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N OTA CLÍNICA
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R e v. Soc. Esp. Dolor
5: 278-281, 1998
Metadona intravenosa para el dolor del cáncer no aliviado
por morfina e hidromorfona: observaciones clínicas
a
a
b
c
P. L. Manfre d i , D. Borsook , S. W. Chandler , R. Payne *
Manfredi P.L., Borsook D., Chandler S.W., Payne R.
Intravenous methadone for cancer pain non relieved
by morphine and hidromorphone: clinical observa
tions. Rev Soc Esp Dolor 1998; 5: 278-281.
Key wor ds: Methadone. Analgesia. Opiate. Oncology.
C a n c e r. Pain.
-
RESUMEN
SUMMARY
Methadone is a very effective second-line opioid for
t reatment of cancer pain. However. The starting doses of
methadone suggested in the opiate conversion tables may
o v e r-estimate the dose of intravenous (i.v.) methadone req u i red by the patients. In this report, we describe four patients with cancer- related pain treated with continuous
i.v. morphine and hydromorphone. Because of persistent
pain and opiate-related side effects limiting increases in
opiate doses, each patient was switched to i.v. methadone. All four patients had excellent pain relief without significant side effects at a dose that, according to the available conversion tables, was approximately 3% of the
calculated equianalgesic dose of hydromorphone. When
switching from continuous i.v. hydromorphone to continuous i.v. methadone, much lower doses than those suggested by the opiate conversion tables should be initially
used. © 1997 International Association for the Study of
Pain. Published by Elsevier Science B.V.
La metadona es un opioide de segunda línea muy efectivo para el tratamiento del dolor del cáncer. Sin embargo,
las dosis de comienzo indicadas en las tablas de conversión
de opioides pueden sobreestimar la dosis necesaria de metadona intravenosa (i.v.). En este artículo, describimos cuatro pacientes con dolor relacionado con cáncer tratados con
morfina e hidromorfona i.v. continuas. A causa de dolor
persistente y de efectos colaterales de los opioides que limitan los incrementos en la dosis de opioide, cada paciente
fue cambiado a metadona i.v. Los cuatro pacientes tuvieron
un excelente alivio del dolor sin efectos colaterales significativos a una dosis que, de acuerdo con las tablas de conversión disponibles, era aproximadamente un 3% de la dosis
equianalgésica calculada de hidromorfona. Cuando cambiamos de hidromorfona i.v. continua a metadona i.v. continua, deberán utilizarse dosis mucho menores que las sugeridas por las tablas de conversión de opioides como dosis
iniciales. © 1997 International Association for the Study of
Pain. Published by Elsevier Science B.V.
Palabras clave:
Metadona. Analgesia. Opioide. Oncología. Cáncer. Dolor.
a
Department of Anesthesia and Neurology, Massachusetts General
Hospital, Boston, MA 0 2 114, USA
b
Division of Pharmacy, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe, Box 706, Houston, TX 77030, USA
c
Section of Pain and Sympton Management Service,
Department of Neuro-Oncology, Division of Medicine,
The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center,
1515 Holcombe, Box 8, Houston, TX 77030, USA
Pain 70 (1997) 99-101
© 1997 International Association for the Study of Pain. Published
by Elsevier Science B.V.
PII S0304-3959(96)03313-1
Traducción supervisada por R. Fuentes
1. INTRODUCCIÓN
El tratamiento del dolor del cáncer ha mejorado
dramáticamente con el uso apropiado de los opioides
orales (Levy, 1996). Para algunos pacientes, sin emb a rgo, la administración de opioide oral, incluso a altas dosis, no alivia el dolor adecuadamente, y pueden
ser requeridas otras modalidades de tratamiento, incluyendo la administración intravenosa (i.v. ) .
40
M E TA D O N AI N T R AV E N O S A PA R A E L DOLOR DEL CÁNCER NO ALIVIADO POR MORFINA
E HIDROMORFONA: OBSERVACIONES CLÍNICAS
Aunque la cuestión de la equivalencia de dosis de
varios opioides en el tratamiento de individuos no
acostumbrados a los opioides está bien documentada
en la literatura, está disponible poca información sobre la equivalencia de dosis en pacientes que reciben
opioides dosificados crónicamente. Artículos recientes demuestran que la metadona oral o rectal puede
ser muy eficaz en pacientes con dolor de cáncer no
aliviado por morfina e hidromorfona (Crews et al.,
1993; Leng y Finnegan, 1994; Morley et al., 1993; De
Conno et al., 1996; Vigano et al., 1996). Publicamos
los efectos de la metadona i.v. en cuatro pacientes en
los que la morfina y la hidromorfona i.v. no lograron
producir un adecuado alivio del dolor a pesar de una
titulación a dosis que limitan los efectos colaterales.
