Download Avances en cáncer de mama, próstata y colon. Avances en cáncer

JORNADA DE INNOVACIÓN EN EL SECTOR
SANITARIO PRIVADO
Barcelona marzo 2014
Avances en cáncer de mama,
próstata y colon.
Dr. Víctor González Rumayor.
Jefe de Proyectos
Althia Health SL
1
AS.v5
Cáncer incidencia 2006/2012
250
pacientes (miles)
Cancer in Spain 2013
(GLOBOCAN Project)
208,2
200
150
100
103,4
86,9
187,5
104,8
100,6
50
0
2012
2006
Mujeres
Hombres
Total
No hay herramientas de gestión
que capturen de forma global el
binomio médico-paciente.
Nuevos casos 2013
(estimación) 209.500
No existe información
integrada y objetiva de
pacientes con distintos
tipos de cáncer,
Los tratamientos actuales
no abordan la desviación
individual,
1:3 HOMBRES Y 1:5 MUJERES PADECEN CANCER 1:9 INDIVIDUOS MUEREN CÁNCER
2
INVESTIGACION EN DIAGNOSTICO
• Althia está dedicada a la investigación traslacional y
al diagnóstico clínico del cáncer, lesiones precancerosas y enfermedades inflamatorias.
• Soluciones para la investigación rápida de la firma
molecular especifica del tumor, estudios de
diagnóstico no-invasivo (exosomas y CTC) y uso de
técnicas moleculares que definan la mejor terapia
3
Medicina Personalizada
La transición de la Medicina Molecular a la Medicina Personalizada
pasa por tener un conocimiento profundo de la biología de la
enfermedad y por la incorporación de nuevos retos y tecnologías
• Herramientas para la
integración y
consolidación de la
información clínica
• Procesamiento
automático de datos
para diagnóstico y
tratamiento
• Abordaje
multidisciplinar y
multicéntrico de la
oncología
• Soluciones
Bioinformáticas
• Algoritmos de
Inteligencia Artificial
• Redes Colaborativas
de Especialistas
Conveniencia
Objetividad
Universalidad
DATOS
INFORMACION
CONOCIMIENTO
ACCIÓN
4
Proyectos en medicina personalizada
Organización estructurada de la
información clínica y molecular
Mejor estratificación del paciente
oncológico a terapias más específicas
Ayudar a la mejor selección de las
técnicas de diagnóstico, reduciendo
gastos al sistema
Generar modelos predictores de
seguimiento y de tratamientos con la
mejor elección de la terapéutica
INVESTIGADORES
CLINICOS
INVESTIGADORES
BASICOS
TECNICOS EN
SISTEMAS
DE INFORMACION
ESPECIALISTAS EN
MODELOS MATEMATICOS
5
Proyectos I+D
PROYECTOS
TITLE
PARTICIPANTS
OBJECTIVES AND RESEARCH AREA
PATENT SITUATION
Gliomas
ALTHIA,
IDIBELL
Patient stratification through the
applications of molecular and precise
pathology
FINAL REPORT US
FINAL REPORT CAN
OFFICIAL ACTIONS EU
Lymphoma
(DLBCL)
ALTHIA,
H Clinic
Patient stratification through the
applications of molecular and precise
pathology
OFFICIAL WRITING
PROPOSAL (WO)
TradionP
ALTHIA, INDRA
Lorgen
Prototype expert system for diagnosis
and personalized treatment in cancer
patients
UNDER DEVELOPMENT
6
R&D Translational Projects
PROYECTOS EN DESARROLLO
START
TITLE
PARTICIPANTS
OBJECTIVES AND RESEARCH AREA
ONCOEXPERT
INDRA, ALTHIA,
LORGEN, MASTER,
ERA7
System to better diagnosis and
treatment
April 2013
ADELIS
ROVI, ALTHIA,
VAXDYN BIOMEDAL
BIONATURIS
Pharmacogenomics to
aromatase inhibitor response in
breast cancer
April 2013
Prostate
Predict
ALTHIA, Amadix, H
Clinic, H. Vall
d’Hebron, H 12Oct
Combination of protein markers and
miRNA
October 2012
PRECISESADS
PROG&SALUD
ALTHIA
22+
Tissue connective pathology
Feb 2014
7
PROYECTO TRADIONP
• ESTUDIO BASADO EN MEDICINA PERSONALIZADA
• MUESTRAS DE CÁNCER DE MAMA, COLORRECTAL Y PULMON
• DOS REGIMENES TERAPEUTICOS
•QUIMIO & RADIOTERAPIA
•TERAPIA BIOLOGICA
Genotyping
(+200,000)
Metilation
(+400,000)
Base de datos
•
451 cáncer de mama (298 biopsias tumor)
•
330 cáncer Colorrectal (250 biopsias tumor)
•
150 cáncer pulmón
Clínical
Data,
Images...
