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USO RACIONAL DE LOS ANTIBIÓTICOS Y LUCHA CONTRA SUS RESISTENCIAS: UNA RESPONSABILIDAD DE TODOS.
Uso racional de los antibióticos (II):
diagnóstico, selección de antibióticos,
aplicación, posología
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Ignacio Badiola Sáiz, Judith González, Nuria Aloy, Ana María Pérez de Rozas
IRTA-Centre de Recerca en Sanitat Animal
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------INTRODUCCIÓN
En la primera entrega de esta colaboración con el Boletín
ANEMBE nos centramos en los aspectos generales del uso
racional de los antibióticos, haciendo especial referencia a los
problemas respiratorios en los terneros de cebo y, por falta de
espacio, no pudimos profundizar en ciertos aspectos de especial relevancia a la hora de seleccionar los antibióticos y de
establecer las pautas antimicrobianas más eficaces, así como
la utilización de los mismos en otros procesos infecciosos diferentes a los respiratorios de terneros de cebo: procesos digestivos y mastitis. Como cierre de esta segunda entrega, incluiremos certezas e interrogantes sobre los productos alternativos
a los antibióticos, productos que pueden servir para reducir la
utilización de los antimicrobianos en el futuro.
CONSIDERACIONES ADICIONALES PARA LA SELECCIÓN DE
ANTIMICROBIANOS CON FINES TERAPÉUTICOS
Si bien ya abordamos este apartado en la primera entrega, no
mencionamos algunos aspectos que muchas veces se olvidan
y son importantes de tener en cuenta a la hora de prescribir
adecuadamente.
Mencionábamos la existencia de dos grandes grupos de antibióticos según su modo de acción: bacteriostáticos y bactericidas, sin mencionar algunas puntualizaciones importantes a la
hora de la selección de los mismos y, especialmente, a la hora
de seleccionar combinaciones de los mismos.
En primer lugar, en el caso de los antibióticos bacteriostáticos,
debemos aclarar que, en determinados casos, su comportamiento pasa a ser bactericida a concentraciones significativamente más altas que las necesarias para actuar como bacteriostáticos. Este sería el caso de los aminoglucósidos.
Decíamos también que los antibióticos bacteriostáticos y
bactericidas no deben combinarse, ya que tienen efecto antagónico. No obstante hay importantes excepciones, cuya explicación se fundamenta en la sensibilidad de las bacterias, a
los antimicrobianos bactericidas, según se encuentres en fase
activa de crecimiento o en fase de reposo. Así, los antibióticos de la familia de los ȕ-lactámicos sólo son activos frente a
bacterias que se están multiplicando, fase en la que necesitan
sintetizar la pared celular, en cuyo mecanismo de síntesis
interfieren estos antibióticos. Por el contrario, la colistina, un
antimicrobiano bactericida de tipo polipeptídico, actúa alteranba107 enero - febrero - marzo 2015
do la permeabilidad de la membrana protoplasmática y no se
requiere que las bacterias estén en fase activa de crecimiento.
Teniendo en cuenta lo anterior, y volviendo a la incompatibilidad entre antibióticos bactericidas y bacteriostáticos, podemos decir que existe antagonismo entre los antibióticos bacteriostáticos y los antibióticos bactericidas que actúan sólo sobre
bacterias en fases de crecimiento activo, pero sí que puede
haber sinergia entre antibióticos bacteriostáticos y antibióticos bactericidas que pueden actuar sobre bacterias que no
estén en fase activa de crecimiento. En este segundo caso,
y siguiendo con la mencionada colistina, este antimicrobiano
puede permitir una mejor entrada de los antibióticos bacteriostáticos, por alteración de la permeabilidad de la membrana
protoplasmática, permitiendo que se consigan concentraciones mayores de los mismos en el interior de las bacterias, aumentando así su eficacia.
Al grupo de antimicrobianos capaces de alterar la permeabilidad de la membrana plasmática de diferentes microorganismos
pertenecen las polimixinas (colistina, polimixina B y gramicidina-S), los lipopétidos (daptomicina), los antibióticos poliénicos
(anfotericina B y nistatina, muy activos frente a hongos) y los
ionóforos (monensina y lasalocid).
