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FISIOLOGIA MEDICINA FISIOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO 2009 Ximena Páez IMPORTANTE: Estos materiales audiovisuales no sustituyen el uso de los libros para estudiar fisiología Ximena Páez Medicina ULA 2009 NOTA: Para las clases y materiales del Sistema Nervioso Autónomo, se ha seguido en gran parte la organización y las ilustraciones del libro Autonomic Nerves de L. Wilson-Pauwels, P-A. Stewart y E.J. Akesson. B.C. Decker, 1997. Ximena Páez Medicina ULA 2009 FUENTES • Fox S.I. Human Physiology. 10th edition. McGraw-Hill, New York, 2008. • McCorry L.K. Physiology of the Autonomic Nervous System. Am. J. Pharm. Edu. 71 (4): 78, 2007. • Costanzo L.S. Physiology. 3er Ed. Saunders Elsevier, 2006. • Ganong. W. F. Review of Medical Physiology. 22th Ed. Lange, 2005. • Shen H. The autonomic nervous system. Memocharts Pharmacology. An integrated minireview. Minireview LLC, Stow, 2004. • Shen H. Drugs affecting adrenergic transmission. Memocharts Pharmacology. An integrated minireview. Minireview LLC, Stow, 2004. • Shen H. Drugs affecting cholinergic transmission. Memocharts Pharmacology. An integrated minireview. Minireview LLC, Stow, 2004. • Despopoulos A. Silbernagl S. Color Atlas of Physiology. 5th Ed. Thieme. 2003. • Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 10th Ed. J.G. Hardman, L.E. Limbird Eds. , A. Goodman Gilman Consulting Ed. McGraw-Hill, 2001. • Wilson-Pauwels L., Stewart P.A. Akesson E.J. Autonomic Nerves. B.C Decker, 1997. • Day M.D. Autonomic Pharmacology. Experimental y clinical aspects. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1979. • Stoney S.D. Autonomic Nervous System en Essencial Human Physiology, en: http://www.lib.mcgmedu/edu/eshuphysio/program/section8/8ch4/8ch4line.htm Acceso: 28/10/08. • Sheffield S. The Human Nervous System. En: GetBodySmart.com. http://www.getbodysmart.com/ap/nervoussystem/menu/menu.html Acceso: 28/10/08. Ximena Páez Medicina ULA 2009 SNA I. Introducción II. Sistema Nervioso Periférico III. SN Somático vs. SN Visceral o Autónomo IV. Anatomía funcional del SNA V. Divisiones Simpática y Parasimpática VI. Neurotransmisión autonómica VII. Acciones autonómicas en órganos y tejidos VIII. Farmacotoxicología autonómica IX. Clínica autonómica Ximena Páez Medicina ULA 2009 Botón terminal SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO NT Varicosidades VI. Neurotransmisión autonómica 2da. parte • T. Química Div. Parasimpática • T. Química Div. Simpática NT Ximena Páez Medicina ULA 2009 Homeostasis: balance dinámico entre las divisiones autonómicas Par a s im p át ico Reposo y digestión: Domina el parasimpático ico t á p S im Pelear o correr: Domina el simpático www.colorado.edu Ximena Páez Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica 2da. parte • T.Química Div. Parasimpática • T.Química Div. Simpática Ximena Páez. Medicina ULA 2009 Vía parasimpática VI. Neurotransmisión autonómica Vía simpática SNC SNC Ganglio Ganglio R. nicotínico R. nicotínico ACh ACh R. muscarínico R. adrenérgico Efectores: M. liso Glándulas NE Efectores: M. liso Glándulas Ximena Páez Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica Sinapsis Neurona Presináptica cuerpo axón Neurona Postsináptica sinapsis Ximena Páez Medicina ULA 2009 ** VI. Neurotransmisi ón Neurotransmisión auton ómica autonómica Transmisión Div. Simpática Neurotransmisores: NE R. metabotrópicos: Adrenérgicos α, β Efectores: M. liso Glándulas Mec. Señales intracelulares: Ejs. Vaso: M. liso α1 Corazón: Marcapaso β1 Cardiomiocito β1 Bronquios: M. liso β2 Ximena Páez. Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica Sinapsis Simpática N. preganglionar Simpática N. postganglionar Simpática colinérgica adrenérgica colinérgica colinérgica Ximena Páez. Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica Neurotransmisor Terminal ADRENÉRGICO NE Tomado: H. Shen Drugs affecting adrenergic transmission. transmission. Memocharts Captación Ximena Páez. Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica ** 1. 