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Antiparkinsonianos
Dr. González
Epidemiología
El Parkinson, al igual que como pasa con la enfermedad de Alzheimer es
una enfermedad neurodegenerativa y va a afectando a las poblaciones
de edades más avanzadas. En el 2005 se estimaba que habían 4,4 millones
de personas con Parkinson en el mundo y las proyecciones para el 2030,
son de 9 millones de personas con Parkinson es decir, la población con
Parkinson al igual que la población con Alzheimer va a ir creciendo y
conforme la población se haga más vieja más casos habrán. Las
proyecciones indican que los países que más población tienen como por
ejemplo China son los países que tendrán más personas afectadas por
Parkinson. China es el país entonces que más Parkinson va a tener y esto va
a impactar mucho todos los servicios de salud en China que hasta ahora
no es muy relevante en muchas enfermedades. Estados Unidos y la India
(que se estima para el 2050 tendrá la misma población que China)
también son dos países que tendrán gran cantidad de personas afectadas
por esta enfermedad. El problema es que hoy en día todavía se tienen
muchas lagunas elementales que no se resuelven en relación al Parkinson
aunque en los últimos años ha habido ciertos avances importantes, talvez
no cosas con demasiado futuro, pero por lo menos ya cambia el asunto y
no se está siempre con la misma teoría.
Entonces recordar que la mayoría es gente de edad avanzada, pero
también se puede ver en gente relativamente joven. La edad promedio
del Parkinson es alrededor de los 70 años y actualmente el 0.3% de la
población lo sufre y si es mayor de 65 años la población analizada, la
prevalencia ronda el 3%. Algunas veces el inicio joven de esta enfermedad
se relaciona con un curso más benigno, aunque hay que recordar que
cuando se habla de inicio joven es en menos de 60-65 años por lo tanto no
son tan jóvenes. El curso más progresivo se observa más en gente de
mayor edad.
Genes asociados
En relación con el Parkinson familiar, que abarca varios tipos que en
conjunto son denominados PARK, se conocen por lo menos 6 genes
relacionados. Este es el Parkinson temprano, pero recordemos que este
explica solo el 10% de todos los casos de Parkinson apenas. Los dos más
importantes son los genes que codifican para:


α-sinucleína (relacionada con PARK1)
Parkina (relacionada con PARK 2)
Ya se sabe desde hace muchos años que mutaciones en el gen de la αsinucleína se asocian a Parkinson familiar, pero hay estudios que revelan
que una de estas mutaciones de la α-sinucleína en pacientes sin Parkinson
familiar hace que el Parkinson aparezca antes, apenas dos años antes. Si
esto se confirma más, sería interesante entonces poder evaluar a los
pacientes con riesgo de Parkinson. También se han estado mezclando las
etiologías, por ejemplo la α-sinucleína además del Parkinson familiar
también se ha asociado con el Parkinson esporádico; esta es la que más se
ha estado mezclando.
Sintomatología
a. Síntomas no motores
Actualmente ya se sabe que estos síntomas pueden ser preclínicos o
preparkinson. Anteriormente no se les prestaba mucha atención porque
todo estaba concentrado en los síntomas motores, lo mismo ocurría con la
esquizofrenia donde toda la atención se le daba a los síntomas positivos y
los síntomas negativos se dejaban de lado. Estos síntomas preclínicos
pueden aparecer incluso años antes de los síntomas motores, lo que pasa
es que muchos son generales, sin embargo hay gente haciendo tests de
estos síntomas para ver si se puede predecir el riesgo, y parecen que
algunos han predicho un poco el riesgo. Los síntomas son:



Depresión: debido a afectación del locus coeruleus principalmente
pero también de los núcleos del rafe. Sin embargo la depresión es
muy común en mucha gente de edad avanzada
Trastornos de ansiedad. Relacionado con alteración en los núcleos
del rafe.
Hiposmia: este síntoma a diferencia de la depresión, no es muy
frecuente en la población adulta y se cita por algunos autores que
alteraciones en el bulbo olfatorio y en el núcleo motor dorsal del
vago son de las primeras áreas que se lesionan con el Parkinson. Es
interesante porque esta teoría que están sacando otra vez, era la
teoría que se tenía hace más de 100 años, donde se decía que el
centro o el origen de la etiología del Parkinson era el núcleo motor
dorsal del vago. Entonces la hiposmia o la anosmia (aunque es más
característico la hiposmia en diferentes versiones) al hacer el dx
clínico de Parkinson, el 90% de los pacientes ya tienen algún grado
de hiposmia. Hay problemas para identificar, discriminar, reconocer
olores.
 Trastornos de conducta del sueño REM. Se considera factor de riesgo
para desarrollar Parkinson.
 Disautonomías: son muy corrientes también en la población mayor,
sobre todo el estreñimiento, pero este es uno de los síntomas más
clásicos de los pacientes con Parkinson y puede aparecer años
antes. También puede haber hipotensión postural, incontinencia
urinaria y disfunción sexual.
b. Síntomas Motores
De los síntomas motores clásicos con los cuales se hace diagnóstico de
Parkinson son:




Bradicinesia: un grupo de investigadores hace la diferencia entre
bradicinesia e hipocinesia, mediante test de tapping que consiste en
golpearse el pulgar con el índice. La amplitud del movimiento
corresponde con el grado de hipocinesia, mientras que la
frecuencia corresponde con la bradicinesia sin embargo la mayoría
de la gente utiliza los dos términos indiferenciadamente.
Rigidez.
Tremor: hay que recordar que un 15-25% de los pacientes con
Parkinson nunca van a hacer tremor de reposo, y un porcentaje,
aunque pequeño, también tienen tremor postural.
Inestabilidad postural
Sin embargo también se pueden ver otros síntomas motores como:





Micrografia
Hipofonía
Disfagia
Hipomimia
Parpadeo reducido
En el Reino Unido, para hacer el diagnostico siempre debe estar presente
la bradicinesia y uno o más de los otros 3 síntomas motores clásicos.