(+15,000)
PROYECTO TRADIONP
Escuela
Andaluza de
Salud
Publica
Hospital
Universitario
San Cecilio
Hospital
Universitario
Virgen de
las Nieves
Biobanco del
Sistema.
Sanitario
Andaluz
Genyo (centro
Pfizer /
Universidad
de Granada /
Junta de
Andalucia)
Althia
(Coordinado
r Científico)
Lorgen
Centro de
Investigaciones
Príncipe
Felipe
(CIPF)
Coordina el proyecto y Desarrolla el
Sistema Experto
9
PROYECTO TRADIONP
Terapias
Imágenes
¿?
Datos
Informes
pruebas
biopsias
mutaciones
marcadores
ESTUDIO RETROSPECTIVO
SELECCIÓN DE PACIENTES
DATOS CLINICOS CLAVES
COMITÉ
CIENTÍFICO
PROTOTIPO DE SISTEMA EXPERTO
ALGORTIMOS DE COMBIACION E
INFORMACION
BBDD CON DATOS CLINICOS Y
MOLECULARES ENTRELAZADOS
INFORMACION MOLECULAR
DISEÑO DE ALGORITMOS
BASE DATOS MULTIMODAL
PROYECTO TRADIONP
SECUENCIAS
GENES
FISH
METILACION
BBDDS
DATOS
CLINICOS
>15,000
GENOTIPAJE (SNPs)
HISTOLOGIA PRECISA
MULTIPLEX
PROYECTO TRADIONP
Tumor (3)
NO tumor (1)
TMAs
BREAST CANCER
TMAs
PATIENTS
CORES
BIOLOGICAL THERAPY
7
120
482
NO-BIOLOGICAL
THERAPY
10
180
760
17
300
1242
6
114
456
7
136
544
13
250
1000
COLORECTAL
BIOLOGICAL THERAPY
THERAPY NOBIOLOGICAL
HISTOLOGIA
FUNCIONAL
Tinción múltiple, MULTIPLEX
ER
PR
ANTICUERPO
ESPECIFICO
Her2
AE1AE3
MM006…1,44
MM022…2,47
MM045..8.45
.
CRI MICROSCOPY
MM288…2,29
valores
Anticuerpo
secundario
fluorescente
TINCION SIMULTANEA
PERMITE EL ANALISIS MATEMATICO Y ES MAS
OBJETIVO
Biomarcadores Pronóstico
MARCADORES DE TIPO CELULAR
CK: citoqueratina
CD8: presencia de linfocitos T citotóxicos
MARCADORES DE RECEPTORES DE SEÑALES
EGFR: Receptor de factor de crecimiento epidérmico
Her2: familia EGFR
ER: Receptor de estrógeno
PR; Receptor de progesterona
MARCADORES DE RUTAS DE SEÑALIZACION INTRACELULAR
PTEN
MARCADORES DE RUTAS DE ACTIVACION DEL
CICLO CELULAR
Ki67: Activación de división celular
ABC: beta Catenina activa
VEGF: Factor de crecimiento del endotelio vascular
LA PRESENCIA DE DETERMINADOS MARCADORES EN EL TEJIDO
TUMORAL AYUDAN AL PRONOSTICO DEL CÁNCER
Determinaciones por Hibridación “in situ” Fluorescente (FISH)
Sonda Her2
Sonda CEN17
Carcinoma de mama hibridado con la
sonda para HER2: Her2 amplificado
LA PRUEBA DE FISH
CON SONDAS
“IN SITU”
SOBRE TEJIDO
ES UN
EXCELENTE
MÉTODO
DE VALIDACION
Estudios genómicos
Aislar
ADN
Incubar con
enzimas de
restricción
Secuencias
metilación
SNPs
Array a
medida
Human CytoSNP-12 BEADCHIP
(200.000 posiciones analizadas)
qBIOMARKER CUSTOM MUTATION PCR ASSAY
INFINIUM HUMAN METHYLATION 450 BEADCHIP
(99% de genes referencia y 96% de islotes CpG
400.000 posiciones analizadas)
Mezclar DNA
Restante con
Mastermix de
Array a medida
BRAF
PIK3CA
TP53
SKT11
EGFR
CKIT
APC
KRAS
PTEN
08 Resultados
Analíticas
Histología Funcional
Análisis histológico
Multiplex
FISH
Muestra
ADN
Firma molecular del tumor
Mutaciones de baja frecuencia en genes relevantes
Identificación de mutaciones puntuales en secuenciación
Presencia redundante de polimorfismos -SNPs
Posiciones hipo/hipermetiladas en el ADN tumoral
BBDD
17
Valoración de FISH sobre IHQ
6%
Fish (-), IHQ (dudoso)
16%
26%
7%
Muestra
Fish (-), IHQ (+)
Fish (-) IHQ (-)
Fish (AMP) IHQ (+)
45%
Fish (AMP), IHQ
(dudoso)
La detección de Her2 mediante IHQ genera
un porcentaje de casos dudosos (22%),
donde es necesario una confirmación por
FISH. Casi un 16% de los IHQ dudosos son
FISH AMP.