2. 3. 4. 5. 6. Captación precursor Síntesis NE Almacenamiento Liberación Interacción NT-receptor Inactivación a. Captura b. Degradación enzimática Ciclo metabólico NE Ximena Páez Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica ** Bios íntesis NE -E Biosíntesis NE-E Tirosina tirosinhidroxilasa citoplasma L-DOPA L-DOPA descarboxilasa citoplasma Dopamina DA β hidroxilasa vesícula sináptica NE c. enterocromafines médula adrenal E fenil N metiltransferasa (PNMT) Ximena Páez Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica ** Inactivación de CA • Recaptura en el terminal más importante • Degradación enzimática MAO: intraneuronal regula cantidad de NE en vesículas COMT: en hígado inactiva CA circulantes Ximena Páez Medicina ULA 2009 **Degradación Enzimática VI. ón VI. Neurotransmisi Neurotransmisión auton ómica autonómica PERIFERIA sangre E NE COMT MAO METANEFRINA* Ácido vanililmandélico COMT NORMETANEFRINA* VMA MAO TERMINACIÓN SIMPÁTICA NE MAO productos intermedios COMT COMT VMA MHPG * Aumentadas en sangre y orina en Feocromocitomas Ximena Páez Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica Receptores NE, E R. ADRENÉRGICOS R. ADRENÉRGICOS ALFA BETA (metabotrópicos) (metabotrópicos) Ximena Páez Medicina ULA 2009 Ubicaci ón receptores Ubicación receptores N. áticas N. simp simpáticas * F. preganglionares simpática Médula adrenal E Células efectoras R. Nicotínicos N. simpática postganglionar simpática NE Corazón, M. liso, Glándulas y N. entéricas R. Muscarínicos R. adrenérgicos Ximena Páez Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica ** Receptores Adrenérgicos α excitadores β inhibidores vasoconstricción contracción esfínteres contracción m. liso relajación bronquios relajación m. liso intestinal relajación vesícula, útero, vejiga relajación vasos coronarios, pulmonares y de m. esquelético Excepción: Inhibidores en TGI Excepción: Excitadores en Corazón Ximena Páez Medicina ULA 2009 Receptores ADRENÉRGICOS VI. Neurotransmisión autonómica ** Alfa α1 Beta α2 activan PLC amplia distribución disminuye AMPc inhibidores moderada distribución Vasos Esfínteres Uréter Hígado Ojo Terminal nervioso M. liso GI Ximena Páez. Medicina ULA 2009 Todos activan adenililciclasa β1 igual afinidad E - NE Corazón C. yuxtagl. β2 abundantes inhibidores > afinidad E Bronquios,hígado vejiga, vesícula Útero Algunos vasos β3 >afinidad NE Tejido adiposo Tomado: H. Shen Drugs affecting adrenergic transmission. transmission. Memocharts VI. Neurotransmisión autonómica * Receptores Adren érgicos Adrenérgicos R. α más sensibles a NE α1 los más abundantes α2 en terminales simpáticos inhiben liberación NE R. β más sensibles a E β2 los más abundantes Ximena Páez Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica ** Acci ón diferencial de NE y E Acción • E mayor afinidad por receptores β2, (vía aérea) acción sobre corazón, β1 y β2 acción relajante sobre m. liso, β2 (vascular, bronquial, GI, GU) • E actúa sobre α1 y β2 en vasos, débil vasoconstricción • NE actúa sólo sobre α1, fuerte vasoconstricción • NE neuronal limitada afinidad por β2 Ximena Páez Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica ** Acción diferencial de NE y E sobre receptores NE E α1 α2 contrae arteriolas (+) enlentece digestión (-) β1 estimula corazón (+) β2 dilata bronquios (-) Ximena Páez Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica 1. Transmisor-Receptor metabotrópico 2. Mecanismos transducción intracelulares Sistema Sistema Sistema Adenililciclasa Guanililciclasa Fosfolipasa C Segundos mensajeros: AMPc, GMPc. DG. IP3. Ca++ 3. Acciones celulares Apertura o cierre de canales T R Mec. Intra celulares Acciones Hiperpolarización o despolarización Contracción o relajación músculo liso Estimulación o inhibición de secreción Ximena Páez Medicina ULA 2009 ** Mec ñalización Intracelular Mec.. Se Señalización α1 β1 Activa fosfolipasa C (PLC) Aumenta Ca++ Activa adenililciclasa (AC) Aumenta AMPc Vasoconstricción Saliva espesa Constricción esfínteres Taquicardia Liberación renina α2 Activa