Además establecen varios criterios prospectivos que son:




Inicio unilateral
Que la enfermedad sea progresiva
Buena respuesta a la levodopa. Prácticamente buena respuesta a la
levodopoa es sinónimo de Parkinson. Sin embargo, en promedio a los
5 años, los pacientes comienzan a responder mal a la levodopa.
Discinesias.
El problema con la enfermedad de Parkinson es que el diagnóstico es muy
tardío, igual que la enfermedad de Alzheimer, entonces cuando se hace el
diagnóstico clínico de Parkinson basado en los síntomas motores clásicos,
ya el 60% de las neuronas de la parte compacta de la sustancia negra se
han muerto. Entonces la enfermedad cuando se hace el diagnostico
clínico la enfermedad está muy avanzada. Lo lógico y lo que siempre se
ha querido es tratar de evitar que las neuronas restantes se mueran, pero
esto no se ha podido lograr al igual que el diagnóstico temprano. Entonces
se ha intentado con un montón de supuestas sustancias y fármacos
neuroprotectores pero ninguno ha servido. Muchos fármacos que hay para
el tratamiento del Parkinson se les ha atribuido efectos neurotrópicos pero
esto no se ha demostrado claramente.
El doctor muestra grafico que ilustra que las personas con Parkinson en una
década ya han perdido el 45% de las neuronas dopaminérgicas de la
sustancia negra, mientras que esta pérdida ocurre en apenas el 4, 7% de
los pacientes que no tienen Parkinson. Esto demuestra que los pacientes
con Parkinson tienen una acelerada perdida de las neuronas
dopaminérgicas, y a pesar de que hay algunas teorías, todavía no se sabe
porque se mueren más y más rápido, si se supieran, ya se habría evitado.
Es importante que conforme avanza la enfermedad aumentan los casos
de depresión y de demencia. Alrededor de un 44% de los pacientes con
Parkinson tienen demencia y después de 20 años de evolución del
Parkinson si no se han muerto ya el 80% tienen demencia que usualmente
es de tipo Alzheimer. Esto aunado a las disautonomías complica mucho el
manejo.
La teoría más clásica respecto al Parkinson es la perdida de neuronas
dopaminérgicas que sigue siendo la teoría más válida y en eso está
basado casi todo el tratamiento actual. En el paciente con Parkinson, en la
parte compacta de la sustancia negra, las neuronas comienzan a morirse
no se sabe por qué, aunque se dice que podría ser porque ese grupo de
neuronas son muy ramificadas, de soma muy pequeño, siempre están
disparando, tienen un exceso de carga de trabajo y por lo tanto están
expuesta a niveles excesivamente altos de calcio y propusieron otra vez la
teoría de excitotoxicidad por calcio. Esta teoría se ha propuesto para un
montón de otras patologías y cuando se han dado bloqueadores de
canales de calcio nunca han servido. Entonces resulta que el grueso de la
sintomatología motora empieza porque las neuronas que tienen su soma
en la sustancia negra y se proyectan hacia el estriado (putamen y
caudado) empiezan a morir.
En la fisiopatología además de las vías dopaminérgicas, también se ven
involucradas vías serotoninérgicas, noradrenérgicas y el núcleo motor
dorsal del vago que también son importantes.
Fisiopatología de la bradicinesia
Hay dos tipos de receptores dopaminérgicos a nivel del estriado, los D1
que aumentan los niveles de cAMP, y los D2 que más bien lo inhiben.
Condiciones normales: La
vía que sale a partir del
recuadro D1 se conoce
como
la
vía
directa
mientras la que sale del
recuadro D2 se conoce
como la vía indirecta.
Entonces la dopamina al
estimular los receptores D1
provoca un aumento de la
liberación de GABA y
sustancia P del estriado
hacia el globo pálido
interno (GPi) y hacia la
parte
reticular
de la
sustancia negra (SNpr). Por
otro lado la acción sobre los receptores D2 mas bien va a tener un efecto
inhibidor sobre la liberación de GABA hacia el globo pálido externo (GPe),
que este último a su vez controla el núcleo subtalámico liberando GABA e
inhibiéndolo. El núcleo subtalámico (STN) lo que hace es liberar glutamato
que excita al GPi y la SNpr, y estos últimos lo que hacen finalmente es
liberar GABA para controlar los impulsos que van al tálamo y al tallo
cerebral para que no se den de manera descontrolada. Por lo tanto, estas
dos estructuras lo que hacen es coordinar las proyecciones motoras de la
corteza con el tipo de impulsos que se van a dar para que se hagan
movimiento coordinados. La zona del estriado tiene una alta capacidad
de receptores de reserva y es hasta que se muera el 60% de las neuronas
del SNpc que se empiezan a observar los síntomas.
En el Parkinson: la proyección de la vía directa que es estimulante no va a
estimular tanto, por lo que las neuronas que expresan D1 van a dejar de
producir GABA, de manera que el control inhibitorio sobre el GPi y la SNpr
se desvanecen y estos se activan más. Por otro lado el efecto inhibitorio de
la dopamina sobre los D2 se va a perder, aumentando de manera
importante la liberación de GABA por parte del estriado; esto explica lo
que hace mucho tiempo no se entendía, de por qué cuando baja la
dopamina aumenta el GABA. Esta liberación de GABA bloquea todo el
GPe que lo que hace en condiciones normales es liberar GABA y tener el
STN bajo control, pero al estar inhibido ya no lo podrá tener bajo control lo
que tiene como consecuencia una mayor activación del STN con
liberación de glutamato sobre el GPi y la SNpr. En resumen, el GPi y la SNpr
se activan por dos formas: por pérdida de la inhibición al disminuir la
actividad de la vía directa, y por estimulación directa al aumentar la de la
vía indirecta. La consecuencia final es una salida masiva de GABA con
bloqueo del tálamo y el tallo cerebral y una afectación de la coordinación
al punto que impide el movimiento; esto genera la bradicinesia.
