ,5
1 ,0
P = .011 P = < .001
3,0
0,59
1,38
1,5
0,9
1,0
0 ,74
0,5
0 ,5
0,24
0,0
0 ,0
Dolor
RTOG
Analgesic
s core
RTOG
Pamidronate
P a in s cor e A nalg esic
RT OG
sco re
R TOG
Placebo
C
Numero total de eventos óseos en los
estudios clínicos con Pamidronato
Mama
24 meses
Eventos
Mama
24 meses
Mieloma
21 meses
Pam Placebo Pam Placebo Pam Placebo
Todos
387
630
475
648
307
376
Fractura patológica
251
349
331
403
170
189
Vertebral
103
148
115
143
96
123
No vertebral
148
201
216
260
74
66
105
207
114
192
97
129
14
28
15
24
15
25
4
7
7
8
2
8
13
39
8
21
23
25
Radioterapia ósea
Cirugía ósea
Compresión medular
Hipercalcemia
Proporción de pacientes con Cáncer de mama
presentando eventos óseos en Ensayos clínicos
con Pamidronato (N = 756)
12 months
80
P = .002
P < .001
P = .078
56
60
45
40
33
35
41
20
20
24 months
100
0
Percent of patients
Percen t of patien ts
100
P < .001 P < .001
80
64
60
P = .002
52
51
43
40
40
29
20
0
All SREs
(–HCM)
Radiation Fractures
to bone
Pam 90 mg
All SREs
(–HCM)
Placebo
Radiation Fractures
to bone
Lipton A, et al. Cancer. 2000
Eventos adversos de los
Bisfosfonatos IV
• Agudos (< 24 horas primera dosis)
– Fiebre, mialgia, artralgias
• Anemia
• Alteraciones Minerales
• Toxicidad Renal
– Relación con la dosis y velocidad de infusión
Cáncer de Mama y Mieloma
Zometa® 4 mg
ZOMETA 010
1643 pacientes
vs
Zometa® 8 mg
vs
Pamidronato 90 mg
Cancer de Mama y Mieloma Multiple
% de pacientes con un evento óseo
47
50
51
p:NS
Patients, %
40
30
20
10
0
n =
561
555
ƒ ZOMETA® 4 mg versus pamidronate 90 mg: 95% CI (–9.3%, 2.5%).
Cancer de Mama y Mieloma Multiple
Pacientes con cada evento óseo
ƒ ZOMETA® reduce la incidencia de todos los tipos de eventos
óseos
45
40
37
39
Patients, %
35
30
24
25
19
20
15
10
4
5
6
2
4
2
3
0
Fractures
Radiation to
bone
ZOMETA 4 mg (n = 561 )
Surgery to
bone
Spinal cord
comp
Pam 90 m g (n = 55 5)
HCM
Cancer de Mama y Mieloma Multiple
Tiempo hasta el primer evento óseo
100
80
60
40
P value
Median, days
ZOMETA® 4 mg 376
Pam 90 mg
356
20
0
0
1 20
240
.151
36 0
48 0
60 0
72 0
95
64
82
33
T ime, days†
ZOMETA 4 mg
Pam 90 mg 555
561
361
354
238
*Hypercalcemia incluida como evento óseo
279
174
205
85
46
Cancer de Mama y Mieloma Multiple
P atien ts w ith out even
Tiempo hasta 1ª RT sobre hueso
100
80
60
40
Median, days
20
ZOMETA® 4 mg
Pam 90 mg
0
0
1 20
240
NR
NR
P value
.026
360
48 0
6 00
720
840
T im e , d ays*
ZOMETA 4 mg 561
Pam 90 mg
555
455
448
392
347
313
276
158
150
130
124
75
67
6
6
Cancer de Mama y Mieloma Multiple
Morbilidad esqueletica
ƒ ZOMETA® reduce la incidencia annual de complicaciones óseas
P = .084
1,6
1,39
Mean SMR/yr
1,4
1,2
1,04
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
ZOMETA 4 mg (n = 561)
*Hypercalcemia esta incluida como evento óseo
Pam 90 mg (n = 555)
Cáncer de Mama
Zometa vs Pamidronato
Reducción significativa de eventos óseos (16% reducción)
Hazard
ratio P valor
Mieloma
Múltiple
0.932
.593
Mama
Cáncer
0.799
.025
0.841
.030
Total
0
0.2 0.4 0.6 0.8
1
1.2 1.4 1.6 1.8
Hazard ratio (ZOMETA 4 mg versus Pam)