•
Los falsos negativos
excluyen a pacientes que
podrían beneficiarse del
tratamiento
•
Los falsos positivos
no benefician a los pacientes
(> toxicidad y alto coste
económico)
La presencia de Her2 define
el uso de la terapia
biológica
Detección de PTEN por FISH
PTEN proteína
comprometida en
el desarrollo del
tumor
La perdida de PTEN detectada por FISH se asocia a peor
pronostico y está incluida en el Modelo Predictor
17%
13%
70%
Delecion
Hemicigosis
Delecion
Homocigosis
No delecion
La delección de PTEN en
homocigosis esta
asociada con peor
pronostico
Secuenciación cáncer de mama
Cáncer de Mama
GEN
TIPO DE
TUMOR
EXON
RANGO DE
NUCLEOTIDOS
RANGO DE
CODONES
TP53
MAMA
6
560-672
187-224
TP53
MAMA
7
673-782
225-261
PIK3CA
MAMA
21
2937-3207
985-1067
Mutadas
TP53
PIK3CA
NO
Mutadas
Distribución de las mutaciones
Distribución de las mutaciones
Muestras con mutación
Secuenciación cáncer colorrectal
Cáncer Colorrectal
Mutada
GEN
TIPO DE
TUMOR
EXON
RANGO DE
NUCLEOTIDOS
RANGO
DE
CODONES
APC
COLON
15
3778-4667
1260-1556
KRAS
COLON
2
1-111
1-37
KRAS
COLON
3
112-190
38-96
EGFR
COLON
19
2185-2283
729-761
EGFR
COLON
20
2284-2465
762-823
BRAF
COLON
15
1742-1860
581-619
APC
KRAS
NO Mutada
EGFR
Muestras con mutación
BRAF
Mutaciones, supervivencia y tipos
CÁNCER DE MAMA
CON
MUTACION*
COLORRECTAL
47
88,2
53
SIN
MUTACIÓN
EL NUMERO DE MUTACIONES EN UNA BIOPSIA, DETERMINADA POR
ARRAYS DE ADN CON GENES COMPROMETIDOS EN CÁNCER, NO SE
CORRELACIONA CON EL ESTADO VITAL DEL PACIENTE
PROYECTO TRADIONP
COMBINATORIAL
DATA
DATOS CLINICOS
MINERIA
DATOS
DATOS
EXPERIMENTALES
?
HELP DESK
¿SURVIVAL?
¿RELAPSED?
SISTEMA
EXPERTO
¿2, 5, 10 YEARS?