Entonces lo clásico es que si las neuronas dopaminérgicas se están
muriendo y no hay dopamina, la terapéutica se va a basar en dar
dopamina. Es importante que en el estriado también hay interneuronas
colinérgicas, que están siendo inhibidas por la dopamina pero como ya no
hay, estas neuronas empiezan a aumentar la actividad colinérgica y esta
actividad es la que se ha asociado al tremor; por eso es que los
anticolinérgicos se han usado en el Parkinson, básicamente para combatir
el tremor.
Reseña histórica
Frederic Lewy (encerrado)
inicialmente encontró una
gran cantidad de cuerpos
de Lewy en el núcleo
motor dorsal del vago, y
por lo tanto hipotetizó que
ese era el origen del
Parkinson. Tiempo después
Konstantin Tretiakoff, un neuropatólogo estudiado en Francia, dijo que él
había encontrado más cuerpos de Lewy en la sustancia negra, y por lo
tanto propuso que el origen del Parkinson venía dado por la muerte de
neuronas en la sustancia negra; hubo drama con Lewy por un rato hasta
que llegó otro investigador y dijo que no, que Tretiakoff era el que tenía
razón, sin embargo Tretiakoff muy humildemente, a los depósitos que él
había encontrado en las estructuras los llamó cuerpos de Lewy en honor a
Frederic que los había descrito ya años antes.
El papel de los cuerpos de Lewy
En la imagen se observan los cuerpos de
Lewy, que son depósitos intracelulares
que poseen un área central densa y un
área periférica que es menos densa. Estos
cuerpos están formados por α-sinucleína
y ubiquitina. Entonces inicialmente se
pensó que estos cuerpos eran patológicos
y que eran los responsable de la muerte
neuronal. Actualmente hay otras teorías que proponen que los cuerpos
más bien son una manera de aislar la α-sinucleína que es tóxica y así evitar
la lesión neuronal y por lo tanto los cuerpos no serían la causa de la
patología. Aunado a esto empezó a aparecer una teoría hace unos años
de que el Parkinson debería ser considerado una α-sinucleinopatía. La αsinucleína (que también hay β y γ, pero solo la α se ha visto involucrada en
el Parkinson) es una proteína chaperona que lo que hace es asociarse con
la sinaptobrevina de las vesículas sinápticas y la enlaza con los fosfolípidos
de membrana para anclar las vesículas y de esta forma tener vesículas de
reserva, así que se cree que su función es el control de la liberación
vesicular. Además estabiliza a la sinaptobrevina para que no se pliegue
con cualquier cosa y se promueva la liberación de neurotransmisores de
las vesículas.
Estadios de Braak
Heiko Braak comenzó a postular que el Parkinson es una patología de 6
estados diferentes.

Estadio I: Corresponde a afectación del núcleo motor dorsal del
vago y el bulbo olfatorio.

Estadio II: La enfermedad va subiendo por la formación reticular
afectando el locus coeruleus y el núcleo pedunculopontino.
Comienzan a aparecer las disautonomías, la hiposmia y los trastornos
del sueño REM que son parte de la sintomatología preclínica.

Estadio III: Se inicia la muerte de las neuronas de la sustancia negra
con la aparición de la sintomatología clásica motora, aunque ya
desde antes se tenía sintomatología no motora.

Estadio IV: afectación de la mesocorteza, el tálamo y el hipotálamo.

Estadios V y VI: compromiso de la corteza cerebral.
Nota: En la figura a, se observa la progresión rostrocaudal de la
enfermedad, y en la figura b se ilustran los estadios de Braak descritos en el
cuadro anterior.
Se han encontrado cuerpos de Lewy no solo en el SNC, sino también en
todo el intestino. Lo que pasa es que en gente mayor sin Parkinson también
se han encontrado cuerpos de Lewy en el intestino y por lo tanto no se ha
podido establecer que esta sea la causa directa del estreñimiento en los
pacientes con Parkinson. Algunos han dicho que los pacientes con
Parkinson tienen más cuerpos de Lewy como pasa con los de Alzheimer.
Hay un autor norteamericano que propone que en el Parkinson la lesión
cerebral no es central sino más bien periférica y que se mueve
retrógradamente por nervios parasimpáticos como si fuera un prión. Por
esto, unos tratamientos que se inventaron hace mucho para los pacientes
con Parkinson que consisten en hacer trasplantes de neuronas
dopaminérgicas no funcionan porque a los años las neuronas
trasplantadas comienzan a tener cuerpos de Lewy igual que las neuronas
originales. Esto se ha tratado de explicar diciendo que este tipo de
patología se pasa de una neurona a otra y que tiene que haber algo que
explique por qué se pasa. Parece que esto si es así, porque esta es una
enfermedad progresiva y neurodegenerativa, y es muy probable que
entonces sí se pase de una neurona a otra, sin embargo cómo ocurre esto
es lo que los investigadores están peleándose.
Tóxicos y Parkinson
Durante mucho tiempo se le dio mucha importancia a los tóxicos que
producen Parkinson y estos son de los pocos conocidos que hay:




Pesticidas: son de las toxinas que más andan por el ambiente. Aquí
se usan por montón, deberíamos tener más Parkinson.
Metales como el manganeso.
Monóxido de carbono.
Metilfeniltetrahidropiridina (MPTP).
Después de estos prácticamente no han encontrado ningún otro. Entre los
fármacos que podrían dar una sintomatología similar son:




Antipsicóticos: son los más famosos.
Flunarizina
Lamotrigina
Buspirona: se ha citado en algunos reportes.
Otra reseña histórica: “El caso
de los adictos congelados”
En 1991 empezó a aparecer en
California una epidemia de
Parkinson y todos tenían en común que eran adictos a heroína. Alguien
empezó a sospechar entonces que la heroína producía Parkinson y
cuando investigaron se dieron cuenta que era que estaban produciendo
meperidina sintética pero lo hacían mal y en lugar de producir meperidina
lo que estaban produciendo era MPTP y resulta que este compuesto tienen
afinidad por la neuronas dopaminérgicas del estriado y las destruye. El
MPTP se absorbe, llega al cerebro y la MAO-B de las células gliales lo
transforma en metilfenilpiridinium (MPP+) que es el toxico final, el cual entra
a las neuronas dopaminérgicas del estriado y bloquea el complejo I
mitocondrial y con esto provoca la muerte neuronal.
