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3. ANTIDIABÉTICOS E INSULINA
Prevalencia de Diabetes en la población adulta costarricense: 11%. La tendencia mundial es que esto va a aumentar, entonces las
proyecciones es que de aquí al 2030 estos datos pueden duplicarse. Evidentemente entre más población diabética mayor es el
atractivo económico en la industria farmacéutica y mayores necesidades en lograr un buen control y eso es lo que ha provocado la
explosión de medicamentos para el tratamiento de la diabetes.
ANTECEDENTES
En 1921 se descubrió la insulina y para inicios de los 90s se tenían solamente tres medicamentos para el tratamiento de la diabetes:
Insulina, Sulfonilureas y Biguanidas. En la segunda mitad de los 90 y hasta la actualidad han aparecido prácticamente 7-8 clases
nuevas de medicamentos.
No están incluidos dos clases de medicamentos que no vamos a ver en la clase:
1.
2.
Bromocriptina: que es EEUU está aprobada para el tratamiento de la diabetes, sin embargo en Costa Rica no contamos con
la formulación especial para el tratamiento de la diabetes, porque no es la misma formulación que la que se usa en
hiperprolactinemia.
El otro grupo se va a ver en la otra clase porque en realidad es una resina hipolipemiante pero tiene como efecto una
mejora en la glicemia.
Medicamentos orales
Medicamentos parenterales
Biguanidas
Insulina
Tiazolidinedionas
Sulfonilureas
Meglitinides
Amilina
Análogos de GLP1
Insulina inhalada
Inhibidores de alfa
glucosidasa
Inhibidores de DPP-4
Inhibidores de SGLT2
Bromocriptina
Resina hipolipemiante
En total son 12 grupos de medicamentos que se tienen para el tratamiento de la Diabetes.
FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES
El concepto clásico hasta hace unos años era muy sencillo, porque se tenía:
resistencia a la insulina
hiperinsulinemia compensatoria
Fallo de la célula 
Entonces hasta ese momento el tratamiento era o mejorar la resistencia a la insulina o mejorar la función de la célula. Por lo tanto
los medicamentos viejos se clasificaban como:

Secretagogos: favorecen la secreción de insulina
o Sulfonilureas: las clásicas de este grupo
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o

Meglitinides
Sensibilizadores de insulina
o Biguanidas: Metformina es la representante y es el grupo terapéutico más utilizado
o Tiazolidinedionas (sensibilizadores puros)
Posteriormente los medicamentos nuevos que fueron apareciendo son una mezcla, ya no se pueden clasificar como secretagogos
puros o como sensibilizadores puros sino que tenías otros efectos:

No clasificables:
o Inhibidores de alfa glucosidasa
o Inhibidores de DPP-4
o Inhibidores de SGLT2
Entonces repasando el concepto clásico hasta hace 20 años: la persona tiene cierto grado de resistencia a la insulina (se nace con
cierta de predisposición genética a resistencia a la insulina si se tiene algún grado de historia familiar de DM tipo2); conforme aumenta
de peso la resistencia a la insulina empeora, pero luego llega a una meseta, un nivel máximo de resistencia a la insulina.
Inicialmente para compensar esa resistencia la persona produce un poco más de insulina y eso le permite mantener normoglicemia
durante cierto periodo de tiempo. Pero conforme va cayendo la función de la célula  ya no se produce tanta insulina como para
compensar la resistencia, y por lo tanto empieza a aparecer la hiperglicemia.
Se estima que para el momento del diagnóstico de diabetes hay una caída de aproximadamente 50% de la función de la célula, y esta
caída de función viene desde antes de la aparición de la diabetes. Entonces se tiene una caída gradual de la función de la célula  hasta
que llega un momento determinado en la función de esta no produce tanta insulina para compensar la resistencia y aparece la
hiperglicemia.
La hiperglicemia produce glucotoxicidad y esta a su vez produce mayor disfunción de la célula, entonces su vuelve un círculo vicioso.
A partir de la hiperglicemia tenemos un aceleramiento en la caída de función de la célula.
Como ya se dijo entonces esto se podía mejorar o tratando la resistencia a la insulina o mejorando la función de la célula y cuando ya
esta no funcionaba entonces se graba insulina y eso era todo.
Sin embargo fisiopatológicamente esto fue evolucionando, y diabetes es uno de los ejemplos donde las cosas han funcionado al revés,
en el entendido de que primero se encuentra una molécula, se ve que sirve para algo y luego se entiende la vía fisiopatológica de
porque se produce la disfunción.
El término de “resistencia a la insulina” es un término muy ambiguo porque cuando se habla de resistencia a la insulina hay que ver
de qué tejido se está hablando. Si yo tengo resistencia a la insulina el concepto clásico que es menos captura de glucosa en el músculo:
insulina
receptores de insulina
en músculo
traslocación de GLUT4
entra la glucosa para ir a
glucólisis
Entonces con la resistencia a la insulina en el músculo lo que se va a tener es menos translocaciones de GLUT4 y por lo tanto menos
captura de glucosa en el tejido muscular.
Pero la insulina actúa en otros lugares:

Tejido adiposo Inhibe la lipasa sensible a hormonas, cuya función es romper el enlace de los triglicéridos en glicerol y
ácidos grasos libres. Entonces si se tiene resistencia a la insulina a ese nivel, se va a tener menos inhibición de la lipasa y por
lo tanto se liberan más ácidos grasos libres que producen LIPOTOXICIDAD e inhiben la captura de glucosa en el tejido
muscular. Además producen lipotoxicidad en la célula  lo que lleva a menos liberación de insulina.
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
Hígado inhibe gluconeogénesis y glucogenolisis. La resistencia a la insulina a nivel hepático va a producir un aumento en la
producción de glucosa.
Páncreas la función del glucagón es estimular la gluconeogénesis hepática. La respuesta FISIOLÓGICA es que postprandial
los niveles de glucagón van a disminuir, pero en pacientes diabéticos los niveles de glucagón no se suprimen en estados
postprandiales (por un aumento en la producción por parte de la célula α). Esto va a contribuir también a una mayor
producción de glucosa.

