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Modelo de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
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IBANDRONATO
Cáncer de mama y metástasis óseas
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Príncipe de Asturias)
Fecha 05/05/2006
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Ibandronato
Indicación clínica solicitada: metástasis óseas en pacientes oncológicos
Autores / Revisores: Rosario Santolaya Perrín
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Los autores del informe realizarán una
declaración de conflicto de intereses, que se adjuntará como anexo al final del informe .
2.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: ibandronato
Nombre comercial: Bondronat solución para perfusión y comprimidos
Laboratorio: Roche
Grupo terapéutico. Denominación: bifosfonatos
Código ATC: M05B A 06
Vía de administración: vía intravenosa y oral
Tipo de dispensación: hospitalaria las forma intravenosas y diagnóstico hospitalario forma oral
Forma farmacéutica y dosis
Bondronat 2 mg/ 2 ml Vial
Bondronat 6 mg/6 mL vial
Bondronat 50 mg comp
Envase de x Código
unidades
1
6504963
5
6511961
28
6511978
Coste por unidad PVL
con IVA
105
231
9
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
El acido ibandrónico es un bifosfonato que actua inhibiendo la actividad de los osteoclastos,
reduciendo la resorción ósea. En la enfermedad maligna se produce un exceso de resorción
que no está equilibrada con la apropiada formación ósea, lo que puede provocar
complicaciones esqueléticas. El acido ibandrónico se emplea para prevenir estas
complicaciones.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas
AEMyPS:
- Prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas
que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis
ósea. (forma intravenosa y oral)
Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor, con o sin metástasis (forma
intravenosa)
EMEA: la misma
FDA: osteoporosis posmenopáusica
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
1
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Prevención de acontecimientos óseos: 6 mg IV cada 3-4 semanas. El contenido del vial se
diluye en 500 mL de suero fisiológico o suero glucosado 5%. Se administra en 1 hora.
vía oral: 50 mg al día administrados tras el ayuno nocturno (al menos 6 h) y manteniendo
ayuno posterior de 30 minutos
Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor:
a) Hipercalcemia grave (Ca sérico corregido por albúmina > o = 12 mg/dL): 4 mg en 500 mL de
suero fisiológico o glucosado 5% perfundido en 2 horas
b) Hipercalcemia moderada (Ca sérico corregido por albúmina < 12 mg/dL): 2 mg en 500 mL
de suero fisiológico o glucosado 5% perfundido en 2 horas
Antes del tratamiento el paciente debe ser adecuadamente rehidratado. En caso de falta de
eficacia o recurrencia puede considerarse repetición de tratamiento (experiencia limitada)
4.4 Farmacocinética.
La forma oral tiene una biodisponibilidad del 60% alcanzando niveles máximos entre 0,5 y 2
horas después de la ingestión. El grado de absorción se altera cuando se ingiere con alimentos
o bebidas que no sea agua corriente (90% de disminución de absorción cuando se toma con
desayuno y 75% de disminución cuando se toma dos horas después de la comida habitual).
Por lo tanto debe tomarse ibandronato después del ayuno nocturno (al menos 6 horas) y antes
de la primera comida o bebida del día, continuando el ayuno durante al menos 30 minutos
después de tomar el comprimido.
A concentraciones terapéuticas la unión a las proteínas plasmáticas es del 87%. Los niveles
plasmáticos iniciales descienden rápidamente alcanzando el 10% de los valores máximos a las
3 y 8 horas de la administración intravenosa y oral respectivamente.
Se eliminan por excreción renal. Cuando el CL cr es menor de 30 ml/min se recomienda
reducir dosis intravenosas a 2 mg a prefundir en 1 h cada 3-4 semanas; las dosis orales se
reducen a 50 mg a la semana. No es necesario ajuste de dosis con aclaramientos superiores.
El ácido ibandrónico no sufre transformación hepática ni es inductor o inhibidor del citocromo
P450.