Teorías en la fisiopatología del Parkinson
1. Disminución de la actividad mitocondrial: Derivado de las acciones del
MPTP sobre la mitocondria, se ha atribuido parte de la patología del
Parkinson a una menor actividad mitocondrial que conlleva a un
aumento del estrés oxidativo; esta es una de las teorías más viejas pero
que aún se menciona. Como la mitocondria se daña, la neurona no
puede autorepararse, y como vimos antes son neuronas muy
ramificadas que siempre están disparando entonces están sometidas a
mucho estrés y por esto se puede debilitar.
2. Disminución de la actividad de los proteosomas: esto podría
predisponer a que se acumulen sustancias toxicas.
3. Neuromelanina: la dopamina produce neuromelanina que es
neurotóxica; a raíz de esto se dijo que esta podría ser una de las
justificaciones de por qué no dar dopamina o precursores de dopamina
rápidamente porque la misma levodopa produce neuromelanina y esto
afectaría las neuronas.
Farmacoterapia del Parkinson
Si la dopamina es la causa de los síntomas motores que son los más
llamativos, es necesario aumentar los niveles de dopamina. Esto se puede
hacer aumentando los precursores, aumentando la dopamina en sí o
inhibiendo el metabolismo. A partir de esto se tienen los siguientes grupos
de fármacos:
1. Precursores de dopamina: básicamente solo hay uno.
2. Agonistas dopaminérgicos: hay de varios tipos.
3. Inhibidores de la MAO-B (IMAO): existen varios también.
4. Inhibidores de la COMT: hay uno que se ha utilizado mucho y el otro
dejó de utilizarse.
5. Antagonistas de glutamato: se sabe desde hace más de 15 años
que funcionan. Imitan la acción de la amantadina y hay muchos en
investigación. Muchas ya no han servido, pues parece que entre
más eficaz sea el antagonista peor es y peor se tolera a diferencia
de la amantadina es un antagonista débil.
6. Antagonistas del receptor A2a de adenosina: Muchos se están
investigando y ya hay uno que está aprobado.
En general, ninguno de los fármacos anteriores se debe suspender
bruscamente, pues prácticamente para todos ya se ha asociado la
suspensión brusca con un síndrome de hipertermia parecido al síndrome
maligno de neurolépticos.
Los nuevos tratamientos
Hay varias teorías interesantes que fundamentan la existencia de estos
nuevos tratamientos, pero de ahí a que funcionen es otra cosa. De los más
avanzados son los agonistas de los receptores de serotonina 5-HT1A y 5-HT1B.
Supuestamente las neuronas serotoninérgicas del estriado y cerca del
estriado pueden captar levodopa que es parte de la terapia estándar.
Una vez que captan levodopa, tienen la dopamina β-hidroxilasa con la
cual son capaces de producir dopamina. Además tienen el VMAT2 que
les permite internalizar la dopamina en vesículas. Entonces estas neuronas
serotoninérgicas van a liberar dopamina y no serotonina, pero como no
son dopaminérgicas van a liberar la dopamina cuando no se ocupa,
donde no se ocupa y en la cantidad que no se ocupa. Esta liberación
descontrolada de dopamina es parte de las explicaciones de cómo las
lesiones presinápticas llevan a trastornos motores por la levodopa. Estos
nuevos fármacos van dirigidos a disminuir esta liberación descontrolada de
dopamina. Se sabe desde hace mucho tiempo que los trastornes motores
por la levodopa se deben a niveles muy altos de esta en la sustancia negra
que es lo que produce las famosas disquinesias. Los receptores 1A y 1B son
autoreceptores presinápticos y los agonistas al actuar sobre estos inhiben la
liberación de dopamina de las neuronas que no son dopaminérgicas, lo
que lograría disminuir los trastornos motores asociados a la levodopa. Los
estudios han demostrado que estos trastornos no se reducen a cero con
estos fármacos, por lo que probablemente el efecto de estos sea solo
moderado. Pero si le logramos bajar estos efectos a la levodopa y dejarlo
solo como si fueran de la patología ya sería un enorme avance. Estos
agonistas entonces servirían como terapia adjunta nada más, para
combatir efectos adversos de la levodopa
Elección de la terapia inicial
Todavía hoy no está claro cuál debería ser la terapia inicial. El consenso es
que se puede iniciar con tres diferentes medicamentos:
1. Levodopa: es el que tiene el mejor control motor de todos los
fármacos que existen.
2. Agonistas de dopamina: aunque existen varios en Costa Rica no
tenemos tanta variedad.
3. IMAO-B.
Aunque la levodopa es el fármaco más eficaz, no se le puede dar a todo
el mundo de una vez porque están las disquinesias por levodopa y entre
más tiempo tenga el paciente de consumir la levodopa o más dosis se le
de, más riesgo de desarrollarlas tiene. Los otros fármacos también
producen disquinesias pero el que más produce es la levodopa.
El doctor muestra un estudio que quería responder a todo eso de cual
fármaco se da primero pero le falta todavía un poco pero esto siempre
pasa con estudios grandes que quieren poner a un montón de pacientes.
El estudio era de 1620 pacientes, el problema es que era abierto, no era a
doble ciego entonces tanto los médicos como los pacientes sabían que
estaban tomando. Hicieron 3 grupos de pacientes: unos levodopa, otros
con agonistas dopaminérgicos y otros con IMAO-B. Inicialmente
respondieron los cuestionarios 1601 pacientes. Estos Se evaluaban cada 6
meses por año, mandándole al paciente un cuestionario para que llenara
como se sentía, como estaba la actividad motora y síntomas asociados. A
los 7 años solo 271 respondían los cuestionarios es decir, más de 1300
pacientes se perdieron y 376 se murieron. Entonces este fue el mayor
problema de que fuera abierto fue esta pérdida tan grande de pacientes.