279
2.3. Paciente ( 3 )
Una mujer de 46 años con adenocarcinoma gástrico tenía metástasis óseas difusas. La afectación metastásica de la columna cervical con extensión epidural causaba dolor severo de cuello. Fue inicialmente
tratada con morfina i.v. seguida por hidromorfona
i . v., que fue gradualmente incrementada hasta 100
mg/h sin analgesia adecuada y con molestas mioclonias. El opioide se cambió a metadona i.v. a una dosis de 10 mg/h, que fue incrementada hasta 25 mg/h
después de 6 h. A esta dosis, su dolor estaba bien
controlado, pero a causa de sedación moderada 8 horas más tarde, la dosis fue disminuida hasta 20 mg/h.
Con esta dosis, el dolor de la paciente estuvo bien
controlado sin efectos colaterales hasta su muerte 2
semanas más tarde.
2. CASOS REPORTADOS
2.1. Paciente ( 1 )
2.4. Paciente ( 4 )
Un hombre de 44 años con cáncer gástrico y carcinomatosis peritoneal fue tratado con morfina i.v. para el dolor abdominal. A causa de dolor persistente y
sedación, el opioide se cambió a hidromorfona y la
dosis fue incrementada gradualmente hasta 6 mg/h.
El paciente continuó teniendo dolor significativo,
pero la sedación limitó incrementos adicionales de
dosis. La hidromorfona se cambió a metadona i.v. a
una dosis de 6 mg/h y tres horas más tarde, el dolor
del paciente estuvo bajo control aunque se quejó de
sedación. La dosis de metadona fue reducida gradualmente en 8 h hasta 1.5 mg/h. Esta dosis proporcionó analgesia mantenida y sin sedación significativa hasta la muerte del paciente 4 semanas más tarde.
Un hombre de 48 años tenía un fibrohistiocitoma
maligno y tumor pélvico que le causaba dolor severo
de la pierna derecha por invasión del plexo lumbosacro. Fue tratado con morfina i.v. y después cambiado
a hidromorfona i.v. y la dosis fue incrementada gradualmente hasta 10 mg/h. A causa de inadecuado alivio del dolor y sedación, que limitó incrementos adicionales, la hidromorfona fue sustituida por
metadona i.v. A dosis de 2 mg/h, su dolor fue aliviado sin excesiva sedación. Esta dosis de metadona fue
mantenida y su dolor estuvo bien controlado durante
4 semanas. En este punto, el paciente comenzó a experimentar de nuevo dolor. La dosis fue aumentada
en 2 mg cada semana durante 4 semanas hasta una
dosis final de 10 mg/h. Cada incremento produjo
buen control del dolor durante una semana antes de
que se precisara otro incremento. El paciente murió 8
semanas después de comenzar la metadona, libre de
d o l o r.
2.2. Paciente ( 2 )
Una mujer de 54 años con adenocarcinoma de la
trompa de Falopio y tumoración pélvica progresiva
que se extendía al plexo lumbosacro izquierdo causando dolor severo de la pierna, fue tratada inicialmente con morfina i.v. Se cambió a hidromorfona i.v.
a causa de dolor persistente y sedación; la dosis fue
aumentada gradualmente hasta 40 mg/h, sin alivio
del dolor. La sedación limitó incrementos adicionales de hidromorfona y fue sustituida por metadona
i . v. a una dosis de 12 mg/h. Diez horas más tarde, estaba sin dolor aunque muy letárgica. La metadona se
disminuyó hasta 8 mg/h, y a esta dosis su dolor permaneció controlado sin sedación significativa hasta
que murió en casa 8 semanas más tarde.
41
3. DISCUSIÓN
Cuando la morfina no proporciona un adecuado
alivio, otros opioides potentes del receptor µ t a l e s
como hidromorfona y metadona podrían ser efectivos.
Estudios de analgésicos a dosis única, en pacientes
no acostumbrados a opioides demuestran que la hidromorfona es aproximadamente siete veces más potente
que la morfina (Houde, 1986); la metadona es aproximadamente equipotente a la morfina (Beaver et al.,
280
P.L. MANFREDI ET A L .
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 5, N.º 4, Julio-Agosto 1998
1967). Cuando se administra oralmente o i.v., la metadona proporciona una duración de analgesia que oscila desde 4-6 h hasta 8-12 h (Beaver et al., 1967; Gourlay et al., 1986; Inturrisi et al., 1987; Plummer et al.,
1988). Su nivel plasmático declina de manera biexponencial con una vida media de 2-3 h durante la fase
inicial y 15-60 h durante la fase terminal (Sawe,
1986). Esta declinación biexponencial puede justificar
la acción analgésica relativamente corta de dosis únicas y la tendencia para la acumulación de fármaco con
dosis repetidas. Una reducción en la dosis y un incremento en el intervalo entre dosis puede necesitarse
durante los primeros días de tratamiento con metadona oral para prevenir efectos colaterales por acumulación (Sawe, 1986; Fainsinger et al., 1993).
La eficacia de dosis bajas orales y rectales de metadona en el alivio del dolor de cáncer refractario a
altas dosis de morfina e hidromorfona está bien documentada (Galer et al., 1992; Morley et al., 1993;
Vigano et al., 1996). Los casos reportados arriba demuestran que, cuando la metadona es utilizada como
infusión continua, deberían ser utilizadas dosis aún
menores.
El paciente 1 estaba muy sedado 3 h después de
que se comenzara con 6 mg/h de metadona i.v. De
acuerdo con las tablas estándar de conversión de
opioides, esta dosis de metadona era menos del 15%
de la dosis equianalgésica calculada de la hidromorfona que el paciente había estado recibiendo (Ta b l a
I). El paciente 2 se colocó en 12 mg/h de metadona
i . v. después de recibir 40 mg/h de hidromorfona i.v. ,
que era menos del 5% de la dosis equianalgésica calculada; 10 h después del comienzo de la infusión la
paciente estaba muy letárgica. Después de una reducción en la dosis de metadona, ambos pacientes recobraron la alerta.
TA B L A I . PACIENTES T R ATADOS CON ÉXITO
CON META D O N A INTRAVENOSA
Hidro- Metadona
morfona (mg/h)
(mg/h)
Paciente
Paciente
Paciente
Paciente
Paciente
1
2
3
4
5
6
40
100
10
80
1.5
8
20
2
14
% de dosis
% de dosis
mg = mg equianalgésica
calculada
25
20
20
20
18
3.8
3.0
3.0
3.0
2.6
Dosis de opioides parenterales equivalentes publicadas: morfina
10 mg; hidromorfona 1.5 mg; metadona 10 mg (Jacox et al.,
1994).
a (Crews et al., 1993).
Los cuatro pacientes tuvieron alivio del dolor de
l a rga duración sin efectos colaterales significativos
con una dosis de metadona igual al 20% de la dosis
de hidromorfona. De acuerdo con las tablas de conversión disponibles ésta sería aproximadamente el
3% en potencia comparada con la hidromorfona (Tabla I).
Crews et al. reportaron seis pacientes con dolor de
cáncer aliviado por metadona y refractario a otros
opioides agonistas µ. Uno de estos pacientes tuvo
dolor mientras recibía 80 mg/h de hidromorfona i.v.
En este único paciente, el dolor fue aliviado después
del cambio a 14 mg/h de metadona i.v., que era el
2.6% de la dosis equianalgésica calculada (Crews et
al., 1993).
Fueron evidentes signos clínicos de sobredosis de
opioides en 10 h desde el comienzo de la infusión de
metadona, después de las cuales los efectos permanecieron estables, sugiriendo que las concentraciones en
estado de equilibrio fueron conseguidas. Las conversiones e incrementos de opioide en las tasas de infusión de
metadona se hacen con más seguridad por la mañana
temprano para detectar mejor los signos de sobredosis.
La tolerancia cruzada incompleta entre diferentes
opioides es un fenómeno clínico bien conocido que
ilustra la eficacia de un opioide cuando otro falla en
proporcionar adecuada analgesia (Galer et al., 1992).
Los mecanismos postulados que explican este fenómeno clínico incluyen la variabilidad en los receptores opioides determinada genéticamente, diferencias interindividuales en las farmacocinéticas y
diferencias en los mecanismos del dolor (Galer et al.,
1992; Vigano et al., 1996). Estos mismos factores,
aparte de la larga vida media de la metadona, probablemente juegan un papel en la explicación de la
gran disminución en la dosis de opioide reportada en
nuestros pacientes.
Se ha sugerido que la eficacia de dosis relativamente bajas de metadona oral en el control del dolor en los
pacientes sobre las dosis muy altas de morfina es debido a la acumulación del metabolito de la morfina
morfina-3-glucurónido y sus efectos hiperalgésicos
(Morley et al., 1993). La acumulación de hidromorfona 3-glucurónido podría causar neuroexcitación y falta de efecto analgésico en algunos pacientes tratados
con altas dosis de hidromorfona (Babul et al., 1995).
4. CONCLUSIONES
Independientemente de los mecanismos subyacentes, el dolor no aliviado por morfina o hidromorfona
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M E TA D O N A INTRAVENOSA PA R A E L DOLOR DEL CÁNCER NO ALIVIADO POR MORFINA
E HIDROMORFONA: OBSERVACIONES CLÍNICAS
i . v., tituladas hasta dosis que limitan los efectos colaterales, pueden responder dramáticamente a la metadona i.v. Nuestros casos reportados sugieren que
cuando se convierten infusiones continuas, la metadona es al menos cinco veces más potente que la hidromorfona; por tanto, las tablas de conversión de
opioides actuales, basadas en estudios de dosis única, en pacientes no acostumbrados a opioides, son
inadecuadas para proporcionar dosis de comienzo seguras de infusiones de metadona parenteral para los
pacientes tolerantes a opioides.
C o rre s p o n d e n c i a :
R. Payne
Department of Neuro-Oncology,
Division of Medicine.
The University of Te x a s
Anderson Cancer Center
1515 Holcombe Box 8, Houston
Tx: 77030, USA
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