23
PROYECTO GLIOMAS
PTEN Probe
CEN10 Probe
• Cirugia
• Radioterapia (RT)
− 3-4 w
• Quimioterapia
− temozolomide (TMZ)
SELECCIÓN DE PACIENTES QUE
RESPONDEN AL FARMACO, Y DE
PACIENTES QUE DEBEN USAR
TERAPIAS ALTERNATIVAS
PTEN MEASUREMENT BY FISH
LA MEDICINA PERSONALIZADA NOS PERMITEN UNA MEJOR ESTRATIFICACION
DE PACIENTES USANDO TÉCNICAS SIMPLES
PROYECTO GLIOMAS
− 230 pacientes astrocitoma (GBM, AA, y otros)
− Base de datos con informacion clinica & patologica
GBM/AA patients
EGFR AMP/HP
PTEN LOH 10%
− IF (EGFR, PTEN, Ki67) + FISH (EGFR, PTEN)
− Supervivenvia & recidiva (estudio retrospectivo)
ALL
1000
2000
Days from surgery
0.8
0.6
0.4
0.2
0.4
0.2
0
3000
4000
0
500
1000
OTHER (n=98)
AMP & LOH<0.4 (n=50)
0.0
OTHER (n=73)
AMP & LOH<0.4 (n=40)
0.0
0.0
OTHER (n=25)
AMP & LOH<0.4 (n=10)
p-value (log-rank): <0.001
Survival
0.6
0.8
p-value (log-rank): 0.002
Survival
0.2
0.4
Survival
0.6
0.8
p-value (log-rank): 0.001
1.0
AMP.LOH.comb
GBM
1.0
AMP.LOH.comb
AA
1.0
AMP.LOH.comb
1500
2000
Days from surgery
0
1000
2000
3000
4000
Days from surgery
PTEN/EGFR (FISH)
25
PROYECTO LINFOMA
Diagnostico y pronostico integral para el Linfoma Difuso de
Células B Grandes (DLBCL) usando patología de precisión
Objetivos
• Combinar técnicas de diagnostico IF Mplex y FISH para
identificar un fenotipo sólido y asociado a la supervivencia
235 pacientes diagnosticado y tratados de Diffuse large B cell
lymphoma (DLBCL)
•
Datos clínicos de 153 pacientes tratados con rituximab, y
seguidos durante 3 años. Análisis con 26 variables
•
3 Hospitales
PROJECT LYMPHOMA
•
•
VEGF y BCL6 son marcadores predictivos de respuesta a las
terapias en uso (R-CHOP)
CMYC, MUM1 y posiblemente CD68, pueden ser relevantes basados
en es estado de la variable IPI (international prognostic index)
LA MEDICINA PERSONALIZADA NOS PERMITE ASOCIAR MARCADORES PARTICULARES A
LA RESPUESTA ESPECIFICA DEL PACIENTE A LA TERAPIA EN USO.
PROYECTO PREDICTOR de PROSTATA
Pacientes Prostatectomizados
Búsqueda de marcadores predictores microRNA+proteinas
Desarrollo de nuevos algoritmos de respuesta a
recidivas.
Identificación de nuevos marcadores “in situ”
utilizando patología de sistemas o precisa.
Modelos Predictivos que incluyan miRNA y proteínas
de potencial interés.
STARTING Nov 2013--- FINISH 2015
28
PROYECTO PRECISESADS : IMI. EU-FP7
MOLECULAR RECLASSIFICATION
TO FIND CLINICAL USEFUL BIOMARKERS
FOR SYSTEMIC AUTOIMMUNE DISEASES.
(lupus, artritis reumatoide, sindrome sjorgen
…etc)
Coordinador Marta Alarcón-Riquelme, FPS Granada
24 partners de 6 diferentes países Europeos y 14
Hospitales
Althia participa en “Tissue based taxonomy and
exosomes”.
STARTING Dic 2014 --- FINISH end of 2017
29
PROYECTO
Exosomes : IMI. EU-FP7
PROYECTOIMI
PRECISESADS
• Identificación de fragmentos de DNA, mRNA,
microRNA, proteinas o peptidos de fluidos: plasma, orina,
saliva, lagrimas.
• Generación de un biobanco con células, tejidos (TMAs)
y fluidos de voluntarios normales y pacientes
• Diagnostico No-invasivo
Plasma
Orina
Saliva
Lagrimas
•
•
•
Biobanco para trazabilidad
Proyectos de detección temprana
Combinación
miRNA/proteina/DNA
LA MEDICINA PERSONALIZADA NO ES SOLO RELEVANTE EN ONCOLOGÍA SI NO
TAMBIEN EN MUCHAS OTRAS PATOLOGÍAS
30
El futuro en I+D
Compartir información
Cooperar
Alianzas estratégicas
31
32
Muchas gracias!!
Moltes gràcies!!
Dr. Víctor González Rumayor
Jefe de Proyectos
[email protected]
www.althia.es
Projects granted by:
33