En los primeros años del
estudio cuando aún
tenían
muchos
pacientes, el grafico
muestra
como
la
mayoría
de
los
pacientes dejaron de
tomar el IMAO-B (casi
todos estaban usando
selegilina), un 50% dejó
de tomar agonistas
dopaminérgicos y solo
el 7% dejó de tomar levodopa. Si tomamos esto como una medida de
eficacia, la levodopa es muy buena porque la mayoría dejan los IMAO y
los agonistas dopaminérgicos por efectos adversos. Entonces la levodopa
aún dándolo desde el inicio es el fármaco que menos gente tiende a
dejar.
En el mismo estudio, a los dos años también empezaron a evaluar las
combinaciones de tratamiento, que finalmente tienen que darse en el
Parkinson. Los que tenían los IMAO, el 64% tenía algún otro fármaco
adjunto, lo que quiere decir que el IMAO no le servía lo suficiente. De los
que estaban usando agonistas dopaminérgicos, el 40% tenía un fármaco
adjunto porque no controlaba bien la sintomatología y los que tenían
levodopa solo el 20% tenían un fármaco adjunto. Entonces otra vez lo que
ya se conocía: los IMAO-B parecen ser poco eficaces pero son
recomendados en el Parkinson inicial, incluso solos en las primeras etapas.
El problema es que no duran mucho controlando todos los síntomas
motores y van a requerir siempre adicionarles otro fármaco; en el estudio a
casi todos se les tuvo que adicionar levodopa. Y a los que menos hubo que
agregarles otros fármacos son los que ya tenían levodopa, aunque a
algunos se les asoció IMAO o agonistas dopaminérgicos.
En resumen, la terapia inicial varía según el grupo de edad:
≥70 años
Levodopa es la recomendada. Tiene menos riesgos de
complicaciones motoras pero tienen más riesgo de desarrollar cuadros
psicóticos. Hay que recordar que la mayoría de los fármacos
antiparkinsonianos son dopaminérgicos, entonces todos se han
relacionado a cuadros psicóticos, no solo la levodopa.
< 70
Agonistas dopaminérgicos/IMAO son los recomendados. Con
esta terapia tienen más riesgo de complicaciones motoras y los puede
afectar más en sus quehaceres, pero tienen menos riesgo de cuadros
psicóticos. Se recomiendan los agonistas dopaminérgicos y si es muy leve
los IMAOS.
En el estudio a pesar de que querían debatir esta elección del tratamiento
según el grupo de edad no pudieron concluirlo porque le dieron a todos
los pacientes menores de 60-62 años,
selegilina o agonistas
dopaminérgicos y a todos los mayores de 70 años levodopa, así que la
cantidad de pacientes que estaba joven con levodopa era menos de un
12%. Entonces es muy difícil con un 12% concluir que yo le puede dar
levodopa a todos los jóvenes y que realmente no va a tener ningún riesgo.
A pesar de que a los 2 años al montón de gente con otros fármacos hay
que agregarles levodopa, se dan primero los agonistas dopaminérgicos
para retardar sobre todo la aparición de las disquinesias.
El estudio para el que lo quiera leer se llama: Long-term effectiveness of
dopamine agonists and monoamine oxidase B inhibitors compared with
levodopa as initial treatment for Parkinson's disease (PD MED): a large,
open-label, pragmatic randomised trial.
Durante la historia se descubrió que la D-Dopa no sirve, que esta es una
mezcla racemica, ´por lo que se purifico para extraer la L-Levodopa
(porque la dopamina tiene baja penetración al cerebro). Además como
antes se daba dosis por gramos (no en miligramos como ahora) se
presentaban muchos efectos adversos, se dieron cuenta porque casi toda
la Levodopa se metabolizaba a nivel periférico por lo que había un exceso
de dopamina fuera del SNC a raíz de esto se añadió un inhibidor de la
descarboxilasa de ácidos aromáticos para disminuir dichos efectos entre
estos esta la Carbidopa y benserazida. Actualmente la Levodopa no se
administra sin algún inhibidor de estos ya que sin estos solo penetra un 1%
de Levodopa al SNC. Con el inhibidor se redujo la dosis necesaria de
levodopa en un 75%, esto mejoró la respuesta o eficacia y disminuyeron
los efectos adversos, porque con el inhibidor de descarboxilasa se evita
que la levodopa se transforme a dopamina en la periferia y actúe sobre la
zona quimiorreceptora gatillo provocando vómitos o sobre el corazón
induciendo arritmias.
En cuanto a la vida media de la levodopa, es muy corta; con todo e
inhibidor es de una hora y media. ¿Cuál es la diferencia entre la vida
media y el efecto de acción? ¿Por qué la vida media de la dopamina es
menor que su efecto de acción? Primero porque se debe recordar que
para medir vida media se miden concentraciones en sangre, y la
dopamina tiene efecto en las neuronas, y segundo, porque siempre y
cuando haya neuronas dopaminérgicas, la dopamina se almacena en
vesículas que pueden ser utilizadas cuando se necesiten. Cuando ya no
hay neuronas por la evolución de la enfermedad, el efecto de la levodopa
no dura ni 2 horas. El medicamento tiene 1 parte de carbidopa y 4 partes
de levodopa (25/250 mg). También hay preparaciones con proporciones
1:10, pero el estándar es 1:4. Se necesita administrar 75 mg de inhibidor
para tener un buen bloqueo enzimático de la conversión periférica de
levodopa en dopamina. Esto vendrían siendo tres pastillas de estas de
25/250 mg; dosis menores de 75 mg de inhibidor no logran mayor efecto,
pero lo bueno es que no se ocupan más de 75 mg tampoco.