Dada la farmacocinética del acido ibandrónico no son esperables interacciones con otros
fármacos salvo a nivel de la absorción de la forma oral (los productos que contienen calcio y
otros cationes polivalentes como aluminio, magnesio y hierro pueden interferir en la absorción).
Se recomienda precaución cuando se administren con aminoglucósidos ya que ambos pueden
producir disminución de los niveles del calcio.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital.
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Presentación
PAMIDRONATO
Viales de 60 y 90 mg
Posología
Metástasis óseas: 60-90 mg
iv cada 3-4 sem
Hipercalcemia tumoral: 1560 mg en dosis única o
repartidas
Metástasis óseas: 4 mg
cada 3-4 semanas
Hipercalcemia tumoral: 4
mg dosis única
Metástasis óseas: 6 mg IV
cada 3-4 semanas o 50 mg
vía oral cada 24 h
Hipercalcemia tumoral: 2-4
mg dosis única
Perfusión IV en 2-4 h
Aprobado en metástasis
óseas en cáncer de mama
y mieloma múltiple
Perfusión en 15 min
Aprobado en cualquier
proceso maligno con
afectación ósea
Perfusión en 1 hora
Único bifosfonato con
presentación vía oral y vía
intravenosa aprobado en
metástasis óseas en cáncer
de mama
Características diferenciales
ZOLENDRONATO
Vial 4 mg
2
IBANDRONATO
Vial 2-6 mg
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5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Se dispone del informe EPAR de la EMEA (publicación 5/10/2005) en el que se describen tres
ensayos pivotales fase III (uno para la forma intravenosa y dos para la vía oral).
En abril de 2006 se realizó búsqueda bibliográfica en Medline . Se dispone de dos ensayos
clínicos pivotales publicados (uno sobre la administración IV y otro sobre la administración
oral) y de un metanálisis de los dos ensayos clínicos pivotales de la forma oral.
Todos los ensayos encontrados comparan el fármaco con placebo .
El nº ensayos clínicos considerados para realizar la evaluación son tres (los pivotales)
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
Body y col. Annals of Oncology 2003
-Nº de pacientes:466
-Diseño: Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Ibandronato 2 mg IV vs ibandronato 6 mg IV vs placebo. Se
administra cada 3-4 semanas un mínimo de 60 semanas y máximo de 96
-Criterios de inclusión: Mujeres con Ca de mama y metástasis óseas (PS=0- 2)
-Criterios de exclusión: metástasis hepática o cerebral, expectativa de vida menor de menor de 60 semanas,
tratamiento previo con bifosfonatos en los últimos 6 meses, quimioterapia a altas dosis, hipercalcemia o hipocalcemia,
enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo primario
-Pérdidas:abandono prematuro del 60% de los pacientes. La mayoría por muerte, eventos adversos y negativa a seguir
recibiendo tratamiento.(46% de abandonos si se excluyen las muertes)
-Tipo de análisis: ensayo de superioridad. Se testa primero la hipótesis nula y en caso de rechazo se realiza test de
Wicoxon rank para comparación entre tratamientos
Resultados
Variable evaluada en el estudio Placebo
Ibandronato 2 Ibandronato 6 mg
Diferencias* P**
(n=158)
mg (n=154)
(n=154)
Resultado principal
-SMPR: tasa de periodos 1,48 periodos
1,31 periodos
1,19 periodos por
0,29
0,004
con
morbilidad
esquelética
por paciente
por paciente
paciente año
revisada: nº de periodos de 12
año
año
semanas con nueva complicación
ósea, (fracturas vertebrales o no
vertebrales, radioterapia o cirugía)
+1/ nº de periodos de 12 sem en
el estudio+0,5
Resultados secundarios de interés
:
-proporción de pacientes
62%
62,3%
50,6%
11,4 %
0,062
con nuevos eventos óseos
(0,4-22,3)
-Mediana de tiempo hasta
primer evento óseo
33,1 semanas
44,6 semanas
50,6 semanas
0,018***
* El dato expuesto corresponde al cálculo, a partir de los datos de la publicación, de la diferencia entre las dosis de 6
mg y el placebo (tanto en la diferencia de tasas como en la RRA de pacientes con eventos óseos) **Comparación
global de las tres ramas en la diferencia de tasas y proporción de pacientes con eventos óseos. En la variable principal
hay diferencias significativas entre placebo y 6 mg pero no entre placebo y 2 mg . ***La significación estadística se