A favor de ZOMETA
A favor de Pam
2
Cáncer de Mama y Mieloma Múltiple
Resultados
• Zoledronato fue mas eficaz en reducir el
riesgo (16%) de desarrollar
complicaciones esqueléticas (p=0.03)
• No diferencias significativas entre Zoledronato
y Pamidronato en:
•
•
•
•
•
•
TTP de la enfermedad
TTP de M+ óseas
Calidad de Vida
ECOG performance status
Dolor y uso de analgesia
Supervivencia
Cáncer de Próstata
Cáncer de Próstata
• En hombres con Osteoporosis Ideopática
el Alendronato vo (10 mg/día):
– Aumenta la DMO 7.1% en c.lumbar y 2.5 % en
cuello de fémur
– Disminuye incidencia de fracturas
vertebrales vs placebo (0.8% vs 7.1%,p=
0.02)
N Engl J Med 2000, 343: 604-610
RIESGO DE FRACTURA
Relación de DMO y riesgo de
fractura
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
-4
-3
-2
-1
DMO
0
1
2
Cáncer de Próstata Metastásico
Bifosfonatos
• Eficacia limitada en el tto de M+ óseas de CP
• Ensayos controlados con placebo:
– Clodronato oral (Dearnaley): No diferencia
significativas en % de sup. Libre de eventos.
– Clodronato IV (Ernst): no diferencia en
disminucion de dolor y necesidad de analgesicos.
– Pamidronato (Lipton): No diferencias en sup.
Libre de eventos
Sup. Libre de eventos: RT para M+ óseas,Fractura patológica, Compresión
medular,Cirugia ortopédica, hipercalcemia y cambios en el TTO antineoplásico
Cáncer de Próstata
Zometa 034
Randomizados: 643 pacientes
Zometa 4 mg
VS
Zometa 8 mg
VS
Placebo
Prostate Cancer
Median change from baseline, %
Percent Change From Baseline N-Telopeptide
40
20
0
-20
-40
-60
-80
0
1
3
6
9
12
15
Time, months
ZOMETA® 4 mg
18
21
Placebo
24
Study
end
Prostate Cancer
Percent Change From Baseline Bone Alkaline Phosphatase
Median change from baseline, %
60
40
20
0
-20
-40
0
1
3
6
9
ZOMETA® 4 mg
12
15
Time, months
18
21
Placebo
24
Study
end
Prostate Cancer
Proportion (%) of Patients With an SRE
Significantly fewer patients experienced an SRE with ZOMETA®
(22% relative reduction)
P = .028
Percent of patients
60
49
50
40
38
30
20
10
0
ZOMETA 4mg (n = 214)
Placebo (n = 208)
ƒ ZOMETA 4 mg versus placebo remained significant when
asymptomatic fractures were excluded
Prostate Cancer
Proportion (%) of Patients With Each SRE
ZOMETA® consistently reduces all types of SREs
33
Percent of patients
35
30
26
25
25
20
17
15
8
10
4
5
6
7
2
4
0
Radiation to
bone
Fractures
Spinal cord
co mpression
ZOMETA 4 mg (n = 214)
An tin eoplastic
therapy
Surgery to
bone
Placebo (n = 208)
0
1
Hypercalcemia
Prostate Cancer
Proportion (%) of Patients With Fractures
ZOMETA® consistently reduces the incidence of fractures
Percent of patients
30
25
25
20
18
17
15
13
10
10
5
5
0
Fractures
Nonvertebral
ZO META 4 mg (n = 214 )
Vertebral fractures
Placebo (n = 20 8)
Prostate Cancer
Time to First SRE
P e r c e n t w it h o u t e
ZOMETA® significantly extends the time to the first SRE by > 5
months
1 00
80
60
40
20
ZOMETA®
Placebo
0
0
120
P value
Median, days
4 mg 488
321
2 40
.009
3 60
D ays
Zol 4 mg
Placebo
214
208
149
128
*After start of study drug.