Las dosis tope pueden llegar hasta 800 o 1000 que son dosis bastante altas,
cuando empiezan a perder respuesta, e inician con una dosis de más o
menos 300mg. Para no tener complicaciones motoras con levodopa,
habría que dar una dosis de 200mg, pero esa dosis no tiene suficiente
efecto, si uno logra usar 400mg como dosis total mantiene las
complicaciones motoras bastante bajas, y a partir de ese punto se
disparan.
Existe una forma de liberación prolongada, pero no sirvió para su propósito
inicial (por la vida media corta) porque la absorción de levodopa es muy
variable de individuo a individuo (cinetica muy errática), por lo que los
efectos son imprecisos e inconstantes. Por eso se siguen utilizando las
formas de liberación inmediata (hoy en dia se están preparando dos
nuevas fórmulas de liberación prolongada pero todavía no están listas).
También existen bombas de levodopa que secretan un gel directamente
en el intestino.
Durante los primeros 5 años la levopa actua perfectamente, despues de
este tiempo empiezan las complicaciones, y se tiene que empezar a dar
combinaciones de medicamentos hasta llegar un punto en que las
complicaciones no se pueden evitar.
Complicaciones:
Motoras (las mas problemáticas)
La suspensión brusca de levodopa causa síntomas similares a los del
síndrome neuroléptico maligno. Pueden darse disquinesias, fenómenos tipo
“wearing off” (disminución de las funciones motoras al final del intervalo de
dosificación), freezing, puede darse que el fármaco actúe más rápido o
que dure más tiempo en actuar. Conforme la enfermedad evoluciona, se
mueren neuronas y la levodopa pierde eficacia, se hace un intermedio
entre las disquinesias producidas por la levodopa y el tremor del Parkinson,
por lo que el paciente nunca va a estar bien, pero antes de eso la
levodopa es sumamente útil. Después de dar 200mg de levodopa, se
empiezan a ver más las disquinesias, y con 400 mg, aún más.
No motoras
La más importante es la hipotensión ortostática. Parte de la evolución de
la enfermedad incluye degeneración de las neuronas simpáticas del
corazón. No sólo las neuronas del SNC se afectan con el Parkinson, y esto
explica la hipotensión ortostática. Otras complicaciones pueden ser las
alucinaciones, y cuadros pisocticos los cuales son típicos de todo agonista
dopaminergico-
Por qué la levodopa es el mejor fármaco que hay?
Porque se almacena en vesículas, y son las neuronas las que precisan
cuando se utiliza esa dopamina. Por su parte, una fracción de las neuronas
noradrenérgicas utilizan levodopa como precursor de noradrenalina, con
lo que también se corrige el déficit de noradrenalina existente en la
enfermedad. Si yo doy un agonista dopaminérgico en cambio, va directo
al receptor sin mediar control neuronal alguno. La levodopa entra a la
neurona por medio de un simporte con sodio, por lo que la neurona sufre
cierta despolarización y aumenta la respuesta, y como bien se sabe, los
neurotransmisores siempre se liberan junto con otros, y se sabe de aminas
traza liberadas junto con la dopamina que pueden aumentar la eficacia
de la levodopa al actuar de forma sinérgica. Por todo esto la levodopa es
el más eficaz (tiene un efecto más prolongado).
Por qué la levodopa pierde efecto con el tiempo?
Porque las neuronas se siguen perdiendo. El tratamiento es sólo sintomátic,
la enfermedad sigue avanzando. Cuando hay pocas neuronas, estas no
son capaces de metabolizar la levodopa y responder según las
necesidades del organismo. Las células gliales empiezan a acumularla y
liberarla, pero no con el control que las neuronas poseen.
Agonistas dopaminergicos
Clasificación
Ergolínicos (o ergotamínicos) Son los más viejos, derivados del cornezuelo
de centeno Claviceps purpurea, causantes de los famosos Fuegos de San
Antonio, en donde mandaron a un montón de gente a la hoguera porque
al ingerir el hongo con el pan, alucinaban, y se pensaba que dichas
personas intoxicadas estaban poseídas por el diablo. La ergotamina,
usada para tratar ciertas migrañas o el ácido lisérgico (LSD), tienen la
estructura del Claviceps pero son sintéticos.
Esta la Bromocriptina, cabergolina y lisurida. La caja los tiene y son baratos.
No ergolínicos
Son más nuevos y no los tiene la caja (ropirinol y pramepexol
principalmente).
También está la apomorfina que es un medicamento muy viejo, muy
emético y que ahora se usa para Parkinson avanzado, con administración
subcutánea como terapia de rescate cuando los demás medicamentos
no funcionan.
Efectos adversos
 Fibrosis pulmonar y fibrosis valvular y peritonea (los ergotaminicos): La
pergolida fue sacada del mercado por esto.
Estimulan la
fibrogenesis de fibroblastas volviendo las válvulas mas rigidas
 Náuseas, mareos, vómitos
 Hipersexualidad
 “Abuso de juegos de azar”
 Edema periferico (muy importante en pramepexol)
 Alucionaciones
 Hipotensión ortostática
 Eritromelalgia (en ergotminicos): eritema, edema y dolor de
extremidades.
Si ponemos a los agonistas dopaminérgicos en la balanza con la
levodopa, éstos tendrán una vida media más prolongada, por lo que
requieren menos dosis y los intervalos de dosificicación serán más
espaciados (además son mucho más caros). Producen más somnolencia y
hasta “ataques de sueño” pero menos disquinesias que la levodopa, y
recordemos que el Parkinson produce somnolencia de por sí. Se considera
que los agonistas dopaminérgicos son eficaces entre ellos, pero no más
eficaces que la levodopa, además el efecto y recapitulando, se asocian
además con más riesgo de desarrollar cuadros psicóticos.
Inhibidores de COMT


Entacapona (más recomendada).
Tolcapona (a pesar de que tiene mejor perfil farmacocinético y
farmacodinámico prácticamente no se usa, pero fue con la que se
inicio).
