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Volumen 18, Suplemento No. 03 Septiembre-Diciembre 2014 “Evolución de la carga viral, conteo de CD4+, e infecciones oportunistas en pacientes VIH-positivos con tratamiento antirretroviral” Dr. Joab Velázquez, Dr. Johana Samayoa, Lic. André Choco, Dr. Carlos Mejía Clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt. Resumen Antecedentes: En Guatemala, las primeras acciones de tratamiento antirretroviral se registran en el año 2001. Han existido 3 cohortes de pacientes, que varían el suministrador del tratamiento antirretroviral. Objetivo: Comparar la evolución del conteo de células CD4+ y de la carga viral durante el primer año de seguimiento en la población de pacientes VIH-positivo según las cohortes de tratamiento antirretroviral. Diseño: Descriptivo, retrospectivo,analítico o transversal? Lugar: Clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt. Materiales y Métodos: Se revisaron los expedientes clínicos documentados desde el 2001 al 2010, recolectando los datos en una plantilla de Epi Info para presentar posteriormente medidas de tendencia central y aplicar el análisis estadístico de chi2. Resultados: En las 3 cohortes de pacientes, la evolución de células CD4+ fue similar después de 6 y 12 meses de tratamiento antirretroviral (p>0.05). En las 3 cohortes de pacientes, después de 6 meses de tratamiento antirretroviral la mayoría de pacientes alcanzaron cargas virales <50 copias de ARN del VIH (p>0.05). Y la infección oportunista más frecuente fue la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar. El estudio se limitó a los primeros 12 meses de seguimiento, y los períodos de tiempo que la clínica se quedó sin abastecimiento de los reactivos para realizar conteo de células CD4+ y carga viral. Conclusiones: Las 3 cohortes, han presentado una evolución similar en el conteo de células CD4+, carga viral y la frecuencia de infecciones oportunistas. Palabras Clave: Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), Tratamiento antirretroviral de alta efectividad (TARGA). Revista de Medicina Interna de Guatemala 33 Volumen 18, Suplemento No. 03 Septiembre-Diciembre 2014 ABSTRACT Background: In Guatemala, the first antiretroviral treatment actions are recorded in the year 2001. There have been three cohorts of patients, varying antiretroviral treatment provider. Objective: To compare the evolution of CD4 + cell count and viral load during the first year of monitoring in the population of HIV-positive patients by antiretroviral treatment cohorts. Design: Descriptive, retrospective. Location: Clinic of Infectious Diseases Roosevelt Hospital. Materials and Methods: We reviewed the medical records documented from 2001 to 2010, collecting data on a template Epi Info, to present measures of central tendency and apply statistical analysis chi2. Results: In all 3 cohorts of patients, the development of CD4 + cells was similar after 6 and 12 months of HAART (p> 0.05). In all 3 cohorts of patients, after 6 months of antiretroviral treatment most patients achieved viral loads <50 copies of HIV RNA (p> .05). And the most common opportunistic infection was pulmonary and extrapulmonary tuberculosis. The study was limited to the first 12 months of follow up, and the time periods that the clinic was left without supply of reagents for CD4 + cell count and viral load. Conclusions: The 3 cohorts, presented a similar evolution in the CD4 + cell count, viral load and the frequency of opportunistic infections. Keywords: Human Immunodeficiency Virus (HIV), Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS), highly effective antiretroviral therapy (HAART). Introducción En Guatemala, varias instituciones públicas como privadas, ofrecen atención integral al La infección por VIH, actualmente se define co- paciente con infección por el VIH, entre ellas, mo una pandemia que ha llegado a cobrar la la clínica de enfermedades infecciosas del vida de más de 25 millones de personas afecta- Hospital Roosevelt, reporta, desde sus inicios das por el virus de Inmunodeficiencia Humana. hasta abril del 2005, un recuento de 3,985 pacientes con VIH (4), la clínica estima que cada año aumentan entre 147 a 324 casos por año. Revista de Medicina Interna de Guatemala 34 Volumen 18, Suplemento No. 03 Septiembre-Diciembre 2014 En la clínica de enfermedades infecciosas, La población de estudio fueron todos los pa- parte del servicio en la atención integral que cientes de 13 a 99 años de edad, de ambos se ofrece, es el seguimiento de la evolución de sexos, con diagnóstico de infección por VIH la infección en cada paciente, este seguimien- positivo que hayan recibido cualquier esque- to se realiza a través de recuento de CD4+ y ma de tratamiento antirretroviral, registrados cargas virales en muestras sanguíneas, cada en la clínica de enfermedades infecciosas. 