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Fundamentos del
Tratamiento Antimicrobiano
Triángulo de Davis
Interacción Microbio-Antibiótico
Sensibilidad - Resistencia
• Insensibilidad o Resistencia natural. Nunca fue
sensible.
• Resistencia adquirida:
-Primaria. Selección
-Secundaria. Se adquiere el microbio ya
resistente
• Poblaciones microbianas:
-Heterogéneas.
-Mutaciones espontáneas.
Actividad antimicrobiana
(concentración de antibiótico en
mg/L)
Concentración Mínima Inhibitoria
CMI
Concentración Mínima Bactericida
CMB
Concentraciones Sub-inhibitorias
Sub-CMI
Efecto Post-Antibiótico
EPA
Interacción Antibiótico-Paciente
FARMACOCINÉTICA (PK). “El movimiento del fármaco
en el cuerpo” Parámetros
ABSORCIÓN:
DISTRIBUCIÓN:
METABOLISMO:
ELIMINACIÓN:
En individuos sanos
Biodisponibilidad
Constante de absorción (Ka)
Volumen distribución (Vd)
Fijación proteica/Droga libre
% Dosis
Metabolitos activos/inactivos
% Dosis y vías
Semivida eliminación
Enfermos
Interacción Antibiótico-Microbio en el
paciente
FARMACODINAMIA (PK/PD) “La fuerza de los
antimicrobianos”
• Mecanismo de acción.
• Bacteriostático-Bactericida.
• Efecto Post-Antibiótico (EPA).
• Efecto antimicrobiano:
-Concentración-Dependiente.
-Tiempo-Dependiente.
Parámetros
PK/PD
INTERACCIONES
FARMACODINÁMICAS
C on centración
Pico (Cmax)
Área bajo curva (ABC)
Concentraciones
subinhibitorias
(Sub-CMI)
Efecto
post-antibiótico
CMI
DOSIS
Tiem po
Efecto post-antibiótico (EPA)
• Es el tiempo en que permanece inhibido el
crecimiento
bacteriano
cuando
la
concentración del antimicrobiano ya se
encuentra por debajo de la CMI.
• Permite ampliar el intervalo entre dosis de
los antimicrobianos que lo poseen.
Antibióticos con actividad
Concentración Dependiente
• La acción bactericida se incrementa con las
concentraciones de antimicrobiano.
• Efecto máximo concentraciones :10 x CMI.
• Objetivo terapéutico: Conseguir alta concentración
máxima.
• Eficacia: concentraciones séricas superiores a 10 veces
la CMI del microorganismo. (C max/CMI o ABC/CMI).
• Efecto EPA: permite espaciar dosis 1 o 2 /día.
Antibióticos con actividad
Tiempo Dependiente sin EPA
• La muerte bacteriana NO se incrementa con la
concentración del antimicrobiano, sino con el tiempo en
que tiene niveles superiores a la CMI
• Objetivo terapéutico. Aumentar el tiempo en que las
concentraciones del antibiótico superan la CMI de la
bacteria.
• Eficacia. Cuando en el 45-50% del intervalo entre dosis
las concentraciones superan la CMI(%T exposición/CMI).
• NO tienen efecto EPA (Beta-lactámicos: Administrar
Dosis frecuentes o Infusión continua)
Antibióticos con actividad
Tiempo-dependiente y efecto prolongado
Parámetro que predice eficacia: ABC/CMI
Indices PK/PD: predicción de eficacia
Concentración
Cmax
Cmax/CMI
Aminoglicósidos
Fluorquinolonas
Polimixinas
Daptomicina
ABC/CMI
Metronidazol
t1/2
Macrólidos
Tetraciclinas-Tigeciclina
Vancomicina
CMI Clindamicina
Cloranfenicol
Trimetoprim/Sulfamidas
%Texposición>CMI
Tiempo
Beta-lactámicos
Indices PK/PD: predicción de eficacia
Cambio en función de CMI
Concentración
Cmax
Cmax/CMI
t1/2
ABC/CMI
CMI
%Texposición>CMI
Tiempo
Indices PK/PD: predicción de eficacia
Cambio en función de CMI
Concentración
Cmax
Cmax/CMI
ABC/CMI
t1/2
CMI
%Texposición>CMI
Tiempo
Posología. Objetivo
• Antibióticos Tiempo-dependientes sin EPA.