Estos fármacos lo que hacen es inhibir el metabolismo hacia 3-metildopamina, aumentando la disponibilidad de la L-dopa para que pase a
dopamina y como resultado final, se va a aumentar la concentración de
levodopa. Es decir, estos fármacos por si solos no tienen ningún efecto, se
deben de suministrar como complemento, como terapia de adición
cuando empieza la levodopa a fallar (no se usan de terapia inicial sino
hasta que empieza a fallar), esto para lograr prolongar y aumentar el
efecto aproximadamente una hora, no es que restablecen todo el efecto
sino solo una hora es lo que aumentan el efecto. La Entacapona casi no
penetra SNC por lo que su efecto es más periférico, en cambio Tolcapona
si atraviesa.
Cuando aparece el fenómeno de “wearing off”, estos inhibidores de la
COMT aumentan la disponibilidad de la levodopa y prolongan su efecto
un poco. El área bajo la curva de la levodopa mejora en un 35% y el
efecto lo puede prolongar hasta una hora, con lo que se cubre la pérdida
en “wearing off”.
En algunos casos puede ser necesario bajar las dosis de levodopa un poco,
ya que se debe disminuir el efecto porque se disparan los efectos adversos
de la levodopa y puede llegar a dar disquinesias, por haber aumentado su
eficacia.
Son los aumentos del área bajo la curva los que incrementan los efectos
adversos y por esto en algunos pacientes hubo necesidad al inicio de bajar
a dosis, después se va a restablecer con el tiempo.
Existe una
forma combinada aprobada (levodopa + carbidopa +
entacapona) llamada Stalevo
Efectos adversos
 Decoloración de la orina (más común, NO es clínicamente
relevante,)
 Rabdomiolisis.
Se debe preferir el uso de la Entacapona sobre la Tolcapona. Entacapona
se usa siempre combinado con la levodopa, ya que es de acción corta.
Anticolinérgicos
Cada vez se usan menos por sus efectos adversos. Se usan básicamente
para el control del tremor (cuando es muy intenso y molesta mucho).
Siempre se les ha relacionado con déficit cognitivo por lo que se dice que
agravan más de lo que ayudan a la condición de adultos mayores ( no se
usan en estos), los cuales en su mayoría ya poseen déficit cognitivo o les
está empezando.
Producen boca seca, estreñimiento, retención de líquidos y efectos
similares; pero lo que más molesta es el déficit cognitivo que pueden
producir. Los pacientes van a tener pérdida de memoria. Esta es la razón
por la que se han dejado de usar. Si se le da un anticolinérgico a un
paciente, se le debe vigilar, ver como evoluciona y como responde.
Antagonistas de adenosina
Inhibidores del A2A, son las más nuevos y recientemente aprobados. Son
derivados de las metilxantinas (teofilina) el que se usa es la listradegilina (o
histradegilina, algo asi dice pero no se entiende(tampoco aparece en
google, la usan en japon), también esta el trosadent ( no se escucha bien)
pero se usa poco. Al bloquear los receptores modularían la secreción de
Gaba por la via indirecta.
Inhibidores de la MAO
Lo que hacen es disminuir el metabolismo de la dopamina.
• Selegilina: inhibidor de MAO-B, siempre que no sobrepase los 10mg. Es
bastante antigua y existe en Costa Rica. Se puede dar para estados
iniciales en Parkinson como monoterapia. Posteriormente se puede dar
como terapia de adición.
Zeleapar es selegilina de uso sublingual, con lo cual se evita el primer paso.
Se desarrolló para hacerle competencia a la Rasagilina que tiene mejor
cinética, entonces este es mucho más potente, al darla sublingual y
eliminar todo el primer paso redujeron la dosis, de 10mg de selegilina, se
dan 2,5 mg de Zeleapar. Además, ayuda a los pacientes que tienen
problemas para deglutir.
• Rasagilina: Más reciente.
Se asumía que eran neuroprotectores, pero está demostrado que ninguno
lo es. La Selegilina es metabolizada a L-anfetamina y L-metanfetamina (los
cuales son metabolitos menos activos que su forma D: D-anfetamina y Dmetafetamina).
Antagonistas glutamatérgicos
La Amantadina es un antiviral para el manejo de influenza tipo A y terminó
siendo un tratamiento coadyuvante, para el manejo del Parkinson. Se ha
usado por décadas y ya hay reportes de resistencia desde el punto de
vista viral. Su eficacia es baja, junto con la silengilina son los de eficacia
más baja porque su efecto se pierde con los meses (sin embargo dice que
es el que mejor controla las disquinesias). La livedo reticularis es el efecto
adverso de la amantadina asi como los edemas. El livedo reticulares es
mas frecuente en mujeres y en pacientes con anticuerpos anticardiolipina,
se cree que se produce por que produce vasocotriccion central y
venodilatacion cutánea.
Lo que se descubrió recientemente es que es un modulador alostérico de
tipo inhibidor no competitivo de los recpetores N-metil-d-aspartato
(NMDA). Y que por ello va a controlar las descargas de glutamato y
reduce el efecto estimulante del mismo.
La memantina empezó siendo investigada en Europa para el Parkinson
pero terminó siendo aprobada en EUA y el mundo para el manejo del
Alzheimer donde hay menos medicamentos disponibles.
Problemas asociados con la farmacoterapia
1- Freezing
2- Fluctuaciones motoras: Para que se empiecen a ver constantemente un
95% de las neuronas deben haber muerto, pero se sabe que se pueden
presentar mucho antes sin tanta muerte neuronal.
 Fenómenos de wearing off
 Fenómenos de on-off
 Delayed On o No on: dura más el efecto en aliviar que el anterior. El
paciente se estaba moviendo y de repente se pone rígido, con
aquinesia.
a- Wearing off
Inicialmente el paciente estuvo controlado por años con la levodopa.
Pero, como se mueren las neuronas, el efecto de la levodopa comienza a
acabarse antes de tiempo, ya no dura tanto. El paciente comienza con
rigidez, entonces podemos aumentar el efecto aumentando la dosis de
levodopa o partir las dosis a 4-5 veces al día, para esto se querían las
formas de liberación prolongada pero como ya se vio la absorción de
estas es bastante impredecible. Si ya se le estaba dando la dosis máxima.