En segundo lugar, en relación a la integración de los parámetros de farmacocinética (PK) y farmacodinamia (PD), mencionamos los aspectos más generales de la relación de la eficacia
del tratamiento antibiótico y los parámetros PK/PD con los que
están relacionados, sin concretar datos que pueden ser de utilidad a la hora de predecir la eficacia.
En la Tabla 1 se muestran algunos valores que pueden servir de
referencia para los antibióticos de las familias más utilizadas en
medicina veterinaria.
Además, conociendo diferentes parámetros PK y el parámetro
predictivo de eficacia del antibiótico de interés, existen una serie de fórmulas que pueden utilizarse para calcular la dosis óptima de un principio activo para medicar a los animales infectados con una especie bacteriana cuya CMI sea conocida (CMI de
la cepa o, mejor aún, CMI90% de la especie bacteriana del área
epidemiológica donde se encuentra localizada la explotación).
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Tabla 1. Parámetros PK/PD predictivos de la actividad de los antibióticos (T > CMI: porcentaje del tiempo entre dosis
que la concentración de antibiótico está por encima de la CMI)
Parámetro predictivo
Clase de Fármaco
Ejemplo
Valor mínimo
T > CMI
E-lactámicos
cefalosporinas
macrólidos
amoxicilina
ceftiofur
eritromicina
25-70 %
50 %
60 %
AUC24h/CMI1
polipeptídicos
tetraciclinas
colistina
doxiciclina
> 100
80-100
AUC24h/CMI2
y
Cmax/CMI2
fluoroquinolonas
aminoglucósidos
enrofloxacino
gentamicina
AUC24h/MIC > 40 (Gram+)
125 (Gram-)
Cmax /MIC > 8-10
1
Antimicrobianos concentración dependiente sin efecto postantibiótico significativo.
2
Antimicrobianos concentración dependiente con efecto postantibiótico significativo.
En el caso de los antibióticos tiempo dependientes, la fórmula
que permite calcular la dosis óptima (DO), en mg/kg PV, es la
siguiente:
SELECCIÓN DE ANTIBIÓTICOS, APLICACIÓN Y POSOLOGÍA
RECOMENDADA EN PROCESOS DIGESTIVOS Y DE MASTITIS
En el apartado de los procesos infecciosos bacterianos que
pueden producir diarreas en terneros nos centraremos en dos,
tanto por su frecuencia como por su gravedad, la colibacilosis
y la salmonelosis.
donde, %T>CMI es el porcentaje de tiempo sobre la CMI (%), ID
es el intervalo entre dosis (h), T½ es el tiempo de vida media
(h), CMI es la concentración mínima inhibitoria de las cepas
bacterianas a tratar (mg/L) y Vd es el volumen de distribución
(l/kg PV).
donde, CL es la velocidad de aclaramiento del antibiótico (l/kg/día),
AUC/MIC es la relación entre el área bajo la curva y la CMI (h), MIC es
la concentración mínima inhibitoria de las cepas bacterianas a tratar
(mg/l), F es la biodisponibilidad (de 0 a 1) y fu es la fracción de antibiótico no ligada a proteínas (de 0 a 1).
En la colibacilosis, las bacterias involucradas son las bacterias
Escherichia coli enteropatógenas (ECEP). Las cepas ECEP
poseen dos marcadores de virulencia diferenciadores de
otras cepas de Escherichia coli, la capacidad para sintetizar
enterotoxinas y de adherirse a la superficie del epitelio
digestivo. Los terneros se infectan con ECEP durante las
primeras horas después del nacimiento y, en el caso de que el
animal no consuma calostro o lo haga después de la exposición
a la bacteria, el curso de la enfermedad es más agudo y
grave. Las bacterias se adhieren fuertemente a la superficie
del enterocito, provocando malabsorción por la pérdida del
ribete en cepillo de la superficie apical del enterocito. Los
ECEP estimulan la absorción de iones positivos y la excreción
de iones negativos a través de la membrana del enterocito, lo
que provoca acidosis metabólica. La ingesta de 1 a 2 litros de
calostro dentro de las primeras horas después del nacimiento
protegería en la mayoría de los casos. Algunos autores
recomiendan que el ternero consuma un volumen de calostro
equivalente al 10% de su peso corporal, dentro de las primeras
25 horas de vida, y al menos la mitad de esta cantidad en las
primeras 6 horas de vida.
Estas fórmulas, aunque pueden utilizarse en la práctica clínica, son de gran utilidad para prefijar y establecer las pautas
posológicas de antibióticos a la hora de registrar nuevos productos o a la hora de solicitar variaciones de la pauta posológica de productos ya registrados. Estas fórmulas también pueden
ser útiles para las entidades reguladoras como herramienta de
análisis, en el caso de que las CMIs de ciertas especies bacterianas hayan aumentado, sobre la conveniencia de revisar las
pautas posológicas de productos formulados con un determinado principio activo.
La utilización de 100.000 UI de colistina/kg p.v. cada 12 horas,
durante 3 días por vía oral, puede ser uno de los tratamientos
de elección para el control de la colibacilosis en terneros. El
uso de doxiciclina, a dosis de 5 mg/kg p.v./día, durante 5 días
por vía oral, puede ser una segunda alternativa; aunque en este
caso es recomendable tener datos del grado de sensibilidad
de las cepas circulantes en el área epidemiológica en la que se
encuentre localizada la granja. ȕ-lactámicos, como amoxicilina
o ampicilina, y apramicina serían otros antibióticos utilizables
para el control de la colibacilosis en terneros.
En el caso de los antibióticos concentración dependientes, las
dos fórmulas que permiten calcular la dosis óptima (DO), en
mg/kg PV/día, son las siguientes:
En relación a la salmonelosis, las bacterias implicadas en este
tipo de infección son diferentes serovariedades de Salmonella
enterica, especialmente Salmonella enterica serovar Dublin y
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Salmonella enterica serovar Typhimurium. La clínica de las infecciones por Salmonella enterica es, aunque no del todo patognomónica, bastante característica. Los animales presentan
fiebre junto a diarrea acuosa severa, con restos de tejido en las
heces y, en algunos casos, coágulos de sangre. La diarrea suele
tener color grisáceo, color que, en el caso de presentarse, es
patognomónico de infección por alguna de las serovariedades
de Salmonella enterica mencionadas anteriormente. Aunque
pueden utilizarse los mismos antibióticos que en el caso de la
colibacilosis, a los que puede añadirse neomicina (5-10 mg/
kg p.v./día, durante 5 días, por vía oral), en la actualidad se
recomienda controlar la salmonelosis utilizando productos alternativos a los antibióticos, como prebióticos o vacunas. En
este último caso, deben hacerse esfuerzos para desarrollar, y
poner a disposición del sector, inmunológicos eficaces.
Tanto para el tratamiento de la colibacilosis, como para el tratamiento de la salmonelosis, se han utilizado también fluoroquinolonas (2,5 mg de enrofloxacino/kg p.v./día, durante 3 días
por vía oral). No obstante, el uso de este tipo de quimioterápicos estará restringido en el futuro próximo y no deberían de
considerarse como la “primera opción” para el tratamiento de
infecciones en granjas de producción.
En los últimos años, han ido apareciendo productos alternativos a los antibióticos que pueden ayudar a reducir el consumo
de los mismos, a prevenir, y en algunos casos a tratar, procesos
digestivos del ganado vacuno. Algunas de las alternativas a los
antibióticos se basan en la utilización de bacterias del ácido
láctico con capacidad para colonizar el aparato digestivo de
los terneros. Las que han mostrado efectos más positivos son
las espécies Bacillus subtilis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus cremoris, Lactobacillus lactis, Lactobacillus plantarum,
Streptococcus diacetilis y Streptococcus faecium. Estas bacterias probióticas actuarían por: (a) acidificación del contenido
intestinal por producción de ácido láctico, (b) síntesis de sustancias antibióticas naturales como el peróxido de hidrógeno,
la nisina de los estreptococos o la acidofilina de los lactobacilos, (c) por actividad frente a la enterotoxina de Escherichia
coli, (d) inhibición competitiva frente a posibles patógenos y
(e) por estimulación del sistema inmunitario, especialmente el
de mucosas.