6 meses, con el fin de identificar a aquellos Resultados pacientes que necesitan realizar cambios en Se revisaron un total de 3,430 expedientes clí- su terapéutica. nicos, de los cuales 388 fueron excluidos del El principal interés del presente estudio, consis- estudio, con un total de 3042 expedientes clí- te en que los resultados sean parte, junto con nicos que cumplieron los criterios de inclusión otros estudios, de una evaluación retrospectiva y exclusión. de estas 3 cohortes de tratamiento y su impacto en la evolución en el conteo de CD4+, carga viral y en la presencia de infecciones oportunistas como también neoplasías, y que sea base para el inicio de nuevos estudios. Material y Métodos El presente estudio se llevó a cabo, bajo las características de un estudio descriptivo, retrospectivo. Se revisaron los expedientes clínicos de los pacientes documentados desde el 2001 al 2010, en la clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt, documentando los datos en una plantilla de Epi Info para presentar posteriormente porcentajes, tasas, medias, medianas, intervalos de confianza, y aplicar el análisis estadístico de chi2 para comparar las 3 cohortes de pacientes. * Hace referencia al gran total de datos desde el 2001 al 2010. Fuente: Boleta recolectora de datos, información obtenida de los expedientes clínicos. Revista de Medicina Interna de Guatemala 35 Volumen 18, Suplemento No. 03 Septiembre-Diciembre 2014 La Cohorte 1 que corresponde a la Asociación Parte del protocolo que se debe cumplir, para de Médicos Sin Fronteras, se incluyeron 651 dar inicio al tratamiento antirretroviral en los datos de los expedientes clínicos, de la Cohor- pacientes de reciente diagnóstico, de la clíni- te 2 que corresponde a la fase I del proyecto ca de así mismo documentar y tratar las infec- del Fondo Mundial VIH, se incluyeron los da- ciones oportunistas tos de 1179 expedientes, y por último, la Cohorte 3 que corresponde a la Fase II del proyecto del Fondo Mundial VIH, se incluyeron 1212 datos de los expedientes clínicos. Los datos generales de los pacientes que fueron incluidos dentro del estudio se muestran en el cuadro 1. El sexo másculino se presento en mayor porcentaje respecto del sexo femenino, con un 65% contra un 35%, respectivamente. La mediana de edad para los pacientes de la cohorte 1 fue de 33 años (rango Intercuartil 19 -47 años), la mediana de edad para los pacientes de la cohorte 2 fue de 34 años (rango Intercuartil 18-50 años), y la mediana de edad para los pacientes de la cohorte 3 fue de 34 años (rango Intercuartil 19-49 años). En las 3 cohortes, la conducta Heterosexual fue la que se presento con mayor porcentaje (90.8% global) que el resto de conductas sexuales de los pacientes al inicio del seguimiento en la clínica de enfermedades infecciosas, Valor de P: 6 meses P>0.05, 12 meses P>0.05. *Conteo de células CD4, unidades mm3/dL. ** TARGA, Terapia Antirretroviral de Gran Actividad *** Intervalo de Confianza del 95% respecto a la población de cada cohorte. Fuente: Boleta recolectora de datos, información obtenida de los expedientes clínicos. seguido por la población que manifestaban una conducta homosexual (6.2% global). Revista de Medicina Interna de Guatemala 36 Volumen 18, Suplemento No. 03 Septiembre-Diciembre 2014 En el cuadro 2, se describen los datos del conteo de células CD4 de los pacientes según las cohortes de tratamiento y según el trimestre en que fueron tomadas estás muestras. La clasíficación que utiliza la clínica de enfermedades infecciosas del Hospital Roosevelt, es la que se usa con fines epidemiológicos de carácter internacional, diferente a la que se usa según la CDC (por sus siglas en inglés Centers for Disease Control and Pre- En la cohorte 2 se observó que los pacientes tuvieron un aumento de 125 células por mm3/ dL (media) a los 6 meses, y de 74 células por mm3/dL (media) a los 12 meses. La cohorte 3 se observa un