97
78
70
44
4 80
600
47
32
35
20
72 0
§
3
3
Prostate Cancer
Skeletal Morbidity Rate
ZOMETA® significantly reduces the annual incidence of
skeletal complications
3 ,5 0
M ean S M R /y
3 ,0 0
P =
2 ,5 0
.005
2 ,0 0
1,47
1 ,5 0
1 ,0 0
0,77
0 ,5 0
0 ,0 0
Z OM E T A 4 m g (n = 21 4)
P lac eb o ( n = 2 08 )
Prostate Cancer
Survival
Median, days
Percent surviving
100
ZOMETA® 4 mg
Placebo
80
P value
546
469
.103
60
40
20
0
0
120
240
360
480
600
720
840
960
Days*
Zol 4 mg
Placebo
214
208
162
148
*Time after start of study drug.
113
94
56
40
10
5
Cáncer de Próstata
Resultados
– Disminución marcadores biologicos: N- Telopeptide
y F. Alcalinas
– Aumento de Sup. libre eventos (p=0.009)
– Disminución de nº de eventos (0.02)
– Aumento tiempo a Primer evento (p=0.008)
– Disminución intensidad dolor (p=0.05)
– No cambios en TTP de Lesiones óseas ni de la
enfermedad, ni en SG.
– No diferencias entre 4 y 8 mg
ZOMETA es el único bifosfonato que ha demostrado ser
eficaz para el tratamiento de M+ óseas de CP
Cáncer de Próstata
Incidencia de Efectos Adversos (≥ 15%)*
ZOMETA 4 mg
n = 214; n (%)
Dolor óseo
Nausea
Estreñimiento
Fatiga
Anemia
Mialgia
Debilidad
Vomitos
Anorexia
Pirosis
Mareos (excepto vértigo)
Edema en MMII
Diarrea
Pérdida peso
Disnea
Artralgia
Insomnio
114
82
79
75
66
56
51
50
49
46
44
44
42
41
34
31
25
(53.3)
(38.3)
(36.9)
(35.0)
(30.8)
(26.2)
(23.8)
(23.4)
(22.9)
(21.5)
(20.6)
(20.6)
(19.6)
(19.2)
(15.9)
(14.5)
(11.7)
Placebo
n = 208; n (%)
134 (64.4)
81 (38.9)
80 (38.5)
56 (26.9)
42 (20.2)
42 (20.2)
44 (21.2)
47 (22.6)
39 (18.8)
31 (14.9)
27 (13.0)
32 (15.4)
36 (17.3)
28 (13.5)
33 (15.9)
31 (14.9)
39 (18.8)
C
Conclusiones
ƒ La enfermedad metastásica ósea es un problema de salud
publica
ƒ La activación osteoclástica es precisa en toda enfermedad
metastásica
ƒ Los bisfosfonatos disponibles presentan una actividad
limitada, pero reducen significativamente todos los eventos
óseos
ƒ El Zometa aparece como el bisfosfonato más activo
ƒ El tratamiento de las M+ óseas debe ser tema de
investigación básica y clínica
Bifosfonatos
Inicio y duración del Tto.
• Cuando iniciar el tratamiento?
– Iniciar al diagnóstico de M+ óseas sintomáticas
• Cuando finalizar?
– Continuar mientras la enfermedad ósea sea un
problema clínico
• Como monitorizar la respuesta?
– Papel de la monitorización bioquímica?
Turnover óseo
Marcadores bioquímicos
• Marcadores de resorción ósea:
– Marcadores urinarios
•
•
•
•
•
•
Indice
Indice
Indice
Indice
Indice
Indice
calcio/creatinina
hidroxiprolina/creatinina
N-Telopeptide/creatinina
C-Telopeptide/creatinina
pirinilodine/creatinina
deoxipirinilodine
– Marcadores séricos
• N-Telopeptide, C-Telopeptide y Sialoprotina
• Marcadores de formación ósea:
– Fosfatasas alcalinas y Osteocalcina