alcanza con dosis de 6 mg frente a placebo
3
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Tripathy ycol. Annals of oncology 2004 (studio MF4434)
-Nº de pacientes:435
-Diseño: Ensayo clínico fase III aleatorizado, doble ciego controlado con placebo
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: ibandronato 20 mg VO vs ibandronato 50 mg VO vs placebo
durante 96 semanas
-Criterios de inclusión: mujeres con cáncer de mama y metástasis ósea (PS=0-2)
-Criterios de exclusión: metástasis hepática o cerebral, expectativa de vida menor de menor de 60 semanas,
tratamiento previo con bifosfonatos en los últimos 6 meses, hipercalcemia o hipocalcemia, insuficiencia renal (creatinina
mayor de 3 mg/dL), tratamiento con aminoglucósidos las 4 semanas previas, enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo
primario,
-Pérdidas: 263 (60,5%). Siguiendo recomendaciones de EMEA hace un seguimiento de los abandonos (datos del 80%
de los abandonos) que se incluyen en el análisis de eficacia de la variable principal. Ello implica que las pérdidas de
datos son del 18,85%
-Tipo de análisis: modelo multivariante de regresión de Poisson. Análisis por intención de tratar
Resultados
Variable
evaluada en el Placebo
Ibandronato
Ibandronato 50 mg Diferencia
P
estudio
(n = 143)
20 mg (n=144) (n=148)
Resultado principal
1,20 periodos 0,97 periodos
0,98 periodos por
0,22
0,044
-SMPR: tasa de periodos por paciente
por paciente
paciente año
con
morbilidad
esquelética
año
año
revisada: nº de periodos de 12
semanas
con
nueva
complicación ósea, (fracturas
vertebrales o no vertebrales,
radioterapia o cirugía) +1/ nº de
periodos de 12 sem en el
estudio+0,5
Resultados
secundarios
de
interés
RRA:
-proporción de pacientes con
61,5%
46,5%
52%
-6,8% (-18,6 a
0,036
nuevos eventos óseos
4,9)
Mediana de tiempo 48 semanas
76 semanas
54 semanas
0,297
hasta primer evento
óseo
- cambio en escala percepción
+0,21
-0,06
+0,03
del dolor (0-4)
Nota: El valor de p se ha tomado de la publicación y corresponde a la comparación global de ibandronato frente a
placebo. En el caso de las diferencias (tanto de tasas como de proporción de pacientes con nuevos eventos óseos)
corresponde a la comparación de la dosis de 50 mg frente a placebo (datos no publicados)
ESTUDIO MF 4414 (EMEA)
-Nº de pacientes:411
-Diseño: Ensayo clínico fase III aleatorizado, doble ciego controlado con placebo
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: ibandronato 20 mg VO vs ibandronato 50 mg VO vs placebo
durante 96 semanas
-Criterios de inclusión: mujeres con cáncer de mama y metástasis ósea (PS=0-2)
-Criterios de exclusión: metástasis hepática o cerebral, expectativa de vida menor de menor de 60 semanas,
tratamiento previo con bifosfonatos en los últimos 6 meses, hipercalcemia o hipocalcemia, insuficiencia renal (creatinina
mayor de 3 mg/dL), tratamiento con aminoglucosidos las 4 semanas previas, enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo
primario,
-Pérdidas: 58,2 %
-Tipo de análisis:modelo multivariante de regresión de Poisson. Análisis por intención de tratar
Resultados
Variable
evaluada en el Placebo
Ibandronato
Ibandronato 50 mg Diferencia P
estudio
(n = 134)
20 mg (n=138) (n=139)
de tasas
Resultado principal
1,10 periodos 0,95 periodos
1 periodos por
0,1
0,423
-SMPR: tasa de periodos por paciente
por paciente
paciente año
con
morbilidad
esquelética
año
año
revisada: nº de periodos de 12
semanas
con
nueva
complicación ósea, (fracturas
vertebrales o no vertebrales,
radioterapia o cirugía) +1/ nº de
periodos de 12 sem en el
estudio+0,5
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Análisis
de
regresión Ibandronato
P
Ibandronato
P
multivariantes de Poisson *
20 mg
50 mg
RRR en el nº de nuevos eventos
0,68 (0,480,026
0,61 (0,43-0,86)
0,0044
frente a placebo (IC 95%)
0,95)
Nota: La diferencia de tasas se refiere a la comparación de 50 mg frente a placebo. (dato no publicado). El valor de p
corresponde a la comparación global de ibandronato frente a placebo
* Se justifica su realización porque los tres grupos no eran homogéneos al inicio en factores pronóstico (PS,
administración de quimioterapia, fracturas preexistentes y anemia).