Entonces en un paciente diabético varios factores contribuyen a la hiperglicemia postprandial:





Se están absorbiendo nutrientes y eso produce hiperglicemia
Mayor producción hepática de insulina mediada por la resistencia a la insulina y por el aumento en los niveles de glucagón
SNC Además los pacientes diabéticos tienen
una serie de defectos de neurotransmisores que
hacen que su señal de saciedad sea menor y
estos neurotransmisores también confieren
algún grado de mayor actividad simpática que
puede también producir algún grado de
resistencia a la insulina.
Riñón en general aumenta la captura de
glucosa
TGI pérdida del efecto incretina
Desde el punto de fisiopatología esto se llama el Octeto
Ominoso, porque son 8 órganos diferentes que están
defectuosos en la paciente diabético, y ya esto no es nada
más resistencia a la insulina y disfunción de células.
Entonces los medicamentos que se van a ver actúan
prácticamente en todos estos tejidos, el único que no se va a tocar mucho va a ser la parte de neurotransmisores y ahí es donde
actúa la BROMOCRIPTINA.
1. SENSIBILIZADORES DE INSULINA
1.1 BIGUANIDAS
Si nos vamos a la parte de resistencia a la insulina esta clase era la más utilizada antiguamente.
Son derivados de una planta, la sustancia activa es la: Fenformina. Esta fue la primera Biguanida que existió, pero posteriormente se
retiró del mercado por efectos adversos.
Luego apareció la Metformina, que es el medicamento más ampliamente utilizado a nivel mundial para el tratamiento de la diabetes
y es la única Biguanida que hay hasta el momento.
MECANISMO DE ACCIÓN:
A pesar de que la Metformina se clasifica como sensibilizador de insulina, su efecto principal es la INHIBICÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS
HEPÁTICA. Tiene también un poco de efecto a nivel muscular, mejora la acción de la tirosín kinasa a nivel del receptor de insulina para
hacer que aumente la translocación de GLUT4, pero su efecto principal no es sobre la sensibilidad periférica sino sobre la producción
de glucosa hepática.
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En modelos animales ha probado tener otros efectos, sin embargo estos probablemente no están presentes en el ser humano o no se
han demostrado tan claramente.


Mejoría de la utilización intestinal de glucosa
Retardo de la absorción intestinal de glucosa
La hiperglicemia es tóxica entonces todo lo que revierta esa hiperglicemia revierte la glucotoxicicidad y eso se traduce que a nivel de
tejido pancreático va a mejorar un poco la secreción de insulina y también va a mejorar un poco la captura de glucosa a nivel de tejido
muscular. Pero esto es un efecto por REVERSIÓN DE GLUCOTOXICIDAD, que cualquier medicamento que reduzca la glucosa lo puede
lograr.
¿Cómo se inhibe la gluconeogénesis?
El efecto principal de la Metformina termina siendo en la mitocondria del hepatocito, donde inhibe la fosforilación oxidativa y por
lo tanto la gluconeogénesis:
 Inhibe la conversión de lactato a piruvato y así disminuyendo la cantidad de sustrato para la gluconeogénesis.
 Además el poco de piruvato que se produce lo convierte hacia Alanina así que tampoco permite que funcione como sustrato.
 También reduce la concentración de ATP y por lo tanto aumenta la activación de la piruvato kinasa y gasta el piruvato en
otras vías que no sean la gluconeogénesis.
El problema con esto es que el lactato viene de glicólisis anaeróbica y las vías de eliminación del lactato son en riñón. Entonces el
efecto adverso principal de la Metformina viene relacionado a la acumulación de lactato, la acidosis láctica. La contraindicación del
uso de Metformina por la parte de la acidosis láctica no viene por el hecho de acumulación de Metformina, sino por la acumulación
de lactato y el grado de disfunción renal a partir del cual se contraindica es muy leve (porque si se está bloqueando la eliminación de
lactato por medio del hígado, con que disfuncione un poco la eliminación por riñón ya se va a acumular el lactato)
FARMACOCINÉTICA
No tiene metabolismo hepático, se elimina renalmente (casi 100%), pero de nuevo la contraindicación renal no se da por acumulación
de Metformina sino de ácido láctico. La biodisponibilidad es de 50-60%, y se reduce en presencia de alimentos, aun así la
recomendación es dar el medicamento con comidas para mejorar la tolerancia gastrointestinal.
EFECTOS BENEFICIOSOS ADICIONALES
Reducción de LDL entre un 10-15%
No es tan potente, NO es hipolipemiante
Reducción de triglicéridos entre un 10-20%
Aumento leve del HDL
Pérdida de peso: pero esto se considera un efecto adverso, pues no todos los pacientes pierden peso. Se pierden en promedio
2-3kg, y esto no se considera una pérdida de peso significativa. Entre los mecanismos propuestos para la pérdida de peso:
 supresión de apetito
 Efectos adversos: sabor metálico, mala tolerancia gastrointestinal (diarrea, distensión abdominal, náuseas) hace
que la persona coma menos
*Metformina no está indicado para pérdida de peso!
Reduce tanto la grasa corporal como la visceral
Reduce el hiperinsulinismo compensatorio
Reduce la oxidación de ácidos grasos libres
Disminuye al PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno tisular) y aumenta el tPA (activador de plasminógeno tisular),
revertiendo el estado procoagulante que pueden tener muchos diabéticos. Favoreciendo un efecto fibrinolítico y
antitrombótico.
No aumenta secreción de insulina, por lo que no provoca hipoglicemia
ES EL ÚNICO AGENTE ORAL EN DIABETES QUE DISMINUYE EVENTOS CARDIOVASCULARES y PESO
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EFECTOS ADVERSOS
Un 30% de los pacientes tienen efectos adversos gastrointestinales, sin que esto quiera decir que no toleren el medicamento, porque
existen ciertos esquemas de tratamiento diseñados para mejorar la tolerancia por lo que sólo un 5% de los pacientes no toleran del
todo la Metformina. La mayoría tiene efectos adversos leves que con el paso del tiempo se vuelven tolerables.

Problemas gastrointestinales: náuseas, distensión abdominal, diarrea, flatulencia, que se producen por acumulación de
Metformina en la pared intestinal. Entonces para mejorar la tolerancia se recomienda tomarla junto con alimentos y además se
da un aumento de dosis GRADUAL.

Sabor metálico.

Existe una fórmula de Metformina de liberación prolongada (Controled Release (CR)) que mejora levemente la tolerancia pero no
es una diferencia radical. Esta es la púnica ventaja que tiene la formulación de liberación prolongada.
El efecto adverso más serio es la ACIDOSIS LÁCTICA, con un riesgo bajo de 3/100 000 personas por año, pero la persona a la que le da
la acidosis láctica tiene una mortalidad del 50%.
Lo importante es evitar la aparición de acidosis láctica, porque se ha visto que el 80% de pacientes que desarrollan una acidosis láctica
tienen alguna contraindicación para su uso, por lo que la prevención se logra con una buena selección del paciente. Entonces si
quitamos ese 80% de pacientes que tenían contraindicación la tasa de incidencia pasa a ser 0,6 casos/100 000.
CONTRAINDICACIONES
Se dan por condiciones que aumenten el ácido láctico:


Cualquier condición que lleve a acidosis
Cualquier estado de hipoperfusión (p.ej. shock séptico, hipotensión, hipovolemia, etc.)

