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N) SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
N04A2C. ANTIPARKINSONIANOS DOPAMINÉRGICOS: OTROS
ENTACAPONA
COMTAN (Novartis)
ACCIÓN Y MECANISMO
Es un inhibidor del enzima catecol O-metiltransferasa (COMT). Cuando la levodopa, que
constituye la piedra angular del tratamiento antiparkinsoniano, se administra conjuntamente
con un inhibidor periférico de la DOPA descarboxilasa (carbidopa, benserazida, etc), la principal vía metetabólica degradativa a nivel periférico es precisamente la COMT, que transforma la levodopa en 3-O-metildopa. De hecho, en los tratamientos crónicos con levodopa se
acumulan grandes cantidades de 3-O-metildopa (que tiene una semivida de eliminación muy
superior a la de la propia levodopa). Esta 3-O-metildopa es capaz de competir con la levodopa
en el sistema de transporte activo de la barrera hematoencefálica (astrocitos), reduciendo la
penetración de levodopa en el sistema nervioso central y, con ello, su capacidad de transformarse en dopamina, auténtico responsable del efecto antiparkinsoniano. Se estima que la adición de entacapona al tratamiento con levodopa/carbidopa incrementa en un 25-50% la biodisponibilidad de la levodopa.
Entacapona produce una inhibición máxima del 82% de la COMT periférica (con dosis de
800 mg), reduciendo notablemente el área bajo la curva de 3-O-metildopa.
La principal consecuencia clínica de la adición de entocapona al tratamiento antiparkinsoniano con levodopa es un prolongamiento de hasta el 50% en la respuesta motriz a levodopa,
aunque sin que se incremente signitificativamente la magnitud de la respuesta. En cualquier
caso, esto es suficiente como para reducir las fluctuaciones de la respuesta a levodopa, con un
aumento de los períodos "on" (de normalidad) de entre 30 y 100 minutos diarios.
El aumento de la biodisponibilidad de levodopa conduce a un incremento de la discenesia,
que responde bien a una reducción de la dosis de levodopa. En el caso de entacapona, la reducción media se cifra en un 15%, si bien la mejoría en las fluctuaciones en la respuesta no
está relacionada directamente con la cuantía de tal reducción de la dosis de levodopa. Por otro
lado, las ventajas aportadas por entacapona a levodopa desaparecen rápidamente tras la suspensión del tratamiento.
Algunos estudios preliminares han indicado que la asociación de entacapona con selegilina
(inhibidor de la MAO B) producen efectos aditivos sobre las fluctuaciones en la respuesta a
levodopa.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
Entacapona es un derivado catecólico (como la propia levodopa). Presenta un agrupamiento
nitro (-NO2 ) y otro nitrilo (-CN). Estructuralmente relacionado con tolcapona, su antecesor
farmacológico, se diferencia de éste en que entacapona desarrolla mayoritariamente a nivel
periférico sus efectos inhibidores de la COMT, frente a lo que sucede con tolcapona, cuyas
acciones son de carácter mixto, periférico y central. Además, entacapona, no parece afectar
significativamente a la producción mitocondrial de energía, fenómeno que sí ocurre con tolcapona. Precisamente, esta interferencia metabólica ha sido asociada con la mayor toxicidad
de tolcapona, especialmente en lo que se refiere a la hepatotoxicidad.
ASPECTOS INNOVADORES
Ningún tratamiento actual es capaz de detener la progresiva degradación neuronal en los ga nglios basales, característica de la enfermedad de Parkinson. El tratamiento farmacológico consigue únicamente aliviar la sintomatología y permitir una mejora importante de la calidad de
vida del paciente.