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
Ibandronato intravenoso
Las principales limitaciones para conocer el beneficio de ibandronato sobre los tratamientos
actualmente disponibles son:
-Alto porcentaje de pérdidas que prácticamente invalida los resultados del ensayo pivotal
-no controlado el factor de confusión que puede suponer la diferente respuesta a la
quimioterapia
Por otro lado, es difícil valorar la magnitud del posible beneficio que produce ibandronato. La
expresión de los resultados es de difícil interpretación clínica. La variable principal es una tasa
ajustada de periodos en los que se producen eventos óseos. El riesgo respecto a placebo se
expresa como en términos relativos y sin intervalos de confianza. Más fácil de interpretar son
otras variables secundarias: proporción de pacientes con eventos óseos (no se encuentran
diferencias) y mediana de tiempo hasta primer evento óseo (en este caso si hay diferencias
estadísticamente significativas pero tampoco se publica el intervalo interquartil). Finalmente, no
se ha comparado con otros bifosfonatos.
Ibandronato oral
De los dos estudios realizados con ibandronato oral, en uno se demuestra diferencias
significativas en la variable principal mientras que en el otro no. Solo está publicado el de
resultados positivos.
En el estudio publicado de ibandronato oral también hay alto porcentaje de pérdidas pero en el
80% de los caso se realiza un seguimiento de los pacientes que se incluye en el análisis, La
variable principal es la misma tasa que se utiliza en el fármaco intravenoso con las mismas
limitaciones en cuanto a su interpretación clínica. Las variables secundarias, proporción de
pacientes con eventos y mediana de tiempo hasta nuevo evento son significativas. Lo más
sorprendente de estos resultados es que la dosis con tendencia a mayor beneficio es la menor,
20 mg. Esto es especialmente notable en la mediana de tiempo hasta nuevo evento óseo que
es 76 semanas con 20 mg y 54 semanas con 50 mg. Ello puede significar que no se han
controlado factores de confusión, ya que si la razón de esta contradicción fuera que no existe
una relación dosis respuesta, los resultados de la rama de 20 mg y 50 mg habrían sido
similares.