También se puede aumentar su efecto con ICOMT o un IMAO o un
agonista dopaminérgico. En el caso de la L-dopa de liberación
prolongada parece que sólo sirve para las disquinesias nocturnas, por ello
sólo se usa en periodo nocturno.
Los agonistas dopaminérgicos son los segundos en eficacia, lo que hacen
es aumentar el efecto de la levodopa en dos horas a lo largo del día,
prolongan el efecto de la levodopa dos horas durante todo el día, cuando
se combinan. Esto porque también ocupan neuronas para actuar, y como
estas mueren no tiene eficacia total.
b- Fenómenos de on-off
El retardo en la absorción en estados avanzados es importante porque el
paciente va a estar rígido durante mucho tiempo antes de que el fármaco
empiece a funcionar porque se absorbe mal, la mayoría de las veces
porque el paciente no se toma bien el medicamento, pero también
mucho pasa porque la levodopa es un aa y se absorbe por un
transportador de aa en el TGI, cuando las personas tienen dietas ricas en
proteínas los aa de la dieta compiten y bajan la absorción de levodopa,
entonces en estados avanzados de Parkinson esta interacción a nivel de
TGI es importante y explica los retardos en el efecto. Si el paciente está
muy rígido, se le da apomorfina subcutánea.
3- Movimientos involuntarios anormales: coreas
4- Distonías
5- Atetosis
6- Disquinesia bifásica: hay disquinesias cuando la dosis está aumentando
y cuando la dosis está disminuyendo.
Disquinesias
Empiezan a aparecer cuando hay pérdida del efecto de la levodopa. A
cinco años de usar levodopa 40% ya presenta discinesias; a los diez años,
90% las presentan, es muy frecuente que el paciente con Parkinson las
presente en algún momento. Si es Parkinson hereditario o esporádico, a los
cinco años el 100% ya tiene discinesias con levodopa. Alrededor de un 7%
al año ya las tendrá.
Se pueden controlar pero NO se van a quitar del todo. Se supone que las
discinesias son en parte mediadas por un aumento en la actividad de
glutamato, ya que los receptores D2 son los que están inhibiendo su acción
normalmente, pero en Parkinson no hay este control. Aunque esto explica
las disquinesias del Parkinson, no tanto las de levodopa.
Se habla que para disquinesias se debería tener un antagonista de
glutamato, se ha utilizado amantadina. Esto concuerda con la teoría de
que son fenómenos glutamatérgicos, porque la amantadina bloquea el
efecto en NMDA, por lo que debería servir. Entonces tiene un efecto
superior al de los agonistas dopaminérgicos en el manejo de fluctuaciones
motoras, “cerca de un 45%”. El problema es que el efecto va disminuyendo
conforme pasan los meses, hasta perderse. No se recomienda quitar la
amantadina de un momento a otro porque hay discinesias de rebote (en
10-20% de los pacientes), por los bloqueos que se han estado haciendo.
Hay varios tipos:
• Relacionadas con el pico de la dosis: es la más fácil de tratar: se
disminuye o se espacia la dosis.
• Bifásicas: también se relacionan al fármaco. Son las que se controlan con
amantadina: dosis estándar: 200-400 mg/día. La desventaja es que su
efecto se pierde entre 4 y 8 meses.
Se han usado otro tipo de fármacos para controlar este tipo de síntomas:
 Propanolol: para las discinesias.
 Clozapina: es un antipsicótico.
 Buspirona.
 Destrometorfano.
 Inhibidor de COMT.
 Agonista dopaminérgico.
7- Trastornos psiquiátricos:
 Cuadros psicóticos. Relacionado cona la dosis, la cual podemos
regular. También se puede relacionar al inhibidor que estemos
dando. Se dan antipsicóticos que tienen menos efectos
anticolinérgicos o extrapiramidales, sobre todo en dosis bajas:
Clozapina (12.5mg a 100 mg por día) y quetiapina (25mg a 100mg
por día). Con la salvedad de que pueden empeorar el parkinson.
 Manías.
 Hipersexualidad.
 Pesadillas.
 Trastornos del sueño.
 Depresión. La que tiene mayor evidencia de uso en parkinson es la
amitriptilina, que también tiene efectos anticolinérgicos fuertes, es
muy sedante y produce estreñimiento. Sin tanta evidencia también
se pueden usar los ISRS.
 Alzheimer.
 Ansiedad.
 Demencia: Si tienen 20 años con Parkinson van a tener demencia
franca. Se dan anticolinesterásicos. Rivastigmina aumenta las
náuseas, vómitos (único aprobado por FDA para el manejo de
demencia en Parkinson), mejora funciones cognitivas, básicamente
la memoria. Como hay más Ach, hay más tremor y un poco mas de
rigidez por lo que se debe escalonar la dosis. Recordar que la
demencia más comúnmente asociada a Parkinson es el Alzehimer
(40-44%). Estos fármacos en 6 meses en la escala de ADAS-cognitiva
de Alzheimer (tiene como máximo 70pts), mejoran en la escala en
2.1pts. En otra escala se da 19.8% de mejoría comparado con el
placebo de 14.5%, una mejoría de 4% aprox, por esto es que tiene los
NNT y el NNH que también es importante, hay que pedir los dos para
ver el riesgo-beneficio y este NHH se dice que en este caso es de 8.
8- Sialorrea: anticolinergicos, toxina botulínica.
9- Hipotensión ortostática: se ha manejado con Mineralocorticoides como
la etilefrina, indometacina (no es recomendada ), fluorocortisona,
dihiroergotamina. Sehan asocia a muerte de neuronas simpáticas a
nivel de corazón.
10- Incontinencia urinaria: tx xpn oxibutinina, tolterodina (anticolinérgicos)
11- Náusea: domperidona, no entra a SNC.
12- Disfunción eréctil: Viagra.