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TEMA 7: EL METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS 1. INTRODUCCIÓN 2. METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS DE PURINA 1. SÍNTESIS DE NOVO Y SU REGULACIÓN 2. VÍA DE RECUPERACIÓN 3. DEGRADACIÓN 3. METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS DE PIRIMIDINA 1. SÍNTESIS DE NOVO Y SU REGULACIÓN 2. VÍA DE RECUPERACIÓN 3. DEGRADACIÓN 4. BIOSÍNTESIS DE LOS DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS 5. ENFERMEDADES ASOCIADAS CON DEFECTOS EN EL METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS 1. HIPERURICEMIAS 2. INMUNODEFICIENCIAS 3. ACIDURIA ORÓTICA 7. 1. INTRODUCCIÓN Los nucleótidos tienen gran importancia porque son los precursores de los ácidos nucleicos. Intervienen en los procesos energéticos (ATP, GTP), actúan como segundos mensajeros como (AMPciclico), actúan como transportadores de diversas moléculas en la síntesis de distintos compuestos y forman parte de coenzimas como el NAD o FAD. Un nucleósido está formado por una base nitrogenada unida por un enlace β-glucosídico a una ribosa. Los nucleótidos son nucleósidos fosforilados, pudiendo tener uno dos o tres fosfatos. Los nucleótidos se sintetizan en todos los organismos. En animales superiores esta síntesis tiene lugar en hígado y la mucosa intestinal, se lleva a cabo a partir de los aa, glicina y aspartato que actúan como moldes para la formación de purina y pirimidina, respectivamente. A parte la glutamina y el aspartato actúan como donadores de grupos amino. La síntesis de nucleótidos a partir de aa recibe el nombre de síntesis de Novo (procesos largos y costosos) por lo que la mayoría de organismos sintetizan los nucleótidos también a partir de bases nitrogenadas y nucleósidos procedentes de la degradación de ácidos nucleicos o los aportados por la alimentación. Esta síntesis de nucleótidos a partir de bases nitrogenadas o nucleósidos se conoce como Vía de recuperación, salvamento o rescate. 7.2. METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS DE PURINA Sintesis de novo Se lleva a cabo mediante dos fases. Una que es común y consiste en la formación de IMP. El IMP no aparece en los ácidos nucleicos ni coenzimas. La segunda fase es una vía de bifurcación que dará lugar a la formación de AMP y IMP por vías distintas. - La primera fase comienza a partir del 5-fosforribosil-1pirofosfato, pero este compuesto también interviene en la síntesis de otros nucleótidos como histidina. Este compuesto se forma a partir de la ribosa-5-fosfato. En esta reacción el ATP se hidroliza liberando AMP y se une al C1 de la ribosa, formando el 5-fosforribolsilpirofosfato. La encima que cataliza este proceso es la PRPP sintetasa. Por lo tanto esta encima no es específica de esta vía, pero es fundamental para este proceso de síntesis de novo. La primera reacción de la síntesis de novo de estos nucleótidos consiste en el desplazamiento del grupo fosfato por el nitrógeno amídico de una molécula de glutamina, que le dona el nitrógeno saliendo como Glu y formándose 5-fosfo-β-D-ribosinamino. Esta reacción esta catalizada por la glutamina-PRPPamidotransferasa. Mediante esta reacción se cambia la configuración del C1 de la ribosa, pasa de tener una configuración α a una configuración β. Y así se forma el enlace β-N-glucosídico que va a permanecer en todos los nucleótidos. A partir de este compuesto comienza a formarse el nucleo de purina. Para ello se une una molécula de Gly que se va a unir al grupo amino del compuesto anterior a través del grupo carboxilo, formando glicinamida que como va unida a la ribosa fosfato (que aparece como R) forma el primer ribonucleotido. Se consume una molécula de ATP, esta catalizada por una sintetasa. El resto de los átomos del anillo de purina son aportados por dos moléculas de N-10-formil tetrahidrofolato(THF), otra de glutamina, otra de aspartato, y una molécula de CO2. Para ello la primera molécula de este, transfiere el grupo formilo, que se unirá al grupo amino que previamente había aportado la Gly. Esta reacción esta catalizada por una formil-transferasa. (No aprender compuesto que se van formando, si que compuestos donadores) El siguiente átomo del anillo es aportado por otra molécula de Glu, se hidroliza a glutamato y el N-amínico se va a unir al grupo carbonilo del compuesto anterior (grupo carboxilo que había cedido la gly) ; se consume otra molécula de ATP. La enzima es amidotransferasa. Y a continuación tienen lugar una ciclación mediante la perdida de una molécula de agua procedente del O que se ha introducido en forma de formilo y el otro H que procede de la molécula de glutamina. Se consume molécula de ATP y aparece el anillo imidazolico que forma parte del núcleo de purina que sigue estando unido a la ribosa-5-fosfato. A continuación tiene lugar una carboxilación catalizada por una carboxilasa pero que a diferencia del resto de ellas no actúa en colaboración de la biotina, pero si con bicarbonato y ATP. El grupo CO2 en los hongos y bacterias primero se une al grupo amino del anillo imidazol, y luego se transfiere al C4. Sin embargo en animales superiores el CO2 se introduce directamente al C4. Y a continuación se une la molécula de aspartato, se consume otra molécula de ATP y esta reacción esta catalizada por una sintetasa. El Asp incorpora toda la molecula y se une al grupo carboxilo a través del grupo amino, igual que en el ciclo de la urea. El compuesto resultante se hidroliza liberando fumarato. Y el último átomo del anillo de purina es aportado por la segunda molécula de N-10-formil THF y el grupo formilo se va a unir al grupo amino que había aportado la segunda molecula de glutamina. El ultimo paso es una ciclación que da lugar a la formación del anillo de purina, mediante la perdida de una molécula de agua. Así se forma la primera base purica, que es la hipoxantina. Esta va unida a una molécula de ribosa y así forma el nucleósido isosina y forma el nucleotido, IMP. (inosina-5-monofosfato) La enzima que interviene en la IMP sintasa. Esta es la vía común que decíamos para el AMP y GMP. Procedencia de cada uno de los átomos de las bases púricas Por lo tanto la reacción global será: 2 Glutamina + gly + Asp + 2 N10formilTHP + CO2 Además se gasta una molécula de PRPP IMP + 2Glu + Fumarato + 2 THF Ppi y 5 de ATP 5 ADP +5 Pi Es un proceso largo y energéticamente costoso. Las enzimas que lo catalizan se agrupan en complejos multienzimáticos. - Segunda fase: Síntesis de AMP y GMP a partir del IMP obtenido Para la síntesis de AMP, el IMP se une a una molécula de Asp pero ahora se consume GDP. La unión se hace a partir del grupo alfa amino que se unirá al C4 del anillo de purina, y da adenilosuccinato. Y la enzima es adenilo succinato sintetasa. El asp se hidroliza liberando Glu y el grupo amino queda unido al anillo de purina formándose el adenina. El nucleósido de esta es la adenosina. La encima que cataliza este paso es la adenilo succinato liasa. Para la síntesis de GMP, el IMP se oxida por la IMP deshidrogenasa. La hipoxantina se transforma en xantina. Se forma otro núcleo de purina que es el ácido xantilico. La xantina se transforma en guanina, el ATP se hidroliza en AMP y pirofosfato, y así se forma la guanosina-5’monofosfato o ácido guanílico. La enzima es una glutamina amino transferasa, o GMPsintetasa. El donador de E es el ATP. La regulación de la sintesis de Novo se lleva a cabo por retroinhibición, por lo tanto los productos finales actúan como inhibidores de las primeras encimas. La inhibición neta es mayor cuando actúan los tres que cuando actúa cada uno por separado. Pero también hay una retroinhibición a través de la vía de biburcación. De manera que el ADP inhibe a la adenilosuccinato sintetasa y el GMP inhibe la IMP deshidrogensa. Además el ADP inhibe la PRPP sintetasa (enzima que no es específica solo de esta ruta). A parte de esta regulación cuando se estimula la hidrolisis del G..P favorece la síntesis de GTP y por el contrario cuando se estimula la hidrolisis de ATP se favorece la síntesis de GTP. Esto tiene como finalidad mantener las concentraciones de los nucleótidos de purina adecuadas. Las formas difosfato y trifosfato de los nucleótidos de purina se lleva a cabo a partir de las formas monofosfato mediante fosforilación dependiente de ATP. Y estas forforilaciones están cataliza por linasas especificas. AMP+ATP -----> ADP + ADP adenilato quinasa GMP+ATP -----> GDP +ADP guanilato kinasa (reacciones reversibles) La kinasa de las formas monofosfato es especifica para cada nucleotido. Sin embargo la que fosforila las formas difosfato es común para todos los nucleótidos. Por lo tanto: GDP + ATP -----> GTP +ADP nucleosido difosfokinasa Excepto para el ADP que se transforma en ATP por la ATPsintasa de la fosforilación oxidativa. El ATP se forma por las reacciones de fosforilación a nivel de fosfato. Vía de recuperación Los nucleótidos se pueden sintetizar también mediante la vía de recuperación que se lleva a cabo a partir de nucleósidos o bases nitrogenas. Los ácidos nucleicos por acción de las nucleasas liberan nucleótidos, estos por defosforilación se transforman en nucleósidos que se hidrolizan dando lugar a la pentosa y la base nitrogenada. En el caso de los nucleótidos de purina las bases púricas continúan degradándose para formas ácido úrico. Cuando este se produce en exceso produce hiperulicemias, para evitar este exceso las bases púricas se recuperan para formar nucleótidos. Para esto estas bases reaccionan con fosforribosil pirofosfato. En el caso de la hipoxantina se forma la inoxina monofosfato, IMP. * Es guanosina monofostato, no guanina Estas dos reacciones están catalizadas por la misma enzima, hipoxantima guanina forforribosil transferasa, conocida como HGPRT. Estas reacciones son reversibles pero están favorecidas por la hidrólisis posterior del pirofosfato que equivale a la consumición de una molécula de ATP. Esto hace que estas reacciones transcurran generalmente en el sentido de la síntesis de los nucleótidos de purina. Con la adenina ocurre lo mismo. Adenina + PRPP Hipoxantina + PRPP Guanina + PRPP AMP + PPi Adenina fosforribosil transferasa (especifica para la adenina.) IMP +PPi GMP + PPi Por lo tanto la vía de recuperación es mucho más rápida y consume menos E que la síntesis de novo. Esta vía de recuperación tiene vital importancia porque el déficit de la encima HPGRT produce una enfermedad grave. Degradación de los nucleótidos de purina Esta vía se conoce como uricogenesis. Los nucleótidos comienzan a degradarse por nucleotidasas, concretamente 5’-nucleotidasa, que retira el grupo fosfato que se encuentra en el C5 de la ribosa. De esta forma se libera el fosfato y queda libre el nucleósido correspondiente, y estos nucleósidos se hidrolizan por acción de fosforilasas. Estas fosforilasas actúan en presencia de fosfato, este fosfato ataca la unión de la base nitrogenada con el C1 de la ribosa con lo cual queda libre la base nitrogenada y la ribosa se libera en forma de ribosa-1-fosfato. La fosforilasa que actúa sobre los nucleósidos de purina es común y se denomina PNT El AMP comienza a degradarse por la 5’ nucleotidasa. La adenosina se desamina, por la adenosina desaminasa y se transforma en hipoxantina pero como está unida a una ribosa se transforma en inosina. Sin embargo en el musculo el AMP primero se hidroxida. La encima que cataliza esta esta reacción es la adenilato … Y luego el IMP pierde el fosfato. La inoxina se somete ahora a la acción de la fosforilasa se hidroliza dejando libre la base nitrogenada que es la hipoxantina. El GMP igual. Hay que tener en cuenta que las reacciones son reversibles, la xantina se puede obtener también a partir de la hipoxantina mediante oxidación que se lleva a cabo por la xantina oxidasa que actúa en presencia de O molecular, el cual actúa directamente como acepto r de electrones y por lo tanto no aparece el grupo hidroxilo en la reacción sino que el O se transforma en peróxido de H y anión superóxido. Pero esta misma enzima también oxida a la xantina, la reacción es idéntica, transformándose la xantina en ácido úrico. El a. úrico como dijimos es el producto final de la degradación de las purinas en diversos animales entre ellos el hombre y los primates sin embargo en el resto de los mamíferos continúa degradándose y se transforma en alantoina. En los peces celerostios la alantoina sigue degradándose, rompiéndose el anillo de imidazol y se transforma en ac alantoico, en anfibios y peces cartilaginosos este se hidroliza y libera una molécula de glosidico y dos de urea y los invertebrados marinos esta se libera por la ureasa, liberando cuatro moléculas de amonio y dos de CO2. 7.3. METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS DE PIRIMIDINA Sistesis de novo La diferencia fundamental que hay con respecto a los nucleótidos de purina es que en estos primeros se sintetiza la base nitrogenada que es el orotato y luego se incorpora la ribosa 5-fosfato, por el 5-fosforibosilpirofosfato. Este anillo de pirimidina es mucho más simple que el de purina por lo que la vía es mucho más sencilla. El anillo de pirimidina se sintetiza a partir de bicarbonato, glutamina y aspartato. La primera reacción es la síntesis de carbamil fosfato. Es una reacción muy similar a la del ciclo de la urea la única diferencia es que el grupo amino del carbamil fosfato no procede de los iones amonio libre, sino de la glutamina. Por lo tanto la glutamina se desamida, liberando glutamato y el nitrógeno amidico se sintetiza para la síntesis de carbamil fosfato. Otra diferencia es la enzima, interviene la carbamil fosfato sintetasa 2. Es una enzima citoplasmática sin embargo la 1 del ciclo de la urea es mitocondrial. Otra diferencia entre estas dos enzimas, e sque la 2 es dependiente de glutamina y la 1 de amonio. La reacción consume 2 moleculas de ATP y una de bicarbonato. La cabamil P-sintetasa 2 se caracteriza porque tiene tres centro activos, en el primero se lleva a cabo la hidrolisis de la glutamina, en el segundo la fosforilacion del bicarbonato con la primera molecula de ATP y en el tercero, la fosforilacion de ácido carbámico por la segunda molecula de ATP, formando el carbamil fosfato. Por lo tanto la reacción transcurre en dos etapas idénticas a las del ciclo de la urea. Se caracteriza además porque los tres centros activos están enlazados por un conducto interno de tal manera que los productos que se van formando van pasando de un sitio a otro sin abandonar la enzima. Por lo tanto el amonio, se desplaza al segundo sitio donde se ha formado el carboxifosfato desplazándolo y formando el ácido carbámico. Este desplazamiento de los productos se conoce como canalización de sustrato. Una vez formado el carbamil fosfato reacciona con una molécula de aspartato, este a través del grupo amino desplaza al fosfato y quedan unidos el grupo carbamilo al aspartato formando carbamilaspartato, la enzima es la aspartato transcarbamilasa. El carbamilaspartato a continuación se cicla mediante la pérdida de una molécula de agua formando el dihidroorotato (enzima: dihidro orotasa). El dihidroorotato se oxida, enzima dihidroorotato deshidrogenasa. El orotato se hidroliza una molécula de hidroxilporofosfato y se libera el pirofosfato y se une al nitrógeno uno del orotato y así se forma el primer nucleótido de pirimidina. El orotato unido a la ribosa se forma el nucleótido OMP o ácido orotidilico y la enzima es la orotato fosforibosil transferasa. La ultima reacción es una descarboxilación producida por la OMP descarboxilasa, se libera CO2 que procede del grupo carboxilo del orotato y el orotato se tansforma en uracilo, formando el nucleotido uridina-5’-monofosfato. Y a partir de este, se sintetizan el resto de nucleótidos de pirimidina Todas estas enzimas se encuentran agrupadas en complejos. El primero se denomina CAP, y engloba las CPSII, ATC y dihidroorotasa. El segundo se denomina UMP sintasa, formado por las dos últimas enzimas del proceso, la orotato fosforibosil transferasa y orotidilatodescarboxilasa. La cuarta enzima es independiente, está unida a la membrana mitocondrial interna lo que favorece que el NADH se oxide fácilmente en la cadena respiratoria y el orotato se forma en la cara citoplasmática de esta membrana. La reacción global del proceso será: Bicarbonato + glutamina + aspartato+ 2ATP ------- 1QMP + glutamato + CO2. Se consumen 2 ATP y se liberan 2 ADP y 2 Pi Y NAD+ que se reduce a NADH + H+ Y PRPP a PPi. El CO2 que se libera procede del grupo carboxilo del aspartato. A partir del UMP se van a formar el resto de los nucleótidos fosforilaciones sucesivas de pirimidina. Lo primero son dos de UMP: con ATP (UMP + ATP --> UDP + ADP Enzima: uridilato kinasa) (UDP + ATP --> UTP + ADP. Enzima: nucleosido difosfato kinasa) así se forma el UTP que reacciona con una molécula de glutamina y el uracilo se transforma en citosina El otro nucleótido de pirimidina es la timina que siempre va unido a la desoxirribosa. La enzima es CTP sintetasa (mal en la diapo) Este proceso de la síntesis de novo se regula también por retroinhibicion por lo tanto los productos finales de la via actúan como inhibidores de las primeras enzimas. La primera enzima carbamil fosfato sintetasa 2, que se inhibe por el UTP. Sin embargo esta enzima se activa por el fosforribosil pirofosfato. Otra diferencia de esta enzima con respecto a la 1 es que no se activa por el N-acetilglutamato. La segunda enzima, es la aspartato transcarbamilasa que se inhibe por el CTP. Pero este compuesto además inhibe a la CTP sintetasa. Pero el ATP impide la acción inhibidora de CTP sobre la aspartato transcarbamilasa porque el ATP y CTP compiten por los centros reguladores de la enzima. Vía de recuperación La síntesis de Novo se regula también por retroinhibicion, por lo tanto los productos finales de la vía actúan como inhibidores de las primeras encimas. La primera enzima es la carbamil fosfato sintetasa 2 que se inhibe por el UTP. Sin embargo se activa por el PRPP y otra diferencia que hay de esta enzima respecto a la 1 es que esta no se activa por el N-acetil glutamato, porque este es un activador específico de la 1. La segunda enzima del proceso es la aspartato transcarbamilasa que se inhibe por el CTP, este compuesto además inhibe a la CTP sintetasa pero el ATP impide la acción inhibitoria del CTP sobre la enzima. Estos nucleótidos también se sintetizan mediante la vía de recuperación pero en este caso lo que se recuperan son los nucleosidos. La vía de recuperación de los nuelcotidos de purina son las bases púricas, lo que se recupera. Estos nucleosidos para transformarse en nucleótidos lo hacen mediante ATP. Por tanto: Uridina + ATP ---- UMP + ADP Citidina + ATP ----- CMP +ADP Por lo tanto el fosfato procedente de ATP se va a unir al C5 de la ribosa. Estas dos reacciones están catalizadas por la misma enzima, uridina-citidina kinasa. Degradación En cuanto a la degradación de estos nucleótidos se lleva a cabo por los mismos procesos de la degradación de los nucleótidos de purina. Cuando quedan libres las bases, uracilo y timina. El núcleo de purina en los hombres no se puede degradar por eso se transforma en ácido úrico. Sin embargo los anillos de piridina, se hidrolizan hasta la formación de compuestos muy hidrosolubles, como anhídrido carbónico y amonio. 7.4. BIOSÍNTESIS DE LOS DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS Estos se utilizan para la síntesis de DNA. La diferencia fundamental con respecto a los ribonucleótidos, es que contienen desoxirribosa y en lugar de uracilo, timina. Por lo tanto la síntesis de desoxirribonucleótidos se centra en la reducción de la ribosa y la transformación de uracilo en timina. El primer paso se lleva a cabo por la ribonucleotido reductasa. Es un sistema enzimático muy completo que solo actúa sobre las formas difosfato en los ribonucleosidos correspondientes. Por eso también se le conoce como ribonucleosido difosfato reductasa. Este complejo reduce el C2 de la ribosa, con lo que desaparece el grupo hidroxilo, y la ribosa se transforma en 2-desoxirribosa. El agente reductor es el NADPH. Este compuesto transfiere los electrones a la ribonucleotido reductasa a través de factores proteicos como la tiorredoxina y la glutarredoxina. Estas proteínas tienen dos grupos tioles en su forma reducida que se oxidan reversiblemente dando lugar a la formación de un puente disulfuro interno. Pero las formas reducidas se tienen que regenerar a partir de las formas oxidadas. Esto se lleva a cabo por la acción de la tioredoxina reductasa y la glutaredoxina reductasa. La primera es una flavoproteína por lo tanto los electrones del NADPH son transferidos al FAD, con lo cual la tiorredoxina oxidada se transforma en la reducida. En el caso de la segunda es igual, pero el NADPH cede los electrones al glutatión oxidado dando glutatión reducido. Lo importante es que el agente reductor de la ribosa es el NADPH, que transfiere sus electrones a partir de la tiorredoxina y la glutarredoxina. Las formas difosfato se transforman en los derivados trifosfato por fosforilacion en presencia de ATP, y la enzima que actúa es la nucleosido difosfato kinasa. El nucleosido de timina se forma a partir del nucleosido de uracilo, como la timina siempre va unida a la desoxirribosa se puede prescindir de la d. El dUTP se tiene que hidrolizar inmediatamente por la dUTPasa, es una difosfohidrolasa muy activa, fundamental para excluir al uracilo en la síntesis de DNA. En este caso da dUMP que se transforma en dTMP por la timidilato sintasa. Esta última transformación es una reacción de metilación pero el agente metilante no es la adenosinmetionina sino el N-5-N-10-metilentetrahidrofolato. La característica de este compuesto en esta reacción es que no solo transfiere el grupo metileno sino que actúa como agente reductor, porque el grupo metileno se reduce en metilo y el tetrahidrofolato se oxida, dando dihidrofolato. Esto es importante porque es la única reacción del organismo en la que interviene un derivado del tetrahidrofolato sin liberarse tetrahidrogolato sino dihidrogolato. El dihidrofolato se tiene que volver a transformar en el N5N10-metilentetrahidrofolato. Esto se lleva a cabo por la acción de otras dos enzimas, dihidrofolato reductasa en presencia de NADPH, formando tetrahidrofolato que se transforma por la serina hidroximetiltransferasa que actúa en presencia de serina y fosfato de piridoxal. La serina transfiere el grupo hidroximetilo y se transforma en glicina. Pero el desoxiTMP se tiene que transformar en sus formas trifosfato, por la timidilatokinasa y el desoxiTDP se transforma en desoxiTTP por la nucleosido difosfokinasa y una vez formado interviene en la síntesis del DNA. Estas reacciones que intervienen en la sistesis del TMP, son el objetivo de diversos inhibidores enzimáticos que se utilizan como anticancerígenos porque también inhiben la síntesis del DNA y este es imprescindible para la activación de la proliferación de las células cancerígenas. Así una de las enzimas es la timidilato sintasa que se inhibe por los análogos estructurales del uracilo, concretamente el 5-fluouracilo y la 5-fluordesoxiuridina. Son análogos sintéticos que una vez en el organismo se transforma intracelularmente en fluordesoxiuridilato, compuesto que actúa como inhibidor de la enzima, inhibición irreversible. Estos dos compuestos se utilizan frecuentemente para tratar el cáncer, pero no son muy selectivos. Otra enzima objetivo de estos compuestos es la dihidrofolato reductasa. Esta se inhibe por los análogos estructurales del ac fólico, antifólicos. Dentro de estos esta la aminocterina y el metotrexato. Este último es la ametocterina y se utiliza para el tratamiento de leucemias agudas. Otros compuestos como la trimectoprina , es específico para la enzima de los procariotas y su acción es muy débil en los eucariotas, se utiliza para combatir infecciones bacterianas y paludismos. La ribonucleotido reductasa se inhibe por la hidroxiurea pero este compuesto tiene una velocidad de eliminación muy rápida Los análogos estructurales de la glu, antagonistas de la glutamina, como la afaserina o acivicina. Que son inhibidores de la glutamino amidotransfesas. Por lo tanto inhiben la síntesis de los nucleótidos en general. 7.5. ENFERMEDADES ASOCIADAS CON DEFECTOS EN EL METABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS Las más frecuentes son las producidas por un exceso en los nucleótidos de purina o en su degradación aumentando la concentración sanguínea de ácido úrico provocando las hiperuricemias y estas pueden dar lugar a la aparición de la enfermedad de la gota. 7.5.1. Hiperuricemias Presentan diversas causas, generalmente son debidas a las alteraciones en la excreción renal del ac.urico, ya que el ac.urico una vez que se produce es absorbido, filtrado selectivamente por el glomérulo y se absorbe a nivel del túbulo proximal. Estas alteraciones pueden ser determinadas genéticamente pero también pueden ser desencadenadas por el alcohol y diversas toxinas. Otra causa es una alimentación rica en purinas, p.e. carne, hígado, anchoas, leguminosas, vino… Como esta alimentación antiguamente estaba asociada a un nivel de vida alto era conocida como la enfermedad de los ricos. También pueden ser producidas por alteraciones enzimáticas que den lugar a aumento en la producción de ac. úrico. Son muy insolubles, por lo tanto, una elevación prolongada o aguda de ac.urico en sangre, hace que este precipite en forma de cristales de urato. Pero en el hombre la [] sanguínea de ac.urico está muy próxima al límite de solubilidad. Ejerce efectos beneficiosos, el ac.urico de la sangre atrapa a las ROS, antioxidante casi tan eficaz como el ascorbato. Pero cuando el ac.urico esta elevado en sangre, los cristales se depositan en el líquido sinovial y en los revestimientos de las articulaciones. Esto produce una inflamación aguda, que da lugar a una artritis muy dolorosa. De manera que sino se trata adecuadamente puede llegar a deformar las articulaciones. Los ataques iniciales de la gota son repentinos. Aparecen en primer lugar en la articulación de la base del dedo gordo del pie, pero posteriormente pueden aparecer inflamadas otras articulaciones. También se caracteriza por la aparición de los tofos gotosos, debajo de la piel, nódulos más o menos dolorosos en tejido subcutáneo, cartílago y hueso. Pueden provocar deformaciones con el tiempo. Pero los cristales de urato también se pueden depositar sobre el tejido renal y el tracto urinario provocando la aparición de cálculos renales. Esto generalmente se asocia a la hiperuricemias crónicas. Las hiperuricemias se clasifican dependiendo de la causa en 1ª y 2ª. 1ª) Son debidas a errores congénitos del metabolismo de los nucleótidos de purina que van a producir alteraciones enzimáticas especificas que dan lugar a un exceso en la formación de purinas y por lo tanto de ac.urico. Dentro de estas, una de ellas es producida por una alta actividad de la fosforribosilpirofosfato sintetasa. Esto se debe a mutaciones en el gen de esta enzima que da lugar a la síntesis de distintas variantes de la enzimas que se caracterizan porque son insensibles a la retroinhibicion normal de la enzima (se lleva a cabo por IMP, AMP y GMP). Presentan mayor actividad de lo normal. Dan lugar a un aumento de la producción de fosforribosilpirofosfato, se activa la glutamina por la fosforribosilpirofosfatoamidotransferasa, aumenta la producción de fosforibosilamina y con ello toda la síntesis de novo de los ribonucleotidos de purina. Por lo tanto, aumentará también la formación de ac. úrico. A esta hiperuricemia 1ª se le conoce como enfermedad de la gota tipo B. Otra hiperuricemia 1ª se debe a una deficiencia parcial de la hipoxantinaguaninafosforibosiltransferasa (HGPRT). Esta enzima es la q recarta las bases hipoxantina y guanina para la formación de IMP y GMP respectivamente mediante la via de recuperación para lo cual reaccionan las bases con foforibosilpirofosfato. Si hay deficiencia transcurre lentamente, se consume menos fosforibosilpirofosfato, dando lugar a un aumento en su concentración. Como consecuencia se produce todo lo que hemos visto en el caso anterior, se estimula la síntesis de novo. Como la vía de recuperación es deficitaria, las bases al no poder ser rescatadas se transforman en ac.urico contribuyendo al aumento de la concentración de este. Se conoce también como enfermedad de la gota tipo A. Pero la hiperuricemia más grave es producida por una deficiencia casi completa de la HGPRT lo que da lugar al denominado síndrome de Lesch Nyhan. Es un daño cerebral muy grave, produce graves alteraciones neurológicas, porque el cerebro es totalmente dependiente de la vía de recuperación de los nucleótidos de purina. Además se ha visto que la deficiencia de esta vía produce un desequilibrio entre los distintos neurotransmisores como consecuencia de la deficiencia de la enzima. Las consecuencias bioquímicas son las mismas que en el caso anterior pero la producción de ac.urico es aún mayor. El cuadro clínico es de un comportamiento agresivo y autodestructivo compulsivo ya que los niños que padecen esta enfermedad tienen a automutilarse dedos, labios y lengua. Además produce un grave retraso mental. Por otra parte como la [] de ac.urico es muy elevada se producen cálculos que producen insuficiencia renal. Con el tiempo se produce una artritis muy dolorosa, diversas inflamaciones. Por todo ello la gente que padece esta enfermedad no sobrepasa los 20 años. Esta hipeurricemia se transmite con carácter recesivo ligado al cromosoma X (lo padecen los niños /varones). 2ª) Son producidas por la existencia de otras enfermedades, generalmente enfermedades renales. Alteran la excreción renal del ac.urico, pero puede ser también precipitada por diversos compuestos químicos (alcohol o compuestos normales del organismo, cuando se producen en exceso. La hipoglucemia da lugar a un aumento en la producción de lactato, acetoacetato y betahidroxibutirato. Van a interferir con la adsorción tubular del ac.urico, impidiendo su excreción. Estos compuestos también son producidos en otro tipo de enfermedades como la cetoacidosis. El alcohol cuando se ingiere en exceso también aumenta la producción de estos compuestos y esto da lugar a la denominada cetoacidosis alcohólica. Pero además el metabolismo del etanol aumenta la renovación del ATP y por lo tanto aumenta la producción de ac.urico. Por estos dos procesos, el consumo excesivo de alcohol también produce una hiperuricemia 2ª. También ocurre con determinados medicamentos, concretamente los salicidatos. Incluso a pequeñas dosis interfieren (No se puede tomar aspirina porque agrava el doble). Pero las hiperuricemias 2ª también pueden ser producidas por una estimulación en la formación de ac. Urico. Ocurre en los tratamientos tumorales con quimioterapia. Estos tratamientos tienen como finalidad destruir las células tumorales, va seguida de una excesiva liberación de ac nucleicos que se degradan rápidamente con el consiguiente aumento de ac.urico. Este ac.urico se va a depositar rápidamente en el tejido renal produciendo una insuficiencia renal grave, esto se conoce como el síndrome de lisis tumoral. Otra causa de las hiperuricemias 2º son las alteraciones genéticas en otras vías metabólicas, como es el caso de la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa. Esta deficiencia produce el síndrome de Von Grenke (glucogenosis tipo 1, también denominada enfermedad de almacenamiento de glucógeno). Produce una fuerte hiperglucemia porque la glucosa-6-P no puede ser transformada en glucosa y es desviada a la vía de las pentosas P, produciendo un aumento de ribosa-5-P, aumentando la ribosil-5-P y da lugar a un aumento en la producción de ác. úrico. El tratamiento general de las