Ambos estudios del fármaco vía oral, han sido objeto de un metanálisis en el que se realiza una
regresión múltiple que podría ayudar a explicar estas aparentes contradicciones (un ensayo
con resultados positivos y otro negativo, mayor beneficio del fármaco a dosis menores) Solo se
ha publicado la comparación de la dosis de 50 mg frente a placebo. Tras el ajuste por diversos
factores de confusión se demuestra el beneficio de ibandronato. Una limitación importante de
este análisis es que no controle la confusión que puede producir una diferente respuesta
tumoral a la quimioterapia
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
5
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En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos más frecuentes son
hipocalcemia, asociada tanto a la administración oral como a la intravenosa, dispepsia
asociada a la administración oral y síndrome gripal en la administración intravenosa. En
general fueron de intensidad leve
IBANDRONATO ORAL
En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos
descritos en la tabla reflejan la exposición del fármaco oral en 286 pacientes tratados
ibandronato 50 mg en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas durante 60 semanas
Referencia:
Body y col. Br J Cancer 2004; 90: 1133-1137: metanalisis de los dos ensayos clínicos pivotales con ibandronato oral
frente a placebo (ver apartado eficacia)
Resultados de seguridad
Variable de seguridad evaluada Ibandronato
Placebo
RAR (IC 95%)
NNH o NND
en el estudio
50 mg (n=287) (n=277)
Diferencia Riesgo
Absoluto *
-Dolor abdominal
-Dispepsia
-Nauseas
-Esofagitis
-Hipocalcemia
2,1%
7%
3,5%
2,1%
9,4%
0,7%
4,7%
1,4%
0,7%
5,1%
1,4%
2,3%
2,1%
1,4%
4,3%
71
43
48
71
23
IBANDRONATO INTRAVENOSO
En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos
descritos en la tabla reflejan la exposición del fármaco intravenoso 154 pacientes tratados
ibandronato 6 mg IV en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas durante 60
semanas
Referencia:
Estudio MF 4265(infome EMEA)
Resultados de seguridad
Variable de seguridad evaluada Ibandronato
en el estudio
50 mg (n=287)
-Síndrome gripal
-Diarrea
-Mialgia
-Cefalea
-Hipocalcemia
5,3%
5,3%
5,3%
5,9%
7,9%
Placebo
(n=277)
1,3%
0,6%
3,8%
2,5%
3,11%
RAR (IC 95%)
Diferencia Riesgo
Absoluto *
4%
4,7%
1,51%
3,4%
4,79%
NNH o NND
25
21
66
29
21
6.4. Precauciones de empleo
-Precauciones
Se recomienda monitorizar la función renal y el calcio, fosfato y magnesio sérico.
Es necesario ajustar dosis en insuficiencia renal cuando el aclaramiento de ceatinina es menor
de 30 mL/min
Antes de iniciar el tratamiento para las metástasis se debe tratar de forma efectiva la
hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral. Pueden ser necesarios
suplementos de calcio y vitamina D si la ingesta no es adecuada en la dieta.
Se debe instruir al paciente a que suspenda tratamiento y acuda al médico en caso de
aparición de síntomas de irritación esofágica. Esto es especialmente importante cuando se
asocia a AINES
6
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-Contraindicaciones:hipersensibilidad conocida al fármaco (precaución si existe
hipersensibilidad a otros bifosfonatos)
-Interacciones: no es probable la interacción farmacocinética con otros medicamentos ya que
se elimina por secreción renal, no inhibe ni induce el citocromo P 450 y se une poco a las
proteínas plasmáticas.
Se debe evitar la administración conjunta con aminoglucósidos porque éstos también
disminuyen el calcio sérico
La absorción de la forma oral disminuye con productos que contienen Ca, Al, Mg y Fe por lo
que productos que lo contengan deben tomarse 30 minutos después de la administración de
ibandronato. La ingesta conjunta con alimentos disminuye la biodisponibilidad en un75% por lo
que se recomienda la toma tras el ayuno nocturno
6.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de
un nuevo fármaco
La coexistencia de tres bifosfonatos intravenosos con indicaciones similares pero aprobados en
distinta población de pacientes puede dar lugar a errores en la selección de un tratamiento u
otro según el tipo de paciente, la dosificación o el ritmo de administración
También puede ser fuente de errores la necesidad de ayuno con la forma oral.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / mes y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Precio unitario (PVL+IVA) *
Posología
Linoten 90 mg
vial
Zometa 4 mg
vial
138,15
266,625
60-90 mg iv
cada 3-4 sem
Coste mes*
138,15
Coste tratamiento tratamiento/año
1.657,8
Coste incremental (diferencial)
-1.541,7
respecto a la terapia de referencia
* considerando la administración cada 4 semanas
medicamento
Bondronat 6
mg vial
4 mg cada 3-4
semanas
266, 625
3199,5
---------
Bondronat 50 mg
comp
231,08
9,08
6 mg IV cada
3-4 semanas o
50 mg VO cada 24 h
231,08
2772,96
-426,54
272,24
3.314,2
114,7
7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios.