Cualquier estado que de hipoxemia: asma y EPOC cuando están en crisis (si son estables no es contraindicación).

IR leve. Se nos acumula lactato (no Metformina). Se contraindica en creatinina sérica mayor a 1,4 en hombres y 1,3 en
mujeres o con un aclaramiento menor a 60 cc/min (USA). En UK se contraindica metformina con aclaramientos de Cr
menores de 45 cc/min (creatininas de alrededor 1.7-1.9).

Insuficiencia Hepática (por no metabolizar lactato)
INDICACIONES
La Metformina es una excelente droga, tiene más de 40 años de experiencia, es primera línea en el tratamiento de DM-2 en muchas
guías a nivel internacional, incluyendo la costarricense. El problema que se tiene es que se abusa de la metformina.

DM-2: es la única indicación aprobada por la FDA, agencia europea de medicamentos, Ministerio de Salud de CR (en todo el
mundo).

Síndrome de Ovario Poliquístico: solo sirve como inductor de la ovulación, no mejora el hirsutismo ni acné. Uso no aprobado.
Entonces solo sirve en casos cuando la mujer desea quedar embarazada, mejora la ovulación. Cuando se compara Metformina
con Clomifeno en inducción de la ovulación, se obtienen mejores resultados con Clomifeno.

Síndrome metabólico sirve sólo cuando hay intolerancia a carbohidratos, disminuye progresión en 30% (cambios en el estilo
de vida disminuyen 60%). En estos pacientes no se ha demostrado que mejore algo más que las cifras de glucosa, el peso baja
2-3 kg máximo. NO APROBADO.

En pacientes con prediabetes o síndrome metabólico con intolerancia a carbohidratos, si se les da metformina se reduce un
30% de progresión a DM-2, no se ha demostrado que mejore algo más que las cifras de glucosa y el peso baja 2-3 kg máximo,
pero eso no se traduce en reducción de eventos o complicaciones. Mientras que si el paciente pierde de 5-8% de su peso
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corporal, la tasa de progresión a DM-2 se reduce en un 60%. Es más efectivo perder peso que dar metformina y además que
cuando le dejamos de dar el medicamento, el efecto se pierde. NO APROBADO.
1.2 TIAZOLIDINEDIONAS (TZD)
También se conocen como glitazonas, porque todos tienen esta terminación:



Troglitazona
Rosiglitazona
Pioglitazona: es el que se tiene actualmente.
MECANISMO DE ACCIÓN
Son los sensibilizadores puros de insulina. Estos fármacos actúan sobre los receptores PPAR (Receptor activador de proliferación de
peroxisomas) de los cuales existen tres subtipos:



El α que se expresa a nivel hepático y tiene que ver con metabolismo de lípidos
El γ se expresa en tejido adiposo y es el responsable de la parte de resistencia a la insulina
El δ que se expresa constitutivamente en casi todos los tejidos y tiene que ver con otras funciones incluyendo peso corporal
Entonces estos fármacos son AGONISTAS del receptor PPARγ, el ligando endógeno de este receptor son los ácidos grasos.
Como este es un receptor nuclear, las glitazonas tienen que atravesar la membrana y viajar al núcleo, allí activan el PPAR por medio
de una serie de co-activadores, este posteriormente se dimeriza con un derivado del ácido retinoico llamado RXR (receptor X del ácido
retinoico). Este dímero activa un elemento respuesta a nivel del ADN llamado PPRE (PPRE: PPAR response element) y así se estimula
o se inhibe la transcripción de muchísimos genes (así funcionan todos los receptores PPAR, no sólo el gamma).
Cuando hablamos de resistencia a la insulina, el sitio de mayor captación de glucosa es el músculo, es allí donde se presenta la mayor
resistencia a la insulina. ¿Cómo es que si tenemos un medicamento que actúa predominantemente a nivel del tejido graso se logra
una disminución de la resistencia a la insulina a nivel muscular? ¿Cómo pego ese brinco?
El enlace entre esos dos es la LIPOTOXICIDAD:




mecanismos que
afectan la
transcripción
adipocito se vuelve
más maduro
menos liberación de
ácidos grasos libres
menos lipotoxicidad
y menos resistencia
a la insulina a nivel
muscular
se hace más sensible
a la insulina
mayor efecto de la
insulina inhibiendo
lipasa sensible a
hormonas
El otro efecto es que en el tejido graso va a aumentar la expresión de una hormona llamada Adiponectina. En general, los
pacientes diabéticos tienen niveles bajos de Adiponectina y entre más altos los niveles de esta mayor la sensibilidad a la
insulina.
También al mejorar la diferenciación del adipocito, produce una redistribución de la grasa corporal: disminuye la grasa visceral
y aumenta el tejido subcutáneo (caderas).
Al tener menos liberación de ácidos grasos libres, estos se acumulan dentro del adipocito entonces aumentan los depósitos
de ácidos grasos libres.
A nivel hepático aumenta la captura de ácidos grasos, disminuyen los marcadores de inflamación.
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

A nivel muscular aumenta la captura de glucosa que así es como se expresa la mejoría de la resistencia a la insulina a nivel
muscular.
A nivel vascular se supone que puede disminuir la expresión de moléculas de adhesión y disminuir la inflamación. Entonces
esto debería traducirse en disminución de aterosclerosis, pero esto fue una promesa fallida de este grupo.
Troglitazona (el primero de ellos) estuvo 2 años en el mercado nada más (1997-99) porque inducia hepatitis agudas fulminantes.
Quedaron sólo Pioglitazona y Rosiglitazona, entre estos dos el efecto no es exactamente el mismo y una de las diferencias tiene que
ver con la selectividad de acción:
Pioglitazona actúa tanto sobre PPARα como sobre PPARγ, mientras que la Rosiglitazona actúa solo sobre el gamma. Esto se traduce
en diferencias sobre el punto de vista lipídico:

LDL: Pioglitazona es neutro, Rosiglitazona aumenta LDL 10-15%.