patrón muy similar, con un aumento de 127 células por mm3/dL (media) a los 6 meses y 70 células por mm3/dL (media) a los 12 meses. En la gráfica 1, se presentan las medianas de los diferentes conteos de células CD4, donde se observa la tendencia al aumento en la can- vention). Como se puede observar, al inicio de la terapia antirretroviral (basal), en las 3 cohortes se muestra que en mayor porcentaje (53.52% global), los pacientes presentan conteos de células CD4 por debajo de 100 mm3/ dL, sin embargo, al transcurrir el tiempo, se observa que a los 6 meses de haber iniciado terapia antirretroviral en los pacientes, el conteo de células CD4 va en aumento, encontrando el mayor porcentaje de pacientes con conteos de células CD4 entre 201 a 350 mm3/dL, y manifestando el mismo patrón a los 12 meses de haber iniciado terapia antirretroviral. cuadro 2, también describe el aumento de células CD4, a los 6 meses respecto a la basal y a los 12 meses respecto a los 6 meses. Se Se gráficaron las medianas y los intervalos de confianza según cada cohorte y tiempo de evolución. (n=3042) * TARGA, Terapia Antirretroviral de Gran Actividad Fuente: Boleta recolectora de datos, información obtenida de los expedientes clínicos. observa que a los 6 meses de la cohorte 1, conforme avanza el tiempo. La literatura indi- los pacientes tuvieron una media del aumento ca, que un conteo de células CD4+ por arriba de células CD4 de 131 células por mm3/dL, y de 200 células/mm3, es menos frecuente el a los 12 meses fue de 109 células por mm2/ desarrollo de cualquiera de las infecciones dL. oportunistas que afectan a los pacientes infectados por el Virus de Inmunodeficiencia Revista de Medicina Interna de Guatemala 37 Volumen 18, Suplemento No. 03 Septiembre-Diciembre 2014 Humana, y es un signo de respuesta adecuada al tratamiento antirretroviral administrado (15)(16). Según las 3 cohortes de pacientes, quienes 95% de confianza que no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa (P>0.05) en el conteo de células CD4+, a los 6 y 12 meses de haber iniciado tratamiento antirretroviral recibieron diferentes esquemás de tratamiento antirretroviral, se puede asegurar con un En el cuadro 3, se observa que en las 3 la cohorte 2, los porcentajes disminuyen res- cohortes, no hay pacientes que se hayan pecto a los 6 y 12 meses, este fenómeno se presentado con cargas virales indetectables, debe a que varios pacientes al llegar a los 12 es decir con menos de 50 copias de ARN del meses no se les realizó la cuantificación de virus, que es lo que se espera en pacientes la carga viral. Es decir, se observa un incre- de reciente diagnóstico. Sin embargo, al mento en la población de pacientes que se avanzar el tiempo con tratamiento antirretro- clasíficaron como “Sin Conteo” a los 12 me- viral, se observa la tendencia al aumento en ses En las 3 cohortes de pacientes que reci- las 3 cohortes, alcanzando más del 60% de bieron diferentes esquemás de tratamiento pacientes con cargas virales indetectables antirretroviral, se puede afirmar con un 95% después de 6 meses de tratamiento antirre- de confianza, que la cuantificación de la car- troviral. Se observa que en la cohorte 1 y en ga viral es similar a los 6 meses y 12 meses (P>0.05) de haber iniciado tratamiento. Revista de Medicina Interna de Guatemala 38 Volumen 18, Suplemento No. 03 Septiembre-Diciembre 2014 En la gráfica 2, se observan las diferentes de infección que el resto de las cohortes, tasas de las infecciones oportunistas por ca- incluyendo en los casos de neoplasías. da 1000 pacientes que viven con el VIH. Se Los casos de tuberculosis pulmonar y extra- observa que en todas las infecciones oportu- pulmonar, que fueron las dos nistas, excepto en tuberculosis pulmonar, tuberculosis extrapulmonar y en histoplasmosis, la cohorte 1 posee mayores tasas * HCV: Virus de la Hepatitis C, HBV: Virus de la Hepatitis B, TBP: Tuberculosis Pulmonar, TBE: Tuberculosis Extrapulmonar. Tasa: (población con infección oportunista / población de la cohorte)*1000 pacientes. (n=3042) Fuente: Boleta recolectora de datos, información obtenida de los expedientes clínicos. Revista de Medicina Interna de Guatemala 39 Volumen 18, Suplemento No. 03 Septiembre-Diciembre 2014 infecciones oportunistas que mostraron mayores tasas, se presentaron en la cohorte 1 con 86 casos de tuberculosis pulmonar por cada 1000 pacientes, y 68 casos de tuberculosis extrapulmonar por cada 1000 pacientes. En la cohorte 2, 87 casos de tuberculosis pulmonar por cada 1000 pacientes, y 91 casos de tuberculosis extrapulmonar por cada 1000 pacientes. En la cohorte 3, 62 casos de tuberculosis pulmonar por cada 1000 pacientes y 71 casos de tuberculosis extrapulmonar por cada 1000 pacientes. De manera global, la tasa de tuberculosis pulmonar se presento con 77 casos por cada inmunitaria del paciente con infección por el VIH (6). Y hoy en día se sabe que un recuento de células CD4 por debajo de 200 células/mm3 es una indicación de inicio de tratamiento antirretroviral y de iniciar profilaxis a los pacientes para evitar el desarrollo de infecciones oportunistas (6). A partir de 1993 la definición epide- miológica de caso de SIDA utilizada por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos, incluye a personas infectadas por VIH con cuantificaciones de células CD4 inferiores a 200 células/mm3. 1000 pacientes y de tuberculosis extrapulmonar con 78 casos por cada 1000 pacientes. En las 3 diferentes cohortes de pacientes con tratamiento antirretroviral, al inicio del trata- Discusión Como se menciona en la literatura, el sello distintivo de la infección por el VIH, es un defecto en la inmunidad mediada por células, característicamente relacionada con una reducción en el número y función de los linfocitos T CD4. El número de células CD4 varía en gran medida en todas las etapas clínicas de la infección por VIH, es por eso que la cantidad de células CD4 tiene valor pronóstico, y puede servir para proporcionar una guía del desarrollo de infecciones oportunistas y neoplasías en el individuo. (6,15, 16). El recuento de linfocitos TCD4+ es la prueba de laboratorio que generalmente se acepta como el mejor indicador de la competencia Revista de Medicina Interna de Guatemala miento antirretroviral la mayoría de pacientes presentan un recuento de células CD4 por debajo de 200 células/mm3, representado por un 74% en la cohorte 1, y 77% en la cohorte 2 y 3, siendo la indicación más frecuente de inicio de tratamiento antirretroviral es necesario realizar esta prueba a todo paciente de reciente diagnóstico. Posteriormente, a los 6 meses de haber ini- ciado tratamiento antirretroviral, la literatura indica, que es el tiempo esperado para observar una elevación de por lo menos del 10% del conteo de células CD4 respecto del recuento basal, y se esperaría que los pacientes aumentaran la población de células CD4+ entre 200 y 499 células/mm3 (6,8). 40 Volumen 18, Suplemento No. 03 Septiembre-Diciembre 2014 En las 3 cohortes de pacientes, se observa La aparición del tratamiento antirretroviral que a los 6 meses de haber iniciado trata- (TARGA) se ha traducido en una dramática miento antirretroviral, la mayoría de pacientes disminución de la mortalidad. En varios estu- 3 se habían trasladado de <200 células/mm a dios se ha demostrado que la tasa de mortali- tener poblaciones de células CD4+ >200 célu- dad desciende con el uso de la terapia anti- 3 las/mm , que corresponde a la cohorte 1 un rretroviral. 49% de pacientes con poblaciones de células CD4+ + >200 células/mm3, 43% en la cohorte 2 y 42% en la cohorte 3. Es importante men- cionar también, que a los 6 meses de haber iniciado tratamiento antirretroviral, existe un porcentaje de pacientes que no cuentan con una medición de células CD4 a los 6 meses, La carga viral, hace referencia a la cuantificación en plasma de los niveles de ARN del VIH. Es una herramienta que a diferencia del conteo de células CD4, posee otras funciones en el seguimiento de los pacientes VIH positivos con tratamiento antirretroviral. esto corresponde a la cohorte 1 un 15%, a la cohorte 2 un 18%, y la cohorte 3 un 26%, que pone en riesgo a los pacientes de ser identificados, en caso desarrollaran fallo inmunológico, o bien para evaluar la respuesta al trata- La determinación de los niveles del ARN del VIH a lo largo del tiempo ha sido de gran valor para definir la relación existente entre los niveles del virus y la velocidad de progresión de la enfermedad, las tasas del recambio vírico y la miento administrado. velocidad de progresión de la enfermedad, la A los 12 meses de haber iniciado tratamiento relación entre la activación del sistema inmu- antirretroviral, los pacientes de las 3 diferen- nitario y el momento de aparición de la resis- tes cohortes, mantuvieron una distribución tencia a los fármacos antivíricos (6). similar a la que presentaron a los 6 meses. Es por eso que la determinación de la carga En las 3 cohortes de pacientes, se logro ob- viral, es fundamental en el seguimiento del servar la tendencia a disminuir la cantidad de paciente con tratamiento antirretroviral, debi- pacientes que se encuentran con poblaciones do a que nos brinda información respecto a la de células CD4+ por debajo de 200 células/ respuesta ante el tratamiento, y la activación 3 mm , y distribuirse en las diferentes clasífica3 del sistema inmunológico, sin embargo, se- ciones por arriba de 200 células/mm según gún el Protocolo Nacional de Tratamiento An- cada caso, aumentando de esta manera, su tirretroviral de Guatemala, la carga viral no es recuento de células CD4 que se traduce a un criterio para iniciar tratamiento antirretroviral. aumento en la cantidad y función del sistema inmunológico de cada paciente. Revista de Medicina Interna de Guatemala 41 Volumen 18, Suplemento No. 03 Septiembre-Diciembre 2014 En varios estudios prospectivos con segui- Hoy por hoy las infecciones oportunistas son miento de diez años, se estableció que la car- frecuentemente observadas en pacientes VIH ga viral plasmática del VIH era el mejor factor positivos, y desempeñan un papel importante de predicción de progresión de infección a SI- en el pronóstico de sobrevida de los pacientes DA y de muerte en pacientes con distintos va- y alguna de ellas puede, incluso, llegar a de- lores de células CD4+ (17 y 18). La cuantifica- terminar el esquema de tratamiento a seguir ción de la carga viral debe ser realizada antes del paciente. de iniciar un tratamiento con antirretrovirales para medir la eficacia o respuesta al trata- La tuberculosis ha tenido un gran impacto a miento y en el caso de que se sustituya o aña- nivel mundial en la morbilidad y mortalidad en da algún fármaco, bien por efectos secunda- la infección por VIH, más que otras infeccio- rios o por sospecha de fracaso virológico. Es nes oportunistas. Está documentado que la por eso que se debe de hacer énfasís en la coinfección de VIH con tuberculosis pulmonar, importancia de realizar esta prueba a todos aumenta el riesgo de muerte en el paciente los pacientes antes de iniciar tratamiento VIH positivo. Guatemala que ha sido un país (basal) y luego cada 6 meses según lo reco- que ha mantenido altas incidencias de casos miendo el Protocolo Nacional del Tratamiento de tuberculosis, en donde se han iniciado va- del VIH en Guatemala. rias acciones de vigilancia en contra de esta La infección por VIH es una de las enfermeda- enfermedad, es evidente que los casos de des prevenibles que van en aumento a nivel coinfección entre VIH y tuberculosis van a se- mundial y en nuestro país, a pesar de que guir siendo un obstáculo más para abordar al existe un tratamiento disponible en el país pa- paciente con reciente diagnóstico, esto debido ra todos lo que lo necesitan, la mayoría de los a que el tratamiento de la coinfección en pa- infectados siguen siendo diagnosticados en cientes con antirretrovirales y antituberculosos estadios avanzados de la enfermedad hacien- simultáneamente es complicado, debido a la do referencia al estado de SIDA, cuando se variedad de interacciones medicamentosas y presentan con infecciones oportunistas que efectos adversos. ponen en riesgo la vida del paciente. Las neoplasías malignas son bastante fre- Las infecciones oportunistas son debidas a cuentes en la población VIH positivo, y a pe- una deficiencia en el sistema inmunológico que sar de no ser una infección oportunista, es evita iniciar una respuesta ante estos agentes una patología que se relaciona fuertemente etiológicos que no son frecuentes en personas con el estado inmunológico del paciente. con un sistema inmunológico eficiente. Revista de Medicina Interna de Guatemala 42 Volumen 18, Suplemento No. 03 Septiembre-Diciembre 2014 Así mismo se presentaron con una frecuen- 7. Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Retrovirus. En: Mur- cia de 3.5% de pacientes que desarrollaron ra Microbiología médica 5ta edición. España: ElSevier; 2006 p alguna neoplasía en el primer año de segui- 657- 674. miento de la clínica, siendo la neoplasía cer- 8. Hoffmann C, Rockstroh JK, Kamps BS. HIV medicine 2006 vical la más frecuente de todas. 14a edición. 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