Download protocolo de utilización de factores estimulantes de la eritropoyesis

PROTOCOLO DE UTILIZACIÓN DE
FACTORES ESTIMULANTES DE LA
ERITROPOYESIS
EN ONCO-HEMATOLOGÍA
Hospital Universitario La Fe
Borrador
Febrero 2009
1
PROTOCOLO DE UTILIZACIÓN DE ERITROPOYETINA
INTRODUCCIÓN
La anemia es un problema infravalorado, frecuente (el 75% de los pacientes en tratamiento oncológico la
padecen) e infratratado (sólo el 40% recibe tratamiento específico para la anemia y el 20% con factores
1
estimuladores de la eritropoyesis (FEE)) . Todo ello condiciona un importante impacto sobre el bienestar físico y
2
psíquico de los pacientes y por tanto un probable deterioro de su calidad de vida . Además, la anemia es un factor
pronóstico independiente negativo en lo que se refiere a la supervivencia de los enfermos con cáncer y puede
3
significativamente en los resultados de los tratamientos antineoplásicos.
Hasta los años 90 la anemia asociada a tratamientos quimioterápicos se trataba con transfusiones
sanguíneas. Desde la comercialización de eritropoyetina humana recombinante (r-HuEPO/epoetina) a principios
de los 90, sus indicaciones y utilización se han ido incrementando notablemente. Numerosos trabajos demuestran
que el tratamiento con epoetina es efectivo, disminuyendo la necesidad de transfusiones en el 20%-50% de los
casos y aumenta los niveles de hemoglobina (Hb), hematocrito (Hto) y reticulocitos mejorando la calidad de vida
de los pacientes anémicos con tumores sólidos
4
y síndromes linfoproliferativos
5
que están recibiendo
6
quimioterapia, con o sin platino. Los FEE se muestran muy eficaces en la práctica clínica ya que consiguen entre
un 50%-70% de respuestas satisfactorias. El origen multifactorial de la anemia cancerosa y la ausencia de criterios
uniformes de uso de FEE, derivados de la falta de homogeneidad en la metodología y en la heterogeneidad de
resultados de los estudios realizados hasta la fecha, podrían explicar la diferencia de respuesta observada entre la
enfermedad renal y oncológica.
Se ha comprobado que existe una clara asociación entre la anemia, la astenia y la calidad de vida, por lo
que los FEE, al incidir en la enfermedad actuando sobre la astenia, producen una mejoría de la calidad de vida
que sería interesante cuantificar con herramientas sencillas de medición (LASA, FACT-An, PERFORM y otras).
La indicación autorizada en España en pacientes oncológicos sólo contempla el tratamiento de anemia en
8-10
los que reciben quimioterapia.
Sin embargo, se prescribe frecuentemente a pacientes con cáncer y anemia, a
pesar de que la evidencia científica disponible sobre su beneficio en esta situación clínica ha quedado rezagada
11
respecto a su utilización en la práctica clínica .
Por otra parte, datos obtenidos de ensayos clínicos
12-15
16-17
y de investigación básica
recientemente
publicados, han creado cierto grado de controversia en cuanto a su seguridad, ya que se plantean cuestiones
sobre el efecto de los FEE sobre el crecimiento tumoral que puede afectar a la supervivencia de los pacientes que
reciben estos fármacos para el tratamiento de la anemia relacionada con cáncer.
Por último, no debemos olvidar que se trata de un grupo de fármacos de elevado coste, y así, en el año
2007, el consumo de FEE realizado por Oncohematología en la Unidad de Atención Farmacéutica a Pacientes
Externos (UFPE) del Hospital La Fe fue de 1.026.575 euros. De estos, la presentación de epoetina 40.000 UI ha
supuesto un consumo de 761.709 euros en la UFPE.
2
ERITROPOYETINA: OBTENCIÓN Y ESTRUCTURA
La epoetina es una forma biosintética de la hormona natural EPO que mantiene su mismo efecto biológico.
Se trata, al igual que su homóloga endógena, de una glucoproteína que presenta en su forma activa una única
cadena de 165 aminoácidos y tiene un peso molecular medio de 30.400 daltons, un 40% del cual corresponde a
18
los restos de hidratos de carbono.