hiperuricemias comienza con la dieta, hay que evitar dietas ricas en purinas (carnes, vísceras, leguminosas y alcohol). Para las crisis inflamatorias dolorosas hay que administrar inflamatorios distintos a la aspirina. También es conveniente impedir la captación del ac.urico por los leucocitos, para esto se administra colchicina. Con eso se impiden los procesos inflamatorios agudos y se mejora notablemente la artritis. Pero estos medicamentos no disminuyen los niveles de ac.urico en sangre. Para ello es ultil la administración del probenecid. Otro tratamiento va dirigido a disminuir la producción de ac.urico, para ello se administra el allopurinol, inhibidor potente de la xantina oxidasa. Este compuesto actúa como inhibidor porque es un análogo estructural de la hipoxantina. El allopurinol actua primero como sustrato de la enzima y después como inhibidor. Se oxida y se transforma en oxipurinol, también conocido como alloxantina porque es un análogo estructural de la xantina. El oxipurinol o aloxantina permanece unido a la enzima y actúa como inhibidor suicida porque impide la transformación del molibdato 4 a molibdato 6. Esta enzima tiene en el centro activo molibdeno y esta transformación es fundamental para que se desarrolle la eficacia catalítica de la enzima. Impide la formación de ac.urico. Pero el allopurinol a su vez tiene otro mecanismo de acción, porque reacciona fácilmente con el fosforribosilpirofosfato. Es un falso ribonucleotido. Pero la finalidad de esto es que se consume fosforibosilpirofosfato, disminuye la concentración e impide la síntesis de novo y la producción de ac.urico. El allopurinol es un importante inhibidor de la síntesis de ac.urico. 7.5.2. Inmunodeficiencias Son alteraciones de la degradación de los nucleótidos de purina. Las más conocidas son debidas a la deficiencia de la adenosina desaminasa, produce el denominado síndrome de inmunodeficiencia combinada grave. Esto es debido a que la adenosina desaminasa también actúa sobre la desoxiadenosina, se produce un acumulo de ambos nucleosidos. Se transforman en sus derivados fosforilados. Principalmente desoxiATP, en esta enfermedad llega a alcanzar de 50 a 100 veces el límite superior normal. Con lo cual, inhibe a la ribonucleotido reductasa e inhibe la síntesis de DNA. Esto afecta tanto a los linfocitos derivados del timo (T) y derivados de la medula osea (B), ya que estas células son ricas en nucleosidos quinasa. Para que se produzca la respuesta inmunitaria estos linfocitos tienen que proliferar y producir anticuerpos, no sucede porque esta inhibida la síntesis de DNA. Produce la aparición de la inmunodeficiencia, se denomina combinada porque afecta a los dos tipos. Esta enfermedad produce infecciones muy graves que pueden provocar la muerte antes de los 2 años de vida. Para evitarlo se aíslan en un ambiente estéril o se lleva a cabo un trasplante de médula.(niño burbuja) Es la primera enfermedad que se ha tratado con terapia génica y está dando buenos resultados. Se trasfecta el gen de la enzima afectada y se ha desarrollado con éxito en las células madre de los niños afectado. La otra inmunodeficiencia se debe a un déficit de la nucleosido D purina fosforilasa que actúa sobre inosina, guanosina y desoxiguanosina (nucleosidos de purina). Se transforman en sus derivados fosforilados. Tiene importancia el aumento en la producion de que destruye los linfocitos de la clase Hay otra enfermedad relacionada con el metabolismo de los nucleótidos de pirimidina, aciduria orotica, enfermedad metabólica más frecuente, relacionada con la síntesis. Es producida por un defecto del complejo UMP sintasa, las dos últimas enzimas de la síntesis de novo de los nucleótidos de pirimidina, produciéndose acumulo de orotato que se elimina en grandes cantidades por la orina. Produce anemia y alteraciones en el crecimiento. Su tratamiento consiste en la administración de uridina, la cual se capta fácilmente por las células, se trasforma en UMP, este en UDP y este en UTP. EL UTP en exceso es un inhibir de la carbamilfosfatosintetasa II y se inhibe toda la síntesis, se impide la formación de orotato y sus concentraciones vuelven a su nivel normal. La aciduria orotica aparece también como consecuencia de otras enfermedades como el síndrome de Reye. Es una alteración neurológica grave, asociada a alteraciones hepáticas de origen desconocido. Las mitocondrias están disfuncionales y el carbamil fosfato no puede ser utilizado en el ciclo de la urea, sale al citosol y estimula la producción de los nucleótidos de novo.