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Dr. Octavio Morales CONCEPTOS Resistencia a la Glucosa Resistencia a Insulina Glucotoxicidad Lipotoxicidad Gluco-lipotoxicidad DEFINICION 1940 Haist, Campbell y Charles Best. Glucotoxicidad: Efectos adversos producidos por la hiperglucemia crónica sobre las estructuras celulares y sus funciones 1995 Unger. Lipotoxicidad: Disminución de la secreción de insulina por el aumento crónico de los AGL. INSULINORRESISTENCIA Incapacidad genética o adquirida de los tejidos blanco (especialmente hígado, tejido adiposo y músculo) de responder normalmente a la acción de la hormona circulante. Inflamación sistémica de bajo grado MECANISMO Hiperglicemia - Insulinorresistencia 1. Disminución de la síntesis y actividad del transportador de glucosa 4 (GLUT 4) en el músculo 2. Aumento de la vía de la glucosamina 3. Glicosilación de los transportadores GLUCOTOXICIDAD 1) Disminución de GLUT 2, en célula beta. 2) Hiperproinsulinemia: Efecto “down regulation” 3) Menor actividad de la fosfolipasa C 4) Aumento de radicales libres 5) Glicosilación de insulina Acción Insulínica Secreción de Insulina Hígado Músculo HIPERGLICEMIA POSPRANDIAL Páncreas Intestino LIPOTOXICIDAD 1) Menor actividad de los transportadores GLUT-2. 2) Cambios en las vías metabólicas normales de los lípidos. TEJIDO ADIPOSO Lipólisis Movilización de AGL Músculo Oxidación de AGL Utilización de Glucosa Páncreas Secreción de Insulina Hígado Oxidación de AGL Gluconeogénesis HIPERGLICEMIA ADIPOCITO X ↑ lipólisis ↑ liberación de ácidos grasos Resistencia a la insulina ↓ Utilización de glucosa Depósito de TAG ↑ lipogénesis 1er IMPACTO Acumulación de grasa en el hepatocito ESTEATOSIS HEPATOCITO ADIPOCITO ↑ liberación de ácidos grasos X ↑ lipólisis Resistencia a la insulina ↓ Utilización de glucosa Inflamación (activación células de kupffer) Depósito de TAG ↓ Antioxidantes ↑ lipogénesis ↑ROS Lipoperoxidación HEPATOCITO 2° IMPACTO Estrés oxidativo Inflamación Daño del hepatocito Fibrosis Hígado normal Esteatosis 20 – 30 % 50 – 90 % Esteatohepatitis / fibrosis Cirrosis 2 –5 % Carcinoma hepatocelular Hübscher, 2006. Gluco-Lipotoxicidad Cardiaca 1. Cardiomiopatía diabética 2. Hipertensión 3. Isquemia miocárdica a. Enfermedad de arteria coronaria b. Posible miocroangiopatía diabética c. Posible disfunción endotelial. 4. Activación del sistema renina-angiotensinaaldosterona y sistema nervioso simpático. a. Remodelación cardiaca. b. Incrementada utilización de ácidos grasos libres. c. Inducción de programas de genes fetales. CONCLUSIÓN Resistencia a insulina con niveles normales de glucosa, intolerancia a la glucosa y diabetes clínica son tres estadios del desarrollo de la DM tipo 2. Glucotoxicidad y Lipotoxicidad implicadas en la génesis de DM tipo 2 GLUCO-LIPOTOXICIDAD es la punta del iceberg de entidades mas complejas GRACIAS [email protected]