HDL: el aumento con Pioglitazona es mayor que con Rosiglitazona
Triglicéridos: Pioglitazona disminuía los niveles y Rosiglitazona prácticamente no cambiaba los triglicéridos.
La consecuencia de esto es un mayor riesgo cardiovascular. En el 2006 salió un meta análisis publicado en el NEJM
que decía que la Rosiglitazona aumentaba el riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad cardiovascular. Esto
fue un ESCÁNDALO mediático mundial porque para ese entonces la Rosiglitazona vendía 6mil millones de dólares al
año. Debido a este estudio la FDA prohibió el uso del medicamento, pero los estudios que se realizaron eran muy
cortos (menos de 6 meses de duración), y en Noviembre del año pasado la FDA se retractó de su pronunciamiento
basadosándose en análisis de estudio de largo plazo diciendo que Rosiglitazona es neutro desde el punto de vista
cardiovascular, pero ya el daño estaba hecho.
Aquí en Costa Rica el ministerio no lo prohibió pero al caer la venta del medicamento la compañía decidió no traerlo más y ya no se
vende. Hoy en día muy raramente encontramos pacientes utilizando Rosiglitazona, por consecuencia de esta historia no porque la
Rosiglitazona haya demostrado ser peor desde el punto de vista cardiovascular.
Con Pioglitazona, los cambios desde el punto de vista cardiovascular no eran tan controversiales, porque en varios estudios se
demostrada que era igual o un poquito mejor que el placebo, pero no había ningún indicio de que fuera peor. Entonces prácticamente
esta fue la única glitazona que quedó y que se usa mundialmente.
FARMACOCINÉTICA
Se absorben bien VO, los alimentos no interfieren la absorción. Se metaboliza por CYP2C8 y CYP3A4 pero no son inductores enzimáticos
o inhibidores y por ende no producen interferencias así que esto no es tan relevante.
EFECTOS ADVERSOS

Hepatitis aguda fulminante: Troglitazona, por lo que se retiró en 1999. Rosi y Pioglitazona también han presentado casos de
hepatitis agudas pero es menos frecuente y además pueden producir alteraciones en pruebas de función hepática. Por esto
a todo paciente que use estos medicamentos hay que vigilarle la función hepática, las transaminasas, en el primer año de
uso. En el momento en que empiecen a estar 3 veces sobre el límite superior normal hay que suspender el fármaco.

Edemas: 5% de los pacientes. A veces la retención de agua puede ser tan severa que puede llevar a ICC, aún en pacientes que
tienen corazón estructuralmente normal. La combinación que produce más retención de agua y mayor riesgo de ICC es:
insulina + glitazona!!
Esto hace que este contraindicado en fallas cardíacas con estadios funcionales 3 y 4.

Más frecuentes: cefaleas, mialgias, IVRS, problemas odontológicos
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
Recientemente hay cuestionamientos en relación a Ca de vejiga y Pioglitazona. Se dice que hay que tener precaución en los
pacientes que tienen factores de riesgo para Ca de vejiga, incluyendo tabaquismo.

Se ha asociado a un aumento en el riesgo de fracturas: típicamente en miembro superior e inferior, que no son los sitios
usuales de fracturas osteoporóticas. Son más frecuentes en mujeres que en hombres.

Por su lado, PPAR delta tiene efectos sobre regulación de peso. Entonces al agregar agonistas de los 3 PPAR sería mejor (actúa
en resistencia, en lípidos y pierde peso). Aparecieron entonces los PAM-PPARs, pero cuando iniciaron los ensayos en ratas se
vio que aumenta el riesgo de carcinomas en el tracto urinario.
El motivo por el cual el Dr Chen personalmente dice no utilizar glitazonas es que si se está favoreciendo la diferenciación del adipocito
y libera menos ácidos grasos libres entonces el peso va a aumentar. Los pacientes en promedio ganan entre 3-4KG con este tipo de
fármacos y aaunque el paciente vea que no es a expensas de la panza (por la redistribución) a ellos lo que les interesa es la báscula.
Entonces por un lado se le pide al paciente que haga los esfuerzos para perder de peso y por otro lado se le mete un medicamento
que lo boicotea esos esfuerzos.
Lo bueno que tienen las glitazonas es que son el único grupo que ha demostrado que la caída de la función de la célula  se enlentece
un poco.
2. SECRETAGOGOS
SULFUNILUREAS
MECANISMO DE ACCIÓN
La célula expresa el transportador GLUT-2 que transporta glucosa a favor del gradiente de concentración y no depende de insulina
ya que se expresa de forma constitutiva. Cuando comemos hay un poco de hiperglicemia y se absorbe la glucosa a través de la
circulación porta y esta llega al páncreas, entra a favor del gradiente a la célula. Por la vía de la glicólisis se va a generar piruvato y
este entra al ciclo de Krebs y genera ATP, aumentando la relación ATP/ADP, lo cual hace que se cierre un canal de potasio
ATP/dependiente (KATP).
Cuando se cierra dicho canal, no permite la salida de potasio, aumentando potasio intracelular, despolarizando la CB, se abren
canales del Ca2+ voltaje dependiente, aumenta Ca2+ intracelular, promueve liberación de Ca2+ estimulado por Ca2+ de las organelas y
finalmente estimula migración y exocitosis de los gránulos que contienen insulina.
Este canal ATP dependiente tiene dos subunidades:


Kir 6.2
SUR1(Receptor de sulfunilureas) Evidentemente aquí es donde actúan las sulfunilureas
Una persona con una glicemia en 70-80mg/dl no va secretar insulina porque si no hay glucosa no se genera ATP y por lo tanto no se
cierra el canal de potasio y no se da la liberación de insulina. Pero si esa persona se toma una sulfunilurea esta cierra el canal de
potasio, se libera la insulina y se produce una hipoglicemia. Entonces el efecto adverso principal de las sulfunilureas termina siendo la
hipoglicemia.
El receptor SUR no se expresa exclusivamente en la célula, también se expresa en:



Cerebro
Músculo liso del endotelio vascular: si activo el receptor SUR en el músculo liso del endotelio vascular de las coronarias voy a
tener vasoconstricción, entonces en presencia de cardiopatía isquémica si produzco vasconstricción eso traduce a IAM. Esto
es parte de la controversia que ha existido con las sulfunilureas.
Miocardio
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PRIMERA GENERACIÓN
Hoy en día no se utilizan
La Tolbutamida desde los años 70s un estudio cardiovascular había demostrado que aumentaba el riesgo de infartos y fuel el motivo
por el cual se dejó de utilizar.
SEGUNDA GENERACIÓN




Glibenclamida (Gliburide)
Glicazida,
Glimepirida
Glipizida: a pesar de ser una molécula diferente, para efectos prácticos se comporta como si fuera Glibenclamida
Importancia de la afinidad y la selectividad
Los primeros tres resulta que tienen propiedades farmacológicas diferentes, una de las características principales es la afinidad por el
receptor SU y la selectividad del receptor SU, entonces si es no selectivo, resulta que me va a actuar en el receptor SU pancreático y
el receptor SU del vaso sanguíneo, entonces yo quiero uno selectivo. En los estudios, glibenclamida es el menos selectivo, existen
estudios comparativos directos entre glibenclamida y glimepirida y se ve que cuando se induce la isquemia y se utiliza glimepirida no
se produce vasoconstricción y la isquemia induce vasodilatacion, en cambio con glibenclamida se pierde este efecto vasodilatador.
Desde el punto de vista de afinidad yo quiero uno menos afín para disminuir el riesgo de hipoglicemias, si tengo un fármaco muy afín
voy a tener constantemente liberación de insulina y mayor riesgo de hipoglicemia. Glibenclamida es el más afín. Esto se traduce en
mayor incidencia de hipoglicemias (6-7% de todos los pacientes). Glicazida que es más selectivo y menos afín y Glimepiride que es
todavía menos afín tienen una incidencia de hipoglicemia de menos de 1%, en estudios se ha observado que el riesgo es menor con
glicazida. Glibenclamida es el que más que usa y es por motivos de precio.
En general tienen entre 50%-85% de excreción renal. La vida media es de 10-15 horas y en presencia de IR se prolonga la vida media
y genera mayor riesgo de hipoglicemia.
EFECTOS ADVERSOS
El efecto adverso más frecuente de este grupo es la hipoglicemia, Otros efectos adversos poco frecuentes son colestasis, dermatitis,
anemia hemolítica, trombocitopenia y agranulocitosis. Pero por lo general son muy bien toleradas, a excepción de la clorpropamida
por SIADH y flushing con alcohol, y este medicamento no está ya en el país.
FALLA TERAPÉUTICA PRIMARIA
Resulta que hay otro problema con las SU, y es que no todos los pacientes responden. Existe el concepto de falla terapéutica primaria,
que se refiere al porcentaje de los pacientes a los que le voy a dar por primera vez un medicamento (SU en este caso) y que no
responden del todo. Este porcentaje corresponde a un 20% y se puede deber a aspectos como polimorfismos del receptor SUR que
produzcan mayor o menor respuesta, en pancreatectomía, pancreatitis crónica o si el paciente está muy avanzado en la historia natural
de la enfermedad. Para que el fármaco funcione tiene que haber reserva pancreática. La glucotoxicidad también produce falla
primaria, ya que la hiperglicemia genera resistencia a la insulina y disfunción de célula beta. Entonces hay que fijarse en el perfil de
paciente; no sirven para pacientes con receptores anómalos, diagnóstico mal hecho (como DM-I), si hay mucho agotamiento
pancreático o si no hay producción de insulina por noxas en CB.
FALLA TERAPÉUTICA SECUNDARIA Y PAPEL DE LA AMILINA
Una vez que el paciente responde inicialmente, conforme va pasando el tiempo, cada año un 5-10% de los pacientes deja de responder
(falla secundaria) por la progresión acelerada del daño acelerado a la celula beta. A la amilina se le atribuye la causa de este daño.
La amilina es una proteína que produce la célula beta y se co-secreta con la insulina. Es insoluble, de manera que una vez que llega al
espacio extracelular del páncreas se precipita y se deposita como amiloide pancreático, el cual es un hallazgo histopatológico en la
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mayoría de diabéticos y bioquímicamente genera señal de apoptosis a la célula beta. Esto produce un ciclo vicioso de agotamiento
pancreático que lleva a falla total de la célula beta. Esto logra explicar el porqué del concepto de que con las glitazonas yo logro
preservar un poco la función de la célula beta, porque si utilizo un sensibilizador periférico puro la secreción de insulina disminuye, si
disminuye la secreción de insulina produce menos amiloide menos apoptosis.
Efecto en el peso
Si tengo mayor secreción de insulina el peso aumenta porque es la insulina es anabólica, el perfil de lípidos no se modifica.
MEGLITINIDES
No han tenido mayor impacto en la historia de la diabetes, aparecieron en los 90s. Nateglinide fue el que se tuvo en el país, pero se
sacó porque nunca pegó, también existen repaglinide y mitiglinide.
Mecanismo de acción: Trabajan en el mismo receptor SUR1 pero en otro sitio activo, por lo que se supone es casi el mismo mecanismo
que las sulfonilureas. La diferencia que tienen con respecto a las SU es que la T1/2 plasmática de estos fármacos es corta (apenas 1
hora) y que la afinidad por el receptor es menor.
VENTAJAS
Gracias a su mecanismo de acción, el fármaco nos daba la ventaja de que producía menos hipoglicemias y cuando sí se producían eran
menos severas y con más rápida recuperación.
En algunos escenarios nos sirve que su vida media sea corta: por ejemplo en los pacientes geriátricos (se altera la farmacocinética);
también en las personas que tienen horarios desordenados de comida, porque hay más flexibilidad a la hora de comer, lo malo de
esto es que la flexibilidad hace que al paciente se le olvide tomarse el medicamento, cosa que no pasa en los esquemas más estrictos.
Esto fármacos eran mucho más caros y no tenían ventajas realmente significativas, aparte que existía poco apego, por lo tanto los
retiraron.
OTROS NO CLASIFICABLES
INHIBIDORES DE ALFA -GLUCOSIDASA
Cuando comemos carbohidratos, las amilasas salival y pancreática pasan los carbohidratos complejos a oligosacáridos. Los
oligosacáridos se tienen que cortar más y esto lo hacen las sacarasas, lactasas, maltasas, dextrinasas, sucrasas, glucoamilasa y amilasa
pancreática. Estas enzimas en conjunto forman un complejo llamado alfa glucosidasas, y se expresan en el duodeno y la parte alta del
yeyuno. Entonces estos fármacos, tienen una similitud estructural a un oligosacárido y lo que hacen es retrasar la absorción de estos
carbohidratos al unirse a la alfa glucosidasa, pero como esta no es la única vía para la absorción de los mismos, pues tenemos las
bacterias que podrían degradarlos y ser absorbidos nada más que de forma más lenta.
EFECTOS ADVERSOS
Gastrointestinales: son medicamentos muy mal tolerados, estos efectos son presentados es casi un 80% de los pacientes. Como el
carbohidrato se mantiene más tiempo en tracto, produce un efecto osmótico y por tanto ocurre:



Flatulencia (por acción de la flora intestinal que lo fermentan)
Distensión abdominal
Diarrea (por efecto osmótico)
PESO
¿Qué pasa con el peso del paciente? Queda igual, porque estamos enlenteciendo la absorción de CHO, no inhibiéndola. Además,
aunque las alfa-glucosidasas se expresan en la parte alta del intestino, conforme se empiezan a entregar oligosacáridos a las partes
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distales se empieza a inducir la expresión de alfa-glucosidasas también en esas porciones, por lo que se terminan absorbiendo todos
los carbohidratos y no se pierde peso.
TRIGLICÉRIDOS
Los inhibidores de la alfa glucosidasa, tienen una estructura química similar al oligosacárido, entonces al unirse a la alfa glucosidasa
inhibe su acción y enlentece la absorción de los carbohidratos. Esto hace que la glicemia postprandial se reduzca, de forma que
disminuyen también los niveles séricos de insulina al disminuir el estímulo. Al reducir las glicemias posprandiales, se tiene también
menos sustratos para hacer triglicéridos (porque es la forma de depósito de la glucosa) y por lo tanto también se reducen un poco
Los inhibidores de las alfa-glucosidasas son: Acarbosa, Miglitol, Voglibosa



Acarbosa (más utilizado): absorción de 2%, pero tiene degradación bacteriana por lo que se producen productos de
degradación que se absorben a la circulación sistémica. Esto puede elevar transaminasas (efecto adverso), pero no es por
efecto directo de la Acarbosa, sino que es por la acción de la flora bacteriana.
Viglibosa: absorción 3-5%
Miglitol: se absorbe por el mismo transportador de glucosa y tiene eliminación renal sin metabolismo.
Los pacientes asiaticos toleran bien la Acarbosa, tienen menos efectos adversos y la eficacia es mayor aun comiendo la misma cantidad
de carbohidratos, no se sabe por qué. Otro punto importante es que para que este medicamento funcione el paciente debe estar
ingiriendo al menos 40% de calorías en CHO, recuerden que no inhibe la absorción, solo la retarda, pero el contenido calórico sigue
igual y NO hay pérdida de peso.
INCRETINAS: SON LAS QUE REALMENTE LLEGARON A DAR UN GRAN SALTO EN EL TRATAMIENTO DE LA
DIABETES.
FENÓMENO INCRETINA
Las incretinas son péptidos que se liberan en el tracto gastrointestinal y
favorecen la liberación de insulina independientemente del estímulo dado por
la glucosa.
Si a un grupo de pacientes le doy una carga de glucosa IV y a otro grupo una
carga oral, evidentemente la elevación de insulina es mucho más alta en aquellos
que tuvieron una carga oral. Este efecto se conoce desde los 60s, y aunque no
sabían por qué sucedía, se le llamó efecto incretina (por increase).
Este efecto en los pacientes diabéticos se pierde, ya que al darles una carga oral
de glucosa y al comparar el aumento de insulina con el grupo anterior, vemos
que este aumento es mucho menor en magnitud.
En los 70s se descubrió que el responsable de esto es el GLP-1 (péptido similar al glucagón 1). Realmente hay 2 péptidos responsables
de este efecto incretina: GLP-1, que tiene el 80% del efecto, producido en las células del ileón y del colón por las células L, y el GIP
(péptido insulinotrópico dependiente de glucosa) que no juega un papel tan importante, es producido por las células K del yeyuno. En
los diabéticos, los niveles GIP están normales o aumentados, lo cual significa que tienen resistencia a la acción de GIP, y el GLP-1 más
bien está bajo. El efecto del GIP no es importante por lo tanto nos vamos a centrar en la acción del GLP-1.
GLP-1:
Actúa sobre la célula beta a través del receptor acoplado a Gs: activa la Adenilato ciclasa, aumenta AMPc, activa PKA y favorece
movilización de los gránulos de insulina y su secreción. Pero la diferencia con las sulfonilureas es que este efecto se da solo en
presencia de glucosa, protegiendo de hipoglicemias.
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Otros Efectos:
 Inhibe secreción de glucagón al actuar sobre la célula alfa, menos estímulo de gluconeogénesis hepática por tanto menos
hiperglicemias postpandriales.
 Enlentecimiento del vaciamiento gástrico: esto es importante
porque produce más saciedad y menos hambre. Esto lleva a
menos picos post-prandiales.
 Actúa en SNC para promover saciedad, reduce el apetito.
Entonces, lleva a una disminución de peso.
Esto lleva a menos picos postpandriales de hiperglicemia y disminución
de peso, por tanto no son estrictamente secretagogos, pues también
cumple muchas otras funciones.
El problema con el GLP-1 es que la vida media plasmática es de 2
minutos, al ser tan corta y ser un péptido no lo puedo dar vía oral,
debería tener una infusión continua de GLP-1, esto hizo que este péptido quedara en el olvido durante 20 años.
El motivo por el cual la vida media plasmática es tan corta es que hay una enzima que degrada el enlace entre el aminoácido 7
y 9 que se llama DPP4 (dipeptidil peptidasa 4), lo cual inactiva el GLP-1. Entonces para mejorar el efecto yo podría: 1- Inhibir la
enzima o 2- Utilizar un análogo del GLP-1 que sea resistente a la acción de la enzima.
INHIBIDORES DE DPP-4
 Inhiben las enzimas encargadas de degradar GLP-1 y otros péptidos gastrointestinales.
 Produce secreción de insulina (porque GLP-1 vuelve a niveles fisiológicos)
 No tiene efecto sobre el peso, lo cual los diferencia de los análogos de GLP-1, que llevan a pérdida de peso
5 AGENTES EN LA ACTU ALIDAD: Sitagliptina (disponible en CR), vildagliptina (disponible en CR), saxagliptina (pronto disponible
en el país), linagliptina (disponible en CR), alogliptina (únicamente disponible en Japón).
Desde el punto de vista de glicemia y hemoglobina glicosilada todos son iguales, vildaglitina provoca inhibición irreversible de la
enzima, las otras cuatro son reversibles pero como su vida media es larga no se observan diferencias prácticas.
Todos son de administración 1 vez al día excepto vildagliptina, esto porque durante al inicio de su desarrollo se vio que 1 vez al día
provocaba una elevación de transaminasas mayor que 2 veces al día, sin embargo luego se vio que no había diferencia pero la
aprobación por organismos reguladores es para darlo dos veces al día.
Desde el punto de vista famacodinamico no hay mayor diferencia, pero desde el punto de vista de concentraciones terapéuticas que
vamos a alcanzar cuando yo utilizo inhibidor DPP4 las concentraciones de GLP-1 van a volver a la normalidad, el aumento de la
secreción de insulina y la supresión de niveles de glucagón se alcanza con el hecho de que los niveles de GLP-1 vuelvan a la normalidad
entonces con los inhibidores DPP4 voy a tener mayores niveles de insulina y menores niveles de glucagón pero los efectos
extrapancreaticos, la parte del vaciamiento gástrico y la parte de la saciedad depende de dosis suprafisiologicas y esto no se alcanza
con los inhibidores DPP4 y por lo tanto los inhibidores DPP4 no producen pérdida de peso, pero tampoco van a producir efectos
adversos gastrointestinales lo que los hace muy bien tolerados, y como tiene niveles de insulina adecuados no produce hipoglicemias.
Desde el punto de vista cinético hay un par de diferencias:


Linagliptina: único que tiene sólo excreción hepática. Los demás tienen excreción renal y se les debe bajar la dosis a la mitad
en presencia de aclaramiento de creatinina menor a 50-60cc/min. No están contraindicados solo debo ajustar la dosis.
Saxagliptina: es el único de los 5 que produce interacciones en los citocromos. Es metabolizado por CYP3A4/5. Entonces hay
que tener cuidado con los inhibidores potentes de CYP3A4/5 como inhibidores de proteasas (para VIH por ejemplo),
Claritromicina y antifúngicos. Entonces, hay que evitar usar el uso combinado con estos agentes o reducir la dosis a la mitad.
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El animal mostrado a la derecha es el Monstruo de Gila, el cual es muy interesante ya que su alimentación
consiste en un ratón cada seis meses y con eso sobrevive. Esto se puso en investigación ya que cualquier
otra especie con un ayuno tan prolongado el tracto gastrointestinal se atrofiaría. Los investigadores se
dieron cuenta de que se secretaba una sustancia responsable de mantener la trofia de su tracto
gastrointestinal llamada exendín-4, el cual actúa sobre los receptores de GLP-1 y así es como nació el
primer análogo de GLP-1.
Analogos de GLP-1
Los análogos de GLP-1 se clasifican con base en su estructura química, ya sea este similar al GLP-1 humano, nativo, o si es similar al
exendín-4. Los fármacos análogos al GLP-1 humano tienen una homología en aminoácidos con respecto a este en un 97%; en cambio,
aquellos basados en exendín-4, su homología con el GLP-1 humano es de apenas 53%. Los basados en el GLP-1 humano len cambia la
secuencia de aminoácidos para que sea resistente a la acción del DPP4 y prolongar la vida media, uno de ellos llamado liraglutide
además de hacer esto tiene un ácido graso que le permite tener mayor afinidad a proteínas plasmáticas incluyendo la albumina y eso
me prolonga la vida media, un segundo de estos es el albiglutide lo que hace es pegar 2 GLP-1 a la albumina y prolonga la vida media
y existe un tercero llamado dulaglutide.
Entre los similares al exendín-4 tenemos: el exenatide aquí en el país, y en Europa, de reciente aprobación, el Lixisenatide.
Todos los análogos de GLP-1 son muy diferentes entre ellos tanto en propiedades cinéticas como farmacodinamicas, aparte de su
clasificación por estructura también se pueden clasificar dependiendo sobre que glicemia actúa, están aquellos que tienen vida media
corta y que inhiben el vaciamiento gástrico, entonces estaría actuando sobre la glicemia postprandial, estos incluyen al exenatide y
lixisenatide. Resulta que si se modifica uno de estos y lo hago para presentación de depósito, como yo estoy estimulando
constantemente el receptor de GLP-1 a nivel gástrico la respuesta de este receptor va a disminuir conforme pase el tiempo por downregulation, por lo tanto voy a tener menos efecto sobre el vaciamiento gástrico y eso hace que las nauseas disminuyan, entonces los
de acción más larga van a tener su efecto principal sobre el glucagón y el apetito, por lo tanto van a actuar más sobre la glicemia en
ayunas.
Entonces exenatide de acción corta que se administra BID tiene un efecto prandial pero exenatide-lat (de acción prolongada), que se
administra 1/semana, tiene más efecto sobre glicemia en ayunas. Liraglutide otro análogo de acción prolongada y actúa más sobre la
glicemia en ayunas. Al administrar exenatide de acción corta en la mañana al llegar a la noche ya se perdió el efecto, entonces al actuar
en la mañana actúa sobre su receptor con un poco de down regulation, pero al llegar al medio día ya he perdido un poco el efecto del
fármaco sobre ese receptor y la expresión de los receptores vuelva a aumentar, entonces al llegar a la cena vuelvo a actuar sobre ese
receptor y eso me permite que siga actuando sobre la glicemia postprandial.
Sin embargo al historia no es tan sencilla como eso, porque lixisenatide, actúa principalmente sobre las glicemias postprandiales y su
vida media es más larga, no se conoce bien su mecanismo, entonces esa teoría anterior no encaja para dar una explicación, eso da
referencia de que hay diferencia en los mecanismos de acción.
Entonces tenemos: exenatide, lixisenatide, liraglutide, albiglutide y dulaglutide son 5 análogos de GLP-1, estos van a aumentar la
secreción de insulina, disminuye la secreción de glucagón, disminuye vaciamiento gástrico y reduce la ingesta de alimentos y las
concentraciones plasmáticas que va a alcanzar el fármaco es de 4 a 5 veces más altas de las concentraciones fisiológicas que se
alcanzan, esto es lo que me ayuda a que los pacientes pierdan peso, por la inhibición del vaciamiento gástrico y a nivel de SNC, pero
me va a dar nauseas. Lo importante es que al perder peso voy a tener mejoría en otros parámetros como presión arterial, reducción
de colesterol total y reducción de transaminasas.
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Anticuerpos: Aquellos basados en la estructura de exendín-4 van a tener más riesgo de producir anticuerpos. En este estudio se
observa que la prevalencia de anticuerpos con exenatide puede ser tan alto como en un 50-60% de los pacientes, en cambio la
prevalencia de anticuerpos anti-liraglutide es de menos de 3% de
los pacientes. Se ha visto que estos anticuerpos anti-exenatide
son neutralizantes y hace que el fármaco pierda su efecto, de
hecho algunos estudios dicen que si yo cambio a un paciente de
exenatide a liraglutide se va a tener una reducción adicional de la
hemoglobina glicolisada porque estos no son anticuerpos
cruzados (ósea, que no van a actuar contra los dos).
Riesgos de los Análogos de GLP-1: Precisamente por sus efectos
proliferativos sobre las células B, existe alguna consideración
sobre pancreatitis. Sin embargo esto se descartó porque los
