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Nuevas
Mutaciones en EB
Por CIEMAT-CIBER en Enfermedades Raras
Primera búsqueda de mutaciones en el gen COL7A1 en una extensa cohorte de pacientes
españoles con epidermolisis bullosa distrófica c.6527insC se revela como una mutación
inusualmente recurrente
a epidermolisis bullosa distrófica
(EBD) es una genodermatosis
causada por mutaciones en el
gen COL7A1. Las manifestaciones clínicas son altamente variables y van desde
una simple distrofia ungueal (uñas) a formas severas generalizadas, haciendo que
el diagnóstico molecular temprano permita llevar a cabo, dentro de ciertos límites, un pronóstico de la enfermedad
lo que supone una gran importancia para
las familias afectadas. La identificación de
las mutaciones causales de la enfermedad es esencial a la hora de realizar un
diagnóstico prenatal en parejas con
riesgo de recurrencia (parejas que ya han
tenido un niño afecto y desean tener
más descendencia).
L
OBJETIVO
El objetivo de este estudio fue conducir,
por primera vez en España, un análisis de
las mutaciones que causan EBD en nuestra población, entender las consecuencias
de esas mutaciones e intentar establecer
correlaciones entre el genotipo (mutaciones identificadas) y fenotipo (manifestaciones clínicas). Cuarenta y nueve
pacientes españoles diagnosticados clínicamente (manifestaciones cutáneas y extracutáneas) fueron confirmados como
EBD con ayuda de un mapeo antigénico
(estudio de los niveles de expresión de
todas las proteínas responsables del anclaje dermo-epidérmico y análisis histológico de la fragilidad cutánea) en
biopsias de piel. Una vez establecido que
la proteína de la unión dermoepidérmica
candidata a ser la causante de la patología era el colágeno VII, se procedió al cri4
bado de la/s mutación/es en el gen que
lo codifica (COL7A1).
METODOLOGÍA
Encontramos 8 pacientes con la forma
dominante de EBD. Cuarenta y uno con
la forma recesiva de EBD. De los cuales,
según la nueva clasificación de EB, 27 correspondían al subtipo severo generalizado (EBD sev gen), 8 a la forma
generalizada otra (EBD-O) y 6 con formas localizadas (2 pretibiales, 3 acrales y
una inversa). Se identificaron treinta y
cinco mutaciones de las cuales 20 fueron
“de novo”, es decir, no habían sido descritas previamente. La mutación patogénica c6527insC, una mutación puntual en
el exón 80 del gen COL7A1 resultó ser
altamente prevalente en nuestra población. Esta mutación se encuentra en el
46% de los alelos analizados en pacientes
españoles con Epidermolisis Bullosa Recesiva. En el estudio se ha logrado establecer una relación genotipo-fenotipo
consistente.
CONCLUSIONES
Aunque la base de datos internacional
sobre mutaciones en COL7A1 parecía
indicar que las mutaciones en los pacientes con EBD son en general poco recurrentes (frecuentes), hablándose en
muchos casos de mutaciones intrafamiliares (específicas de cada familia), la mutación c.6527insC resultó ser altamente
recurrente en la población española estudiada. Hasta el presente este alto nivel
de recurrencia para un único defecto genético no había sido nunca identificado
para COL7A1.
Investigación
NEW EB
MUTATIONS
By CIEMAT-CIBER
on rare diseases
The first COL7A1 mutation
survey in a large Spanish
dystrophic epidermolysis
bullosa cohort: c.6527insC
disclosed as an unusually recurrent mutation.
Estos hallazgos son importantes para los
clínicos encargados de los cuidados de
nuestros pacientes con EBD en España
así como de los pacientes descendientes
de españoles en Latinoamérica. Esto permitirá, además, a los genetistas diseñar
una estrategia prioritaria de búsqueda de
mutaciones, lo cual podría acelerar, en algunos pacientes, el tiempo de espera
para recibir su diagnóstico.
Dystrophic epidermolysis bullosa (DEB)
is a genodermatosis caused by mutations
in COL7A1. The clinical manifestations
are highly variable from nail dystrophy to
life-threatening blistering, making early
molecular diagnosis and prognosis of utmost importance for the affected families. Mutation identification is mandatory
for prenatal testing.
AGRADECIMIENTOS
OBJECTIVES
Damos las gracias especialmente a los
pacientes y sus familias. Agradecimiento
también para los dermatólogos, enfermeras y todos los profesionales médicos
que han colaborado en esta investigación con especial atención a Dr. R. De
Lucas, Dr. J.C. López, Dr. P. Lapunzina, Dr.
Lasso, Dr. E. Baselga, Dr. J.M. Mascaró, Dr.
I. Febrer, Dr. E. López, Dr. J.C. Moreno, Dr.
S. Mir-Mir, Dr. F. Martínez, Dr. Vicente, Dr.
Gean y Dr. C. Fortuny, S. Moreno A. De
La Cal. Igualmente agradecemos a la
asociación DEBRA España por su ayuda
y motivación.
To conduct the first mutational analysis
of COL7A1 in a Spanish cohort, to assess mutation consequences at protein
⁄mRNA level and to establish genotype–
phenotype correlations.
Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación aportada por el Ministerio de
Innovación y Ciencia, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras CIBERER, y el Instituto
Español de Salud Carlos III.
METHODS
Forty-nine Spanish patients with DEB
were studied. Antigen mapping was performed on patient skin biopsies. Eight patients belonged to three unrelated
families with dominant DEB. Forty-one
were affected with recessive DEB
(RDEB). Specifically, 27 displayed the severe generalized subtype, eight the other
generalized subtype and six a localized
phenotype (two pretibial, three acral and
one inversa). Thirty-five mutations were
identified, 20 of which are novel. The pathogenic mutation c.6527insC accounted
for 46% of Spanish RDEB alleles. A consistent genotype–phenotype correlation
was established.
CONCLUSIONS
Although the COL7A1 database indicates that most DEB mutations are family
specific, the pathogenic mutation
c.6527insC was highly recurrent in our
cohort.This level of recurrence for a single genetic defect has never previously
been reported for COL7A1. Our findings are essential to the clinicians caring
for patients with DEB in Spain and in the
large population of Spanish descendants
in Latin America. They also provide geneticists a molecular clue for a priority
mutation screening strategy.
ACKNOWLEDGMENTS
We especially thank all patients and their
families. We kindly acknowledge for the
indispensable and helpful collaboration of
dermatologists, nurses and other health
professionals. We are also indebted for
their particular collaboration to Dr R. De
Lucas, Dr J.C. Lopez, Dr P. Lapunzina,
Dr Lasso, Dr E. Baselga, Dr J.M. Mascaro´,
Dr I. Febrer, Dr E. Lo´pez, Dr J.C. Moreno,
Dr S. Mir-Mir, Dr F. Martı´nez, Dr Vicente,
Dr Gean and Dr C. Fortuny. We acknowledge S. Moreno for help with artwork
and A. De La Cal for sample shipment assistance. We thank DEBRA Spain for invaluable help and motivation. This
work was supported by grants from the
Science and Innovation Ministry of Spain
(SAF2007-61019 and PSE-01000020087), from the Biomedical Network Research Centre on Rare Diseases
(CIBERER) set up by the Carlos III Health
Institute of Spain (INTRA ⁄08 ⁄714Æ1
and INTRA ⁄09 ⁄758Æ2) andLSHB-CT512073 from the European VI Framework Programme.
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