Coste Eficacia Incremental (CEI)
VARIABLE
evaluada
Referencia 2
Eficacia de
Ibandronato 6
mg IV
SMPR: tasa de 1,19
periodos con
periodos/pacmorbilidad
año
esquelética
revisada
Placebo
Diferencia de
tasas
Coste
incremental
CEI (IC95%)
1,48
periodos/pacaño
0,29
periodos/pacaño
2.772,96
9.561,93
Interpretación: Según los datos de eficacia del ensayo pivotal de ibandronato intravenoso y el
coste del tratamiento, para evitar un periodo de complicación ósea en un año (un periodo de 12
semanas sin que se presente un evento como fractura vertebral o no vertebral u otro
problema óseo que requiera radioterapia o cirugía) se precisan 9.562 €
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7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital,
coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.
Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en el hospital, coste
estimado anual y unidades de eficacia anual
Nº anual de pacientes
Coste incremental por
paciente
30
2.772,96
Diferencia de eficacia Impacto económico
entre ibandronato y
anual
placebo
0,29
periodos/pac- 83.189
año
Unidades de eficacia
anuales
8,7
periodos
morbilidad
esquelética
sin
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
Los estudios analizados son de baja calidad principalmente por el alto porcentaje de pérdidas.
Además, atribuyen un beneficio de ibandronato frente a placebo en medidas de muy difícil
interpretación clínica (tasa de periodos con morbilidad esquelética revisada: nº de periodos de
12 semanas con nueva complicación ósea, (fracturas vertebrales o no vertebrales, radioterapia
o cirugía) +1/ nº de periodos de 12 sem en el estudio+0,5)
Cuando se mide el beneficio en una variable más interpretable, porcentaje de pacientes con
nuevos eventos óseos, en el caso de la forma intravenosa las diferencias entre 6 mg y placebo
pueden ser muy pequeñas (RRA= 11,4%; IC 95%: 0,4-22,3). En el caso de la forma oral los
resultados no son concluyentes (RRA= -6,8% ; IC 95%: -18,6-4,9) y, además, los estudios no
siempre han dado resultados positivos y las dosis de 20 mg tiene tendencia a producir
resultados mejores que la de 50 mg.
Por otro lado, el medicamento no parece producir efectos adversos importantes, aunque debe
considerarse que se trata de un medicamento de reciente aprobación en pacientes con cáncer
de mama.
El coste de la forma intravenosa es menor que zolendronato y mayor que pamidronato. La
forma oral presenta la ventaja de administración ambulatoria.
En el momento actual hay en marcha ensayos que compara ibandronato frente a otros
bifosfonatos. La propuesta actual es que el medicamento no se incluya en la guía
farmacoterapéutica por
insuficiente evidencia de que exista una mejor relación
eficacia/seguridad comparada con el tratamiento actual que se realiza en el hospital
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1. http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/bondronat/bondronat.htm (acceso abril
2006)
2. Body JJ, Diel IJ, Lichinister E y col. Intravenous ibandronate reduces the incidente of skeletal
complications in patients with breast cáncer ando bone metastases. Annals of Oncology 2003;
14: 1399-1405
3.Tripathy D y col Oral ibandronate for the treatment of metastatic bone disease in breast
cancer: efficacy and safety results from a randomized, double-blind. placebo-controlled trial.
Annals of Oncology 2004; 15: 743-750
8
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4.. Body JJ y col. Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast cancer
patients with metastatic bone disease: results from two randomised, placebo-controlled phase
III studies. British Journal OF Cancer 2004; 90: 1133-1137
EVALUACIÓN: Conclusiones finales
Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación
Fecha de evaluación por la CFyT: xx/xx/xx
Fecha de notificación: xx/ xx/xx
“Decisión adoptada por la CFyT” :
En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:
Pulse aquí para instrucciones
9
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ANEXO
APARTADO 1 del informe modelo completo
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS
AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN
Texto provisional pendiente de revisión
Los autores/revisores de este informe, Rosario Santolaya declara:
-No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el
medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con
el mismo.