En referencia a las mastitis, a la hora de establecer el tratamiento se debe tener en cuenta que los principales microorganismos implicados son Staphylococcus aureus, Staphylococcus plasmocoagulasa negativos, Streptococcus agalactiae, y
patógenos ambientales como Escherihia coli, Klebsiella spp.,
Sreptococcus uberis o Streptococcus dysgalactiae; que la mastitis puede ser clínica o subclínica y que puede ser necesario
el tratamiento durante la fase de producción o se puede diferir
a la fase de secado. Antes de centrarnos en el uso de los antimicrobianos más útiles y sus dosis de aplicación, no podemos
dejar de recordar la importancia de las medidas de manejo,
especialmente las de higiene del ambiente y desinfección de
los pezones, tanto antes como después del ordeño, sin olvidar
la reordenación de los animales para evitar la contaminación
cruzada entre animales sospechosos o con mastitis y los animales sanos.
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La vía intramamaria es la más utilizada y efectiva frente a las
mastitis. Se utilizan productos de acción prolongada, cuando el
tratamiento se produce durante la fase de secado, o en forma
de infusión para vacas en producción. No obstante, debe tenerse presente el descarte de la leche, de la vaca o del cuarterón
afectado, en el caso de tratamientos intramamarios durante la
fase productiva, y respetar los periodos de retirada en leche de
los principios activos utilizados. El tratamiento intramamario es
muy eficaz contra Streptococcus agalactiae, pero menos eficaz
para el tratamiento de Staphylococcus aureus, especialmente
cuando dicho tratamiento se inicia más tarde de las dos semanas del inicio de la infección. Una de las pautas intramamarias
eficaces se basa en la utilización de 3 millones de UI de penicilina G cada 8 horas. Algunas cefalosporinas, como cefquinoma (150 mg/cuarterón a dosis única), cefalexina (375 mg/
cuarterón a dosis única), cefoperazona (250 mg/cuarterón a
dosis única), cefalonium (50 mg/cuarterón a dosis única) o cefapirina (300 mg/cuarterón cada 12 horas, dos dosis) se han
mostrado eficaces para el tratamiento intramamario de Staphylococcus aureus, y otros Staphylococcus spp., productores de
ȕ-lactamasas.
Para el tratamiento de mastitis bien establecidas, de más de
dos semanas de evolución, producidas por Staphylococcus aureus es recomendable utilizar la vía parenteral. La utilización de
20-30 mg de oxitetraciclina/kg p.v./día, durante 5 días por vía
IM, o la de 1 mg de cefquinoma/kg p.v./día durante 2 días, por
vía IM, se han demostrado eficaces para el tratamiento de las
mamitis bovinas.
Del grupo de los Macrólidos-Lincosamidas-Estreptograminas,
tilosina, eritromicina o lincomicina se han mostrado eficaces
para el tratamiento de mastitis, tanto por aplicación intramamaria, como parenteral. A modo de ejemplo, para el tratamiento de mamitis estafilocócicas, la dosis recomendada sería de
5 mg de tilosina/kg p.v./día, por vía intramuscular, durante
3 días.
Dentro del grupo de las fluoroquinolonas, tanto el danofloxacino (6 mg/kg p.v. en dosis única, por vía SC o IV), como el
enrofloxacino (2,5 mg/kg p.v./día, durante 5 días), se utilizan
para el tratamiento de mastitis producidas por Escherichia coli.
Para el tratamiento correcto de mastitis es importante realizar
análisis de laboratorio que permitirán hacer el seguimiento de
la evolución de la infección, determinar los microorganismos
implicados y valorar el grado de sensibilidad. Estas analíticas
ayudarán a decidir si deben tratarse los animales, a optimizar
la eficacia de los tratamientos y a reducir el volumen de leche
no comercializada.
Existen algunas comunicaciones sobre la utilización de
extractos de plantas para el tratamiento de mastitis bovinas.
No obstante, no hay datos, avalados por estudios controlados,
que permitan inferir el efecto positivo de este tipo de productos
para controlar las mastitis del ganado bovino. Aún así, de cara
al futuro, puede resultar interesante abordar este tipo de
estudios, así como utilizar ciertas bacterias, con características
probióticas, para controlar a los patógenos actualmente
implicados en mastitis.