La terapia básica de la enfermedad desde hace años es la levodopa más inhibidor de dopadescarboxilasa (carbidopa, benserazida). El efecto es altamente beneficioso durante los primeros cinco a siete años, pero a partir de ese momento comienzan a manifestarse problemas
como las fluctuaciones en la respuesta motriz y exacerbación de los efectos secundarios de la
levodopa, como discinesia
Las fluctuaciones en la respuesta motriz se producen aproximadamente en el 50% de los pacientes tras 5 años de tratamiento con levodopa, alcanzando una proporción del 70% a los 15
años. Este tipo de fluctuaciones son más comunes entre los pacientes con inicio de la enfe rmedad en edades relativamente tempranas. Entre tales fluctuaciones se pueden incluir períodos "off", de inmovilidad o de mayor gravedad de otros síntomas parkinsonianos. Parte de
estos períodos "off" son predecibles, en la medida que los efectos terapéuticos de la levodopa
van disipándose (efecto "wearing off"), pero en otros casos no lo son, dando lugar al llamado
efecto on/off (alternancia rápida de normalidad y acinesia), amén de otras formas de movimientos involuntarios anormales. Los períodos "off" pueden durar desde algunos minutos
hasta varias horas.
No se incluyen en los períodos "off" los episodios de "congelación" ("freeezing"), es decir
bloqueos motrices, que impiden durante unos pocos segundos la iniciaciación o la continuación de un movimiento. Tampoco se incluye el temblor inducido por estrés. Estas manifestaciones son componentes de la propia enfermedad de Parkinson y ocurren incluso en ausencia
de tratamiento.
El efecto "wearing off" o de disipación de la dosis puede definirse como la percepción de la
pérdida gradual de movilidad a lo largo de algunos minutos (hasta una hora), cuando queda
poco para la siguiente dosis de fármacos antiparkinsoniano.
Estas consecuencias de la terapia con levodopa han condicionado toda la estrategia terapéutica de la enfermedad. En cualquier caso, levodopa continua siendo el tratamiento más eficaz
para los síntomas de la enfermedad de Parkinson, incrementando la esperanza de vida de los
pacientes. Se ha demostrado que la supervivencia se reduce cuando la introducción de levodopa en el tratamiento se retrasa hasta la aparición de niveles significativos de discapacidad
con alteración de los reflejos posturales.
No hay evidencia de que el tratamiento crónico con levodopa contribuya a empeorar el estado
neurodegenerativo de las lesiones parkinsonianas.
Y, en definitiva, las complicaciones motrices asociadas a levodopa son consecuencia más de
la degeneración de los sistemas dopaminérgicos cerebrales (imposible de prevenir), que de la
administración repetida de levodopa (que sí puede ser modificada de acuerdo a la respuesta
del paciente).
Hay datos clínicos que indican que entacapona incrementa la duración de la respuesta clínica
a la levodopa en pacientes con fases avanzadas de la enfermedad de Parkinson, especialmente
en aquellos con flutuaciones "on-off". Aunque el mecanismo es innovador, no hay mucha experiencia clínica.
Por otro lado, no está claro que la adición de entacapona produzca mejores resultados que un
incremento de la dosis de levodopa y/o de su frecuencia de administración. Tampoco se dispone de ensayos comparativos con formulaciones retardadas de levodopa, ni con otros tratamientos adjuntos, como agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, etc) o inhibidores de la
MAO B (selegilina).
En cualquier caso, se trata de una adición de cierto interés en el campo de los antiparkinsonianos, en la medida que abre una nueva vía farmacológico, pero asumiendo el liderazgo terapéutico de la levodopa en esta enfermedad.
El "precursor" de entacapona fue tolcapona, comercializada durante 1998. Sin embargo, la
detección de casos severos de hepatotoxicidad condujo a su retirada del mercado en noviembre del mismo año. Los estudios actuales indican que entacapona presenta un menor
riesgo de toxicidad.
COSTE MEDIO DEL TRATAMIENTO
Dosis diarias y coste
Dosis adulto (mg)
Coste mensual (pesetas)
ENTACAPONA
600-1.200
18.300-36.600
ROPINIROL
3-5
10.700-11.600
BROMOCRIPTINA
15-30
6.200-12.500
PERGOLIDA
1,5-3
11.200-22.300
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