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MEJORA DE LA ANEMIA Y CALIDAD DE VIDA DE PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA MEDIANTE LA ADMINISTRACIÓN DE ERITROPOYETINA...
urología oncológica
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Arch. Esp. Urol., 57, 1 (35-40), 2004
Mejora de la anemia y calidad de vida de pacientes con cáncer de próstata mediante
la administración de eritropoyetina humana recombinante.
JOSÉ ANTONIO QUEIPO ZARAGOZÁ, FRANCISCO CHICOTE PÉREZ, JUAN FRANCISCO BELTRÁN MESEGUER, ALBERTO BORRELL PALANCA, VICENTE GINER MARCO1; JESÚS ESTEVE
CLARAMUNT Y FRANCISCO PASTOR SEMPERE.
Servicio de Urología y Servicio de Oncología1. Hospital de Sagunto. Valencia. España.
Resumen.- OBJETIVOS: La anemia es un hecho frecuente en pacientes con carcinoma prostático. Entre sus
causas está la reducción de la eritropoyesis provocada por
el propio bloqueo androgénico. La calidad de vida de estos
pacientes se siente por ello mermada, siendo origen de una
importante morbimortalidad. Las formas recombinantes de
eritropoyetina humana han demostrado, en diversos tumores
sólidos, su eficacia en la mejora de la calidad de vida de
estos pacientes; pero los estudios específicos en cáncer de
próstata son muy escasos. Nuestro objetivo es evaluar la
eficacia de la eritropoyetina humana recombinante (EPO)
en la corrección de la anemia y mejora de la calidad de
vida de los pacientes con carcinoma prostático.
MÉTODOS: Estudio prospectivo de pacientes con adenocarcinoma prostático sometidos a bloqueo androgénico
completo, con niveles de hemoglobina inferiores a 11 g/dL.
Analizamos las características clínicas y calidad de vida
previas a la administración de la EPO. Para evaluar la
calidad de vida utilizamos la Triple Escala Analógica Lineal
para pacientes con Cáncer (CLAS). Administramos EPO
durante 12 semanas (10.000 Unidades, vía subcutánea, 3
veces por semana). Comparamos la evolución de los distintos parámetros analizados, respecto de la visita basal.
RESULTADOS: Incluimos un total de 17 pacientes. La
edad media fue de 75,5 +/- 5,9 años. El tiempo medio de
evolución de la neoplasia ha sido de 57,6 +/- 13,9 meses.
Presentaban enfermedad activa (PSA > 1 ng/mL) 11 pacientes. El nivel medio de hemoglobina (Hb) inicial fue
de 10,3 +/- 0,4 mg/dL, alcanzando los 12,2 +/- 1,0 tras
el tratamiento (p<0,001). En cuanto a la calidad de vida,
pasamos de una puntuación inicial media de 6,5 +/- 2,2 a
14,4 +/- 3,3 (p<0,001). Presentaron peor respuesta aquellos
pacientes con enfermedad activa y niveles de Hb inicial
menores a 10,2 g/dL. No aparecieron efectos secundarios
atribuibles a la EPO.
CONCLUSIONES: Consideramos que la administración
de EPO incrementa de forma significativa los niveles de
hemoglobina y la calidad de vida de los pacientes con
adenocarcinoma de próstata, presentando peor respuesta
cuanto menor es el nivel de Hb inicial.
Palabras clave: Eritropoyetina humana recombinante.
Anemia. Calidad de vida. Cáncer de próstata.
Correspondencia
José Antonio Queipo Zaragoza
Calle Santa Teresa 4, 8
46530 Puzol. Valencia.
España.
e-mail: [email protected]
Trabajo recibido el 1 de octubre de 2003.
Summary.- OBJECTIVES: Anemia is a frequent finding
in patients with prostate cancer. Reduction of erythropoiesis
caused by androgenic blockade is among its etiologies.
Therefore, quality of life of these patients results decreased,
being origin of significant morbidity and mortality. Recombinant forms of human erythropoietin have demonstrated
their effectiveness improving quality of life of patients
with various solid tumors, but specific studies in prostate
cancer are a few. Our objective is to evaluate the efficacy
of human recombinant erythropoietin (EPO) correcting
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J.A. QUEIPO ZARAGOZÁ, F. CHICOTE PÉREZ, J.F. BELTRÁN MESEGUER Y COLS.
anemia and improving the quality of life of patients with
prostate cancer.
METHODS: Prospective study of patients with prostate
cancer under combined androgenic blockade treatment
having hemoglobin levels lower than 11g/dl. We analyze
clinical characteristics and quality of life prior to EPO
dispense. We used the Triple Linear Analogical Scale for
patients with cancer (CLAS) to evaluate quality of life.
EPO was administered during 12 weeks (10.000 units
subcutaneously, three times a week). We study the evolution
of different parameters compared to baseline.
RESULTS: We included a total of 17 patients. Average
age was 75.5 +/- 5.9 yr. Average time of neoplasia evolution
was 57.6+/- 13.9 months. Eleven patients presented active
disease (PSA > 1 ng/ml). Mean initial haemoglobin level
was 10.3+/- 0.4 mg/dl, reaching 12.2+/- 1.0 after treatment
(p < 0.001). Patients with active disease and levels of initial
haemoglobin smaller than 10.2 g/dl presented worse outcomes. There were not adverse events attributable to EPO.
CONCLUSIONS: We consider that the administration
of EPO increases significantly the levels of haemoglobin
and the quality of life of patients with prostate adenocarcinoma, being the response worse in patients with low levels
of baseline haemoglobin.
Keywords: Recombinant human erythropoietin. Anemia.
Quality of life. Prostate cancer.
de vida de estos pacientes (3, 4). En otros tumores sólidos, los ensayos y la práctica clínica han demostrado
la eficacia al respecto, de las formas recombinantes de
eritropoyetina humana, pero los estudios específicos en
cáncer de próstata son muy escasos.
Nuestro objetivo es evaluar la eficacia de la eritropoyetina humana recombinante en la corrección de la
anemia y mejora de la calidad de vida de los pacientes
con carcinoma de próstata.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio prospectivo de 17 pacientes afectos de carcinoma prostático sometidos a bloqueo androgénico
completo, con niveles analíticos de anemia, definida ésta
en base a una concentración de hemoglobina por debajo
de 11 g/dL. Como criterios de exclusión establecimos:
expectativa de vida inferior a 3 meses, hemorragia aguda
y/o transfusión sanguínea en las últimas 4 semanas, deficiencia de hierro no corregida, alteración severa de la
función hepática y/o renal y paciente no colaborador.
Confeccionamos una base de datos en la que se recopilaron los siguientes parámetros: edad, tratamientos
de su enfermedad neoplásica (Prostatectomía radical /
INTRODUCCIÓN
La anemia es un hecho frecuente en pacientes con
carcinoma prostático avanzado (30% casos) (1). Las
causas son múltiples: pérdidas hemáticas, déficit nutricional, depresión de la médula ósea por infiltración
neoplásica, etc. El propio bloqueo androgénico, por el
descenso de los niveles de testosterona, también provoca
una depresión de la eritropoyesis (2).
La calidad de vida de estos pacientes se siente por
ello deteriorada, con una morbilidad traducida fundamentalmente en fatiga y anorexia, constatándose
también un aumento del riesgo relativo de muerte (1).
Por ello, muchos pacientes precisan de la transfusión
de concentrados de hematíes. Los hemoconcentrados
son un bien escaso en la actualidad y nunca exentos
de posibles complicaciones, sin contabilizar el coste
económico que suponen.
La eritropoyetina constituye el principal factor de
crecimiento de los precursores de los hematíes. Al
estimular la eritropoyesis, puede evitar o disminuir la
necesidad de transfusiones, así como mejorar la calidad
1.- ¿Cómo evaluaría usted su nivel de energía durante la
pasada semana?
Mínimo
Posible
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Máximo
Posible
2.- Cómo evaluaría usted su nivel de habilidad para realizar sus actividades diarias durante la semana pasada?
Mínimo
Posible
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Máximo
Posible
3.- ¿Cómo evaluaría su calidad de vida general durante la
semana pasada?
Mínimo
Posible
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Máximo
Posible
Fig. 1: Escala analógica lineal del cáncer (CLAS).
MEJORA DE LA ANEMIA Y CALIDAD DE VIDA DE PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA MEDIANTE LA ADMINISTRACIÓN DE ERITROPOYETINA...
Radioterapia / Bloqueo androgénico), tiempo de evolución desde el diagnóstico, situación clínica actual (si
recidiva biológica: tiempo de evolución), determinando
la existencia o no de diseminación ósea y la necesidad de
tratamientos antiálgicos. A nivel analítico se precisó un
hemograma completo, con concentración de hemoglobina, y una bioquímica que incluía hierro sérico, ferritina,
función renal y hepática, PSA y fosfatasa alcalina. La
valoración de la calidad de vida se realizó mediante
la Triple Escala Analógica Lineal para pacientes con
Cáncer-CLAS (Fig. 1).
La duración del ensayo fue de 12 semanas, con una
visita de seguimiento mensual. Administramos 10.000
unidades de Epoetinum alfa (150 UI/Kg), vía subcutánea, 3 veces por semana, ajustando en cada visita
la pauta según evolución. Se consideraron pacientes
"Respondedores" a aquellos en los que se producía un
incremento de Hemoglobina de al menos 1 g/dL en las
primeras 4 semanas o bien 2 g/dL en las 12 semanas de
tratamiento, y "No Respondedores" a los que no llegaban a dicho nivel. A los pacientes que en las primeras
4 semanas no alcanzaban un incremento de 1g/dL,
se les incrementó la dosis en 10.000 U más, durante
las 4 semanas siguientes, y si de nuevo no se aprecia
dicho incremento, se les consideraba "Refractarios"
al tratamiento, interrumpiéndose la administración del
producto. Si respondían, eran considerados "Respondedores parciales" y seguían con doble dosis, reduciéndola
a la inicial si llegaban a 13 g/dL. En los pacientes en
que se superaba el nivel de hemoglobina de 14 g/dL se
interrumpía el tratamiento. La existencia de niveles bajos
de ferritina nos obligó a la administración simultánea
de hierro de forma oral (Fig. 2).
En cada una de las visitas se examinaron los controles
analíticos, la posible aparición de efectos secundarios
y la necesidad o no de transfusiones. El análisis de la
calidad de vida (CLAS) se realizó en la visita inicial
y final.
Comparamos la evolución, respecto de la visita basal,
de los distintos parámetros a estudio. Primeramente
analizamos las modificaciones del grado de anemia,
estableciendo como nivel de significación p< 0,05.
Estudiamos posibles influencias: la edad del paciente,
el nivel inicial de hemoglobina, su estadio clínico,
tiempo de evolución, nivel de PSA, la presencia de
otras enfermedades concomitantes, etc. A continuación
evaluamos como se modificaba la calidad de vida de
estos pacientes y la correlación con los parámetros antes
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EPO 10.000 UI sc
3 veces/semana (4 sema-
Fig. 2: Esquema de tratamiento con EPO.
considerados.
RESULTADOS
Un total de 17 pacientes fueron incluidos en el estudio,
con una edad media de 75,5 + 5,9 años (rango 63-86). El
tiempo medio de evolución de la enfermedad neoplásica
fue de 57,6 + 13,9 meses. Todos los pacientes recibían
Bloqueo Androgénico Completo (BAC). Previamente se
había realizado cirugía radical en 3 casos y radioterapia
en uno, por lo que 13 pacientes habían sido sometidos
únicamente a BAC, al descubrirse su enfermedad en un
estadio no localizado. De los 17 pacientes, 11 presentaban
enfermedad activa (PSA> 1 ng/ml).
Los niveles iniciales de hemoglobina, previos a la
administración de EPO, se representan en la figura
3. La Hb media fue de 10,3 + 0,4 (rango 9,6 – 10,9
g/dL). Las puntuaciones iniciales en la triple escala
analógica (CLAS) para cada uno de los 17 pacientes
quedan reflejadas en la figura 4; la puntuación media
fue de 6,5 + 2,2 (rango 3-12), sobre un máximo teórico
de 30 puntos.
Un total de 14 pacientes fueron considerados como
Respondedores, de los cuales 3 fueron Respondedores
parciales (requirieron duplicar dosis). Los pacientes
Refractarios fueron otros 3 (con incrementos de Hb de
0,2, 0,6, y 0,8 g/dL). El nivel medio de Hb postratamiento
fue de 12,2 + 1,0, por lo que el aumento medio tras la
administración de EPO fue de 1,9 + 0,9 g/dL (p<0,001).
El incremento de los niveles de Hb para cada paciente
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J.A. QUEIPO ZARAGOZÁ, F. CHICOTE PÉREZ, J.F. BELTRÁN MESEGUER Y COLS.
de enfermedad activa si condicionó una peor respuesta
(p<0,05), así como los bajos niveles iniciales de Hb,
observando peores resultados si ésta se situaba por
debajo de 10,2 g/dL (p<0,003).
Sólo tres pacientes requirieron transfusión de hematíes, pacientes con enfermedad activa y dos de los
cuales presentaron hematurias durante el estudio. No
advertimos efectos adversos atribuibles a la administración de la EPO.
Hemoglobina (g/dL)
Nº Paciente
Fig. 3: Niveles iniciales de hemoglobina para cada paciente de la
serie.
se representa en la figura 5.
Los resultados en la puntuación de la escala CLAS al
finalizar el tratamiento ponen de manifiesto diferencias
significativa entre los valores previos y posteriores al
mismo (puntuación media de 14,4 + 3,3 puntos, frente a
los 6,5 + 2,2 previos), con un incremento medio de 7,8 +
3,4 (p< 0,001). En la figura 6 se representa la puntuación
de la escala CLAS antes y después del tratamiento con
EPO para cada paciente.
Al analizar los factores que influyeron en la respuesta
a la administración de EPO, observamos que la edad
no constituyó un parámetro que marcase diferencias
en la respuesta (p>0,05), comparando de forma binaria
los pacientes con mas o menos de 75 años. Tampoco
el tiempo de evolución de la enfermedad (punto de
corte: 57 meses) influyó (p>0,05). La existencia o no
DISCUSIÓN
El interés por el estudio de la anemia y sus manifestaciones, principalmente la astenia, en pacientes
oncológicos, ha aumentado de modo considerable
en los últimos años, posiblemente como reflejo de la
importancia creciente del bienestar físico y calidad
de vida del paciente como objetivos princeps en los
planes terapéuticos. No olvidemos que los síntomas
de la anemia constituyen uno de los más frecuentes e
incapacitantes en el paciente oncológico. No se trata tan
solo de una sensación patológica de falta de energía,
sino que presenta manifestaciones físicas, psíquicas y
emocionales, repercutiendo en su calidad de vida de
forma sustancial.
El carcinoma de próstata es una patología con características peculiares. Diversos son los factores que
Hemoglobina (g/dL)
Postratamiento: 12,2 +/- 1,0
Puntuación CLAS
Pretratamiento: 10,3 +/- 0,4
Nº Paciente
Fig. 4: Puntuacion inicial de la Triple Escala CLAS para cada
paciente de la serie.
Nº Paciente
Fig. 5: Incremento de los valores de hemoglobina para cada
paciente.
MEJORA DE LA ANEMIA Y CALIDAD DE VIDA DE PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA MEDIANTE LA ADMINISTRACIÓN DE ERITROPOYETINA...
Puntuación CLAS
Postratamiento: 14,4 +/- 3,3
Pretratamiento: 6,5 +/- 2,2
Nº Paciente
Fig. 6: Incremento de las puntuaciones de la Escala CLAS para
cada paciente.
provocan anemia en estos pacientes: cirugía agresiva,
radioterapia, infiltración medular metastásica en fases
evolucionadas de la enfermedad, la propia edad avanzada
y de forma particular el tratamiento supresor de la actividad androgénica. Aunque el papel de los antiandrógenos
en la génesis de la anemia no ha sido muy estudiado,
algunos trabajos si reflejan su importancia (2, 5, 6).
Strum SB y cols. (2) evaluaron la capacidad anemizante del bloqueo androgénico completo en 142
pacientes con cáncer de próstata. Observaron que los
niveles de hemoglobina descendían de forma significativa en todos los casos, con una caída media de 2,54 g
/dL a los 5,6 meses del inicio del BAC. Comprobaron
también que al suspender el BAC, la anemia se corregía,
estableciéndose así la relación causal. En dicha serie el
13% de pacientes desarrollaron síntomas atribuibles a
la anemia, que fueron corregidos con la administración
de eritropoyetina recombinante.
También Asbell SO y cols. (5) en una serie de 141
pacientes sometidos a BAC observó un descenso de
Hb, de al menos 1gr/dL, en el 75% de casos (media 2,1
g/dL) en los dos primeros meses de tratamiento, y en el
81% a los 4 meses. Además comprobó que el descenso
de la Hb era paralelo al de la testosterona.
Por su parte y en nuestro país, Arango O y cols. (6)
han evaluado recientemente a 47 pacientes que iniciaban
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tratamiento neoadyuvante con análogos de la LHRH y
flutamida, previo a la realización de cirugía radical por
cáncer de próstata. Comprobaron que a los 3 meses del
BAC las cifras de hemoglobina descendían en el 100%
de pacientes, con una caída media de 1,9 g/dL (rango
1,6-2,2 g /dL), siendo este descenso estadísticamente
significativo. En todos los casos la anemia fue normocítica-normocrómica y en 5 de ellos los niveles de Hb
fueron inferiores a 12 g/dL.
Las publicaciones al respecto de la corrección de la
anemia tras la administración de eritropoyetina humana
recombinante en tumores sólidos son muy abundantes;
sin embargo, en cáncer de próstata no ocurre así (3,
4).
Beshara S y cols. (3) en un estudio de 9 pacientes
afectos de cáncer prostático avanzado tratados con eritropoyetina humana recombinante, a dosis de 150 U/Kg 3
veces por semana, observó incrementos de hemoglobina,
de al menos el 10% de la inicial, en 7 pacientes (en 4
casos se incrementó 2 g/dL y en 3 casos 1,7 g/dL).
Pero la mayor serie donde se analiza la eficacia de la
EPO en pacientes con cáncer de próstata es la publicada
por Johansson JE y cols. (4), donde se considera no
solo la corrección de la anemia, sino también aspectos
como la calidad de vida, la reducción de necesidades
transfusionales y las diferencias de eficacia en función
de la dosis de EPO administrada. Se trata de un estudio
multicéntrico que agrupa un total de 180 pacientes. Los
resultados muestran incrementos de Hb de 2 g/dL en
el 43% de pacientes tratados con 5000 UI y en el 25%
del grupo tratado con 1000 UI. Los autores señalan
diferencias significativas de eficacia según la dosis administrada; también resaltan diferencias significativas
en cuanto a las necesidades transfusionales, pero no
relación a la calidad de vida percibida. El tratamiento
fue bien tolerado en los dos grupos.
CONCLUSIONES
La anemia en pacientes con cáncer de próstata provoca
una alteración de la calidad de vida. La eritropoyetina
humana recombinante mejora los niveles de Hb, con
un 82% de pacientes respondedores, siendo mas eficaz
cuanto mayores son los niveles iniciales de Hb y si se
administra sin que exista enfermedad activa. También
mejora de forma significativa la calidad de vida de
estos pacientes, reduciendo además las necesidades de
transfusiones y sin apreciar efectos adversos.
40
J.A. QUEIPO ZARAGOZÁ, F. CHICOTE
J.A. QUEIPO
PÉREZ
ZARAGOZÁ,
Y COLS. F. CHICOTE PÉREZ, J.F. BELTRÁN MESEGUER Y COLS.
BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS
RECOMENDADAS (*lectura de interés y
**lectura fundamental)
1. SMITH, J.A.; SOLOWAY, M.S.; YOUNG, M.J.: "Complications of advanced prostate cancer." Urology, 54: 8,
1999.
*2. STRUM, S.B.; MCDERMED, J.E.; SCHOLZ, M.C. y
cols.: "Anemia associated with androgen deprivation in
patients with prostate cancer receiving combined hormone
blockade." Br. J. Urol., 79: 933, 1997.
**3. BESHARA, S.; LETOCHA, H.; LINDE, T. y cols.: "Anemia associated with advanced prostatic adenocarcinoma:
effects of recombinant human erythropoietin." Prostate,
31: 153, 1997.
**4. JOHANSSON, J.E.; WERSALL, P.; BRANDBERG, Y.
y cols.: "Efficacy of Epoetin Beta on hemoglobin, quality
of life, and transfusion needs in patients with anemia due
to hormone-refractory prostate cancer." Scand. J. Urol.
Nephrol., 35: 288, 2001.
*5. ASBELL, S.O.; LEON, S.A.; TESTER, W.J. y cols.:
"Development of anemia and recovery in prostate cancer
patients treated with combined androgen blockade and
radiotherapy." Prostate, 29: 243, 1996.
**6. ARANGO TORO, O.; LORENTE GARIN, J.A.; BIELSA
GALI, O. y cols.: "Anemia y hormonoterapia neoadyuvante
en la cirugía radical del cáncer de próstata localizado."
Actas Urol. Esp., 25: 105, 2001.