estudios que reportaban esto estaban muy sesgados y eran de
muy mala calidad, cuando se hicieron estudios a gran escala no
se encontró relevancia, sin embargo hubo un pronunciamiento
de la FDA donde en pacientes con antecedentes de pancreatitis
es mejor no usar estas terapias, de igual manera hay que recordar que el riesgo de pancreatitis en personas diabéticas es el doble que
el resto de la población.
El otro problema es con el Liraglutide. Las células C de la tiroides, tienen receptores GLP-1, y en ratas, como tienen mucha mayor
cantidad de células C, y cada célula C tiene más cantidad de estos receptores, entonces los estudios toxicológicos en ratas con
Liraglutide mostraron que inducía carcinoma medular en dos especies diferentes de ratas. Esto indujo una alarma; sin embargo, para
este fármaco, que está desde el 2006, no ha habido un solo reporte de carcinoma medular en humanos. Pero esta consideración existe
y si alguien tiene un antecedente familiar o personal patológico de CA medular de tiroides, está contraindicado cualquier análogo de
GLP-1.
En resumen, comparando:
INHIBIDORES DE SGLT-2
En el riñón se filtra el 100% de la glucosa, pero también se reabsorbe el 100%, ósea en
condiciones normales no tenemos glucosuria y esto sucede gracias a los SGLT-2 que son
los encargados de la reabsorción tubular de la glucosa. El SGLT-2 es un co-transportador
activo secundario, entonces tenemos la bomba NA/K atpasa que consume atp saca
sodio en contra de gradiente de concentración y mete potasio, entonces al disminuir la
concentración intracelular de sodio se activa el SLGT-2 que va a meter un sodio
acoplado a 1 glucosa, una vez la glucosa es absorbida a nivel del TP aquí tenemos la
expresión del GLUT-2, que no es dependiente de insulina, entonces ese glut2 permite
movilizar glucosa a favor de gradiente y por lo tanto se va a movilizar hacia el plasma a favor de gradiente.
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Tenemos 6 tipos de SGLT, pero los más importante son el SGLT-1 y SGLT-2. El SGLT-2 esta expresado en el TCP y reabsorbe aprox el
90% de toda la glucosa, el SLGT-1 esta expresado en el Túbulo recto proximal y reabsorbe el otro 10% de la glucosa, este también se
expresa a nivel de intestino y es el encargado de absorber glucosa a este nivel.
El SGLT-2 en el paciente diabetico tiene sobre expresión, es decir va a tener mayor cantidad de transportadores a nivel renal, el limite
normal para que exista glucosuria es de 180 mg/dl, sin embargo hay pacientes con glicemias en 200-300 y no tienen glucosuria, no
tienen poliuria, esto porque el umbral de excresión renal de glucosa es mayor en el paciente diabetico y es por esta sobreexpresión
del SGLT-2. Como el SGLT-1 también se expresa a nivel intestinal, si yo utilizo un inhibidor del este, no voy a tener absorción de glucosa
y voy a tener diarrea.
No fue sino hasta los últimos años que se logró desarrollar inhibidores selectivos del SGLT-2, para que no tengan acción a nivel
intestinal y no den diarrea, si doy inhibidores de SGLT-2 además de glucosuria, voy a terminar natriuresis y por lo tanto la PA baja de
3-4 mmHg, si pierdo glucosa a través de la orina, pierdo calorías y se pierden alrededor de 70g de glucosa, por lo tanto pierdo 280
calorías y se pierde peso aproximadamente de 3 kilos, pero esta pérdida no es indefinida porque existen mecanismos compensatorios,
entonces tenemos, pérdida de peso, menos hiperglicemia, disminución de PA, entonces todo pinta muy bien, al reducir la glicemia
reduce la glucotoxicidad, voy a tener mejor captura de glucosa a nivel muscular, mayor sensibilidad de insulina a nivel hepático y mejor
función de la célula beta, pero estos son mecanismos indirectos al disminuir la glucotoxicidad.
Existen 3 agentes: Dapagliflozina, Canagliflozina y Empaglifozina. En el país todavía no están disponibles, pero se va a tener
Dapaglifozina en un par de meses y Canaglifozina el otro año, a pesar de que comparten el mecanismo de acción uno de los tres se
comporta levemente diferente, y aparentemente canaglifozina tiene un poco de acción del SGLT-1 no tanto como para dar problemas
gastrointestinales pero si para que a nivel renal se tenga más glucosuria. El problema con esto es que me hace más propenso a
infecciones, en mujeres la mayoría reporta vulvovaginitis, y se maneja igual que cualquier otra paciente, pero aquella que tenga
vulvovaginitis a repetición contraindica el uso del fármaco, desde el punto de vista de las ITUS a pesar de que el mecanismo lógico
indica que aumenta el riesgo de infecciones urinarias los tres se comportan diferente y se reporta un riesgo mayor con canaglifozina
por ese aumento mayor de entrega de glucosa pero esta parte de las ITUS es controversial lo que está más establecido es lo de la
vulvovaginitis.
Si el paciente tiene un grado de diuresis osmótica por la glucosa y por el sodio el paciente se va a quejar de hipotensión, entonces en
adultos mayor de 75 años y los que usan diuréticos de asa, tienen mayor riesgo de hacer ortostatismo, acá hay que tener precaución
con el uso de estos fármacos, hay que tener en cuenta que también aumentan LDL y se ha visto que a mayor excreción urinaria de
glucosa mayor el aumento del LDL, por lo tanto canaglifosina aumenta LDL en un 10% y los otros 2 alrededor de 3%, entonces hay que
ver que pasa desde el punto de vista cardiovascular porque por un lado aumenta LDL, pero baja de peso y paja PA. Por otro lado en el
perfil de lípidos todo lo demás es favorable porque baja triglicéridos y aumenta HDL, entonces no esta tan claro el perfil de seguridad
cardiovascular.
Pros: reduce glicemia, glucotoxicidad, pierde peso y reduce PA. Contras: Vulvovaginitis 10%, ITUS controversial, aumento LDL y tener
cuidado con la hipotensión postural.
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