-No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías.
-No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la
valoración objetiva y científica del medicamento
Nombre, fecha y firma:
-Hacer constar en caso de no cumplir alguno de estos requisitos anteriores
-Hacer constar si se participa como investigador en un ensayo clínico cuyo promotor es el
laboratorio cuyo medicamento que se evalúa.
Instrucciones “Declaración de conflicto de intereses”:
-Se consideran contrato, becas y ayudas:
-De importe superior a 2.000 € anuales
-Vigentes en la actualidad y en el periodo de un año anterior a la fecha de la
declaración.
-Contratos para actividades promocionales de los laboratorios como por ejemplo
participación como ponente en mesas redondas, simposiums y presentaciones
de nuevos medicamentos organizadas por las compañías farmacéuticas
-Cualquier tipo de beca o ayuda financiada por el laboratorio de forma directa.
-Cualquier otra relación que los autores consideren de interés declarar
-No se consideran para la declaración de conflicto de intereses
-Ayudas puntuales para asistencia a cursos y congresos
-Participación como ponente en actividades docentes y científicas organizadas
por sociedades científicas
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Modelo de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
ANEXO
APARTADO 5.2.b del informe modelo base
Body JJ y col. Intravenous ibandronate reduces the incident of skeletal complications in patients with breast
cancer and bone metastases. Annals of Oncology 2003; 14: 1399-1405
a-1) Análisis de validez interna del ensayo de superiordad
5.2.b Tabla 1
ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD ( A. JADAD)
¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*)
¿Se describe el estudio como doble ciego? (*)
¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*)
¿Es adecuado el método de aleatorización? (**)
¿Es adecuado el método de doble ciego? (**)
TOTAL
(*) SÍ= 1 / NO= 0
(**) SÍ= 1 / NO= -1
Rango de puntuación: 0-5
Estudio de baja calidad: Puntuación < 3
PUNTUACIÓN
1
1
0
-1
b) Asnalisis de Aplicabilidad
5.2.b Tabla 3
CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO
SI/NO
JUSTIFICAR
¿Considera adecuado el comparador? ¿Es NO
Actualmente existen otros bifosfonatos intravenosos que
el tratamiento control adecuado en nuestro
deberían haberse utilizado.
medio?
¿Son importantes clínicamente los
resultados?
NO
¿Considera adecuada la variable de medida SI
utilizada?
¿Considera adecuados los criterios de
inclusión y/o exclusión de los pacientes?
SI
¿Cree que los resultados pueden ser
aplicados directamente a la práctica
clínica?
SI
Otros sesgos o limitaciones encontradas
en el estudio
La variable principal es una de difícil interpretación clínica ya
que se trata de una tasa ajustada con finalidad estadística.
Las diferencias entre los grupos no son grandes. Se presenta
otros análisis del objetivo terapéutico que estaban
predefinidos al inicio del estudio, la proporción de pacientes
sin eventos óseos (limite inferior de intervalo de confianza de
la RRA entre 6 mg y placebo muy bajo: 0,4%) y la mediana
de tiempo hasta primer evento (no se demuestra diferencias)
La variable principal es una tasa que combina eventos de
alta relevancia clínica. La tasa se ajusta de la siguiente
manera: nº de periodos de 12 semanas con nueva
complicación ósea, (fracturas vertebrales o no vertebrales,
radioterapia o cirugía) +1/ nº de periodos de 12 sem en el
estudio+0,5 La consideración de periodos en lugar de nº de
eventos se justifica para considerar los eventos que ocurren
próximos en el tiempo como el mismo (pe si un paciente tiene
una fractura vertebral puede que termine operándose o
radiándose; si no se ajusta se contabilizaría dos veces el
mismo evento). Se suma 1 para evitar ceros en el numerador
y contabilizar de igual manera a un paciente tiene cero
eventos pero muere a las dos semanas y otro que sobrevive
todo el estudio y también tiene cero eventos
Son pacientes con cáncer de mama y metástasis ósea
La principal limitación es el alto porcentaje de pérdidas
Un sesgo no controlado es el beneficio que la quimioterapia
puede producir sobre las metástasis óseas. Aunque es difícil
homogenizar los tratamientos de quimioterapia en los
distintos centros y pacientes, se debería haber restringido en
los criterios de inclusión a pacientes que se encuentran en
una determinada línea de tratamiento.