Aumentar al máximo y durante el mayor tiempo
posible las concentraciones del antibiótico que
superen la CMI de la bacteria infectante.
• Antibióticos Concentración-dependientes.
Administrar dosis altas y muy espaciadas
• Límites. Entre la potencia intrínseca (CMI)
y la toxicidad.
Nicolau DP. Optimizing Antibiotic Pharmacodynamics for Clinical Practice. Pharmaceut Anal Acta 2013, 4:3
El paciente. Factores que influencian su
respuesta
1. Estado del paciente (neutropenia...).
2. Concentración y actividad del antimicrobiano
en el lugar de la infección.
3. Localización de la infección.
4. Historia natural de la infección.
Valor predictivo del
antibiograma
1. La CMI no es una medida química ó física.
Errores de interpretación.
2. Los factores del huésped son los más
importantes para la curación.
3. La sensibilidad no garantiza el éxito. La
Resistencia sí predice el fracaso
CATEGORIAS CLINICAS: Según el grado de
respuesta del paciente al tratamiento
OMS-WHO
• Sensible: Respuesta favorable en más del 95% de los
pacientes infectados.
• Intermedia: Respuesta favorable en el 90-95% de los
pacientes.
• Resistente: Respuesta favorable en menos del 90% de
los pacientes.
• Distribución de aislados “wild-type”.
• Puntos de corte indicativos de marcadores de resistencia.
• PK/PD:
– Estudios in vitro.
– Modelos animales.
– Estudios clínicos.
– Estimación de la probabilidad de alcanzar el objetivo.
• Estudios pronósticos clínicos.
• Combinación.
• En función de la localización de la infección.
La “regla 90-60”??
– Infecciones causadas por bacterias Sensibles
 90-95% respuesta terapéutica.
– Infecciones causadas por bacterias Resistentes
 60% respuesta terapéutica.
Rex and Pfaller. Clin Infect Dis 2002; 35:982–9
Finalidades del tratamiento antibiótico
• Curación clínica del paciente.
• Erradicación del patógeno (Curación
microbiológica).
• No producir efectos indeseables.
• No seleccionar bacterias resistentes.
• No alterar el medio ambiente.
Elección del antimicrobiano
• Fundamento microbiológico.
• Farmacocinética/Farmacodinamia (PK/PD).
• Escasez de efectos indeseables.
• Eficacia clínica y microbiológica.
• Coste.
• Aceptación y cumplimiento.
Los antimicrobianos no solo actúan sobre las
bacterias que queremos erradicar, sino
también sobre toda la microbiota del cuerpo
humano.
Selección de resistencias
“EFECTOS COLATERALES”
Terapéutica antimicrobiana
El objetivo del tratamiento es conseguir
concentrar en el lugar de la infección
suficiente cantidad de antibiótico para
inhibir o destruir a los microorganismos.
Eagle 1948
Monoterapia versus Terapia combinada
• No siempre que se combinan dos o más
antimicrobianos se consigue mayor efecto
que con uno solo (sinergia/ indiferencia/
antagonismo).
• Con la terapia combinada aumenta la
probabilidad de aparición de efectos
indeseables.
Indicaciones de las asociaciones de
antimicrobianos
1. En espera de resultados en infecciones graves:
enfermos onco-hematológicos.
2. En Infecciones mixtas no cubiertas por un solo
antimicrobiano: infecciones orales e intestinales.
3. Para reducir la dosis de un antimicrobiano tóxico:
Tuberculosis.
4. Para prevenir la aparición de resistencias:
Tuberculosis.
5. Para conseguir sinergia en infecciones por bacterias
multirresistentes: infecciones hospitalarias.
FRACASO del tratamiento de ORIGEN
MICROBIOLÓGICO
1. Sobreinfección:
Por microorganismos resistentes al tratamiento
empleado (e.j. Enterococcus-cefalosporinas)
2. Selección de Resistencias durante el
tratamiento:
– Cultivo y Antibiograma.
– Comparación de cepas para establecer su
relación clonal.