adenililciclasa (AC) Aumenta AMPc Inhibe adenililciclasa (AC) Disminuye AMPc Inhibe liberación NT Inhibe digestión y secreción insulina β2 Broncodilatación Relajación vesícula, útero, vejiga Vasodilatación coronaria, pulmonar, m. esquéletico β3 Activa adenililciclasa (AC) Aumenta AMPc Lipolisis Ximena Páez Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica * Receptores ADRENÉRGICOS NE Alfa 1 Sistema Fosfolipasa C (PLC) Proteína G Fosfolipasa C Inactivo Ximena Páez Medicina ULA 2009 * *Receptores ADRENÉRGICOS Alfa 1 VI. Neurotransmisión autonómica Sistema PLC NE Proteína G Fosfolipasa C Activo Acciones Ximena Páez Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica Sistema PLC Receptor activo Enzima fosfolipasa C (PLC) activada Ximena Páez Medicina ULA 2009 Mecanismos señalización intracelulares Sistema PLC Fosfolipasa C (PLC) activada Activación de Proteinkinasa C (PKC) Ximena Páez Medicina ULA 2009 Transmisión Simpática Receptores ADRENÉRGICOS * Mecanismos señalización intracelulares Beta Sistema Adenililciclasa (AC) NE Proteína Gs Adenililciclasa Inactivo Ximena Páez Medicina ULA 2009 Transmisión Simpática Receptores ADRENÉRGICOS NE VI. Neurotransmisión autonómica * Beta Sistema AC Proteína Gs Adenililciclasa Activo Acciones Ximena Páez Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica Sistema AC Receptor activo Enzima activada AC Proteína G activa Subunidad alfa Ximena Páez Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica Sistema AC Fosforilación de enzimas Enzima adenililciclasa activada AC Activación PKA Fosforilación de proteínas canal abiertos o cerrados Ximena Páez Medicina ULA 2009 Transmisión adrenérgica Varicosidades de terminales autonómicos en pared intestinal Axones simpáticos autonómicos (TH en verde) plexo mientérico ratón http:// commons.wikimedia.org/ /wiki/ http://commons.wikimedia.org wiki/File:Immunohistochemistry.png Ximena Páez Medicina ULA 2009 Transmisión adrenérgica * ** α1 Ximena Páez Medicina ULA 2009 α2 β1 β2 R. Adrenérgico α1 ** Proteína Gq Activación PLC Aumento de Ca++ Apertura canales K+ α1 Fenilefrina (+) Prazosin (-) Inhibición secreción bronquial, páncreática Vasoconstricción Contracción esfínteres Contracción m. liso uréter Contracción esf. uretrales Midriasis, erección pelo Gluconeogénesis (hígado) Ximena Páez Medicina ULA 2009 * ** M úsculo liso Músculo Vascular R α 1 α1 NE Fosfolipasa C α1 IP3 ++ intracelular Aumenta Aumenta Ca Ca++ intracelular Vasoconstricci ón Vasoconstricción Ximena Páez Medicina ULA 2009 R. Adrenérgico α2 ** Proteína Gi, Go Inhibición AC Disminución AMPc Disminución entrada Ca++ α2 Disminución Ca++ Clonidina (+) Yohimbina (-) Disminución sec. GI, insulina Inhibición liberación NT: NE, ACh Hiperpolarización Disminución contracción m. liso GI Ximena Páez Medicina ULA 2009 Transmisión Simpática ** Estimulaci ón Simp ática Estimulación Simpática Inhibe Parasimpático Preganglionar Receptores α2 Terminales presinapticos N. Simpática postganglionar NE N. Parasimpática Preganglionar R. adrenérgicos α2 N. Parasimpáticas postganglionares Inhiben liberación ACh Ximena Páez Medicina ULA 2009 R. Adrenérgico β1 ** Corazón Músculo Proteína Gs Activación AC Aumento AMPc Aumento PKA Fosforilación canal Ca++ Aumenta entrada Ca++ β1 Isoproterenol (+) Atenolol (-) Aumenta FC, velocidad conducción Aumenta fuerza contracción Aumenta liberación renina (riñón) Ximena Páez Medicina ULA 2009 Transmisión Simpática Coraz ón Corazón Marcapasos *** asa l c i c nilil e d A Apertura canal de Ca++ NE β1 Aumenta entrada Ca++ Aumenta disparos PA Aumenta FC Ximena Páez Medicina ULA 2009 NE Adenilciclasa Canal Ca++ Coraz ón Corazón M úsculo Músculo β1 *** ++ intracelular Aumenta Aumenta Ca Ca++ intracelular Aumenta fuerza de contracci ón contracción Ximena Páez Medicina ULA 2009 R. Adrenérgico β2 ** Proteína Gs Activación AC Aumento AMPc Aumento PKA Fosforilación canal K+ Hiperpolarización Disminución entrada Ca++ VI. Neurotransmisión autonómica Bronquio Músculo Apertura canal de K+ Hiperpolarización NE β2 Isoproterenol (+) Salbutamol (+) Ximena Páez Medicina ULA 2009 Relajación m. liso Broncodilatación Vasodilatación m. esquelético Relajación vejiga, útero Glucogenolisis (hígado, músculo) VI. Neurotransmisión autonómica Transmisión Simpática Interacción T-R NE AC Canal Iónico membrana β2 Prot G se disocia AC se activa AMPc Fosforila otras proteínas AMPc activa PK que abre canales Ximena Páez Medicina ULA 2009 *** Transmisión Simpática Bronquios M úsculo liso Músculo K+ K+ Adenilciclasa Activada K+ K+ Apertura canal K+ NE β2 Hiperpolarizaci ón Hiperpolarización por por salida salida K+ K+ ++ Disminuci ón entrada Disminución entrada Ca Ca++ Relajaci ón mus liso Relajación Ximena Páez Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica R. Adrenérgico β3 Proteína Gs Activación AC Aumento AMPc β3 Adipocito Activación PKA Activación lipasa Aumento ácidos grasos NE β3 Lipasa Ac. grasos TG Lipolisis Termogénesis Ximena Páez Medicina ULA 2009 ** Mec ñalización Intracelular Mec.. Se Señalización Intracelular Transmisi ón Transmisión Simp ática Simpática α1 Gq: Músculo liso, hígado activación PLC, aumento Ca++ i, aumento contracción m. liso, hiperglicemia α2 Gi: Terminales nerviosos, páncreas disminuye activación AC, disminuye AMPc disminuye Ca++ i, disminuye liberación NT y secreción insulina β1 Gs: Corazón activación AC, aumento AMPc, apertura canales Ca++, aumenta FC y contracción β2 Gs: Bronquios activación AC, aumenta AMPc, apertura canales K+, relajación muscular β3 Gs: Tejido adiposo activación AC, aumenta AMPc, lipolisis Ximena Páez Medicina ULA 2009 R. Adrenérgicos Acciones Músculo liso Vasoconstricció Vasoconstricción Midriasis Erecció Erección pelo Contracció Contracción esfí esfínteres, uré uréter Glá Glándulas Salivació Salivación Disminució Disminución secreció secreción bronquial, pancreá pancreática Hígado VI. Neurotransmisión autonómica *** Terminal Disminuye liberació liberación NT M. liso GI Glándulas GI Disminució Disminución contracció contracción y Secreció Secreción Disminució Disminución insulina Corazón Músculo liso Riñon Hígado Aumenta FC Conducció Conducción AV Contractilidad Aumenta liberació liberación renina Broncodilatació Broncodilatación Vasodilatació Vasodilatación Relajació Relajación vejiga, útero, vesí vesícula Adipocitos Lipolisis Glucó Glucógenolisis Gluconeogé Gluconeogénesis Glucogenolisis Gluconeogé Gluconeogénesis Tomado: H. Shen Drugs affecting adrenergic transmission. transmission. Memocharts Ximena Páez. Medicina ULA 2009 ** Ganglio paravertebral A. N. Simpáticas Pregangl. N. pregl Receptores nicotínicos N. postgl ACh A vísceras B. N. Simpáticas Postgangl. Ganglio preaórtico VI. Neurotransmisión autonómica Músculo liso NE División Simpática Receptores adrenérgicos α o β Ximena Páez Medicina ULA 2009 ** Ganglio paravertebral N. pregl N. postgl División Simpática Vísceras C. Pared Mus cardiaco Marcapasos E. Piel Gl. sudoríparas NE E y NE Gl. Suprarrenal ACh F. Postgangl. simpáticas colinérgicas R. muscarínicos D. Ximena Páez Medicina ULA 2009 VI. Neurotransmisión autonómica Asta Intermediolat F. pregang. simpáticas Ganglio preaórtico División Simpática F. postgang. simpáticas F. enterofugales Inhibición motilidad Ximena Páez Medicina ULA 2009 ** Transmisi ón Simp ática Transmisión Simpática NT Receptor Efectores 2do mensajero Efecto NE α1 Mus liso vascular Gq/IP3 NE α2 Terminales presinápticos glandulares Disminución Disminución Ca++, AMPc/Gi Inhib. liberación NT Aumento Ca++ Contracción muscular Inhib secreción NE β1 Cardiomiocitos Aumento AMPc/Gs Aumento Ca++ y fuerza contracción NE β1 Marcapasos cardiacos Aumento AMPc/Gs Aumento gCa++ Despolarización más rápida Aumento frec PA NE β2 Mus liso vascular coronario y pulmonar Bronquios Aumento AMPc/Gs Aumento gK+, Hiperpolarización, Disminución transmisión PA, Relajación muscular Ximena Páez Medicina ULA 2009 Receptores, mecanismos se ñales, NT señales, α1 α2 Aumento IP3, DAG Disminución AMPc; aumento gK+ y disminución gCa++ Metabotrópicos β1 β2 Aumento AMPc Aumento AMPc E NE (E>>NE) Ximena Páez Medicina ULA 2009