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Modelo de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
ANEXO
APARTADO 5.2.b del informe modelo base
Triphaty D y col. Oral ibandronate for the treatment of metastatic bone disease in breast cancer: efficacy and
safety results from a randomized, double blind, placebo-controlled trial
a-1) Análisis de validez interna del ensayo de superioridad
5.2.b Tabla 1
ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD ( A. JADAD)
¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*)
¿Se describe el estudio como doble ciego? (*)
¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*)
¿Es adecuado el método de aleatorización? (**)
¿Es adecuado el método de doble ciego? (**)
TOTAL
(*) SÍ= 1 / NO= 0
(**) SÍ= 1 / NO= -1
Rango de puntuación: 0-5
Estudio de baja calidad: Puntuación < 3
PUNTUACIÓN
1
1
0
1
b) Análisis de Aplicabilidad
5.2.b Tabla 3
CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO
SI/NO
JUSTIFICAR
¿Considera adecuado el comparador? ¿Es NO
Actualmente existen otros bifosfonatos intravenosos que
el tratamiento control adecuado en nuestro
deberían haberse utilizado.
medio?
¿Son importantes clínicamente los
resultados?
NO
¿Considera adecuada la variable de medida SI
utilizada?
¿Considera adecuados los criterios de
inclusión y/o exclusión de los pacientes?
SI
¿Cree que los resultados pueden ser
aplicados directamente a la práctica
clínica?
SI
Otros sesgos o limitaciones encontradas
en el estudio
La variable principal es una de difícil interpretación clínica ya
que se trata de una tasa ajustada con finalidad estadística.
Las diferencias entre los grupos no son grandes y el hecho
de que las medidas de riesgo publicadas sean relativas y no
absolutas puede haber contribuido a que se alcancen
diferencias estadísticamente significativas. Debido a ello se
presenta otros análisis del objetivo terapéutico que estaban
predefinidos al inicio del estudio, la proporción de pacientes
con eventos óseos (61,5% vs 46,5%) y la mediana de tiempo
sin evento óseo (48 semanas vs 76 sem)
La variable principal es una tasa que combina eventos de
alta relevancia clínica. La tasa se ajusta de la siguiente
manera: nº de periodos de 12 semanas con nueva
complicación ósea, (fracturas vertebrales o no vertebrales,
radioterapia o cirugía) +1/ nº de periodos de 12 sem en el
estudio+0,5 La consideración de periodos en lugar de nº de
eventos se justifica para considerar los eventos que ocurren
próximos en el tiempo como el mismo (pe si un paciente tiene
una fractura vertebral puede que termine operándose o
radiándose; si no se ajusta se contabilizaría dos veces el
mismo evento). Se suma 1 para evitar ceros en el numerador
y contabilizar de igual manera a un paciente tiene cero
eventos pero muere a las dos semanas y otro que sobrevive
todo el estudio y también tiene cero eventos
.
Son pacientes con cáncer de mama y metástasis ósea
Si aunque los problemas en la absorción sino se respeta el
ayuno prolongado pueden disminuir la efectividad.
La principal limitación es el alto porcentaje de pérdidas
Un sesgo no controlado es el beneficio que la quimioterapia
puede producir sobre las metástasis óseas. Aunque es difícil
homogenizar los tratamientos de quimioterapia en los
distintos centros y pacientes, se debería haber restringido en
los criterios de inclusión a pacientes que se encuentran en
una determinada línea de tratamiento.
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