La EPO contiene dos puentes disulfuro internos, esenciales para la actividad
biológica de la hormona. Tanto en la EPO como en epoetina alfa y beta, los hidratos de carbono se unen a la
cadena proteica por cuatro puntos de anclaje, tres correspondientes a asparraginasas y uno a serina. Al parecer,
la glucosilación es importante para prolongar la semivida, ya que protege a la molécula de la degradación tanto
intracelular como hepática, pero no afecta a la actividad biológica de la hormona. Aunque las cadenas individuales
de hidratos de carbono se pueden variar en estructura y grado de sialización, los restos hidrocarbonados de
epoetina alfa son esencialmente idénticos a los de la EPO natural.
Las distintas formas de epoetina, alfa y beta, se distinguen por la naturaleza y composición de la fracción
carbohidratada de la molécula, ya que la secuencia de aminoácidos es prácticamente idéntica para todos los tipos
de epoetina y para la EPO natural. La epoetina alfa se obtiene a partir de cultivos celulares de células de
mamífero, concretamente células de ovario de hámster chino (CHO) modificados genéticamente empleando
tecnología ADN-recombinante. Las células del cultivo contienen el gen de la EPO humana, obtenido de
hepatocitos fetales humanos e incorporado mediante la adición de plásmidos. La epoetina beta, a diferencia de
epoetina alfa, se obtiene a partir de la clonación del ADN complementario, no del ADN genómico, aunque se
expresa igualmente en células CHO.
Hay que señalar que el término “epoetina” se utiliza en este documento para referirse tanto a epoetina alfa
como beta. Aunque no se han publicado análisis comparativos entre ambas la FDA considera que estos fármacos
son miembros de la misma clase farmacológica; las diferencias bioquímicas entre ellos no se traducen en
19
diferencias en sus propiedades farmacodinámicas cuando se emplean en las dosis recomendadas .
FISIOPATOLOGÍA DE LA ANEMIA EN PACIENTES ONCOHEMATOLÓGICOS
Las células tumorales son responsables por sí mismas del desarrollo de anemia de la enfermedad crónica
(AEC) en los pacientes neoplásicos. Mediante la activación del sistema inmune se liberan diversas citoquinas
(TNF, IF-gamma, IL-1...), que tienen un impacto negativo sobre la producción de hematíes, sobre la utilización del
hierro y, de manera considerable, sobre la producción de eritropoyetina endógena, existiendo además un
acortamiento de la vida media de los hematíes.
20
A este mecanismo fundamental se añaden innumerables factores favorecedores de anemia presentes en
el paciente oncológico, como tratamientos mielosupresores, pérdidas hemáticas, fenómenos de hemólisis,
infecciones asociadas, deficiencias nutricionales (hierro, vitamina B12 y ácido fólico), disfunción renal, infiltración
21,22
neoplásica de la médula ósea, etc.
La infiltración del tumor en la médula ósea conduce a la sustitución del tejido sano por células cancerosas,
lo que provoca una producción defectuosa de todos los componentes de la sangre, incluidos los glóbulos rojos. La
quimioterapia (QT) produce un efecto similar, ya que actúa frenando la multiplicación tanto de las células
tumorales como de la médula ósea intacta. La mielosupresión suele ser el principal mecanismo responsable de la
anemia debida a la quimioterapia. El uso de derivados del platino provoca además toxicidad renal, por lo que
23
disminuye la producción de eritropoyetina.
Finalmente, en los pacientes con cáncer existe una inadecuada respuesta de los niveles de eritropoyetina
endógena cuando se producen descensos en la hemoglobina plasmática, a diferencia de los que ocurre en otros
tipos de anemia.
3
GUÍAS CLÍNICAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL USO DE ERITROPOYETINA EN PACIENTES CON
CÁNCER
24-28
La American Society of Clinical Oncology (ASCO) y la American Society of Hematology (ASH) publicaron
por primera vez en 2002 unas directrices sobre el uso de epoetina en la práctica clínica basadas en pruebas
científicas. Un comité del grupo de expertos original actualiza periódicamente estas directrices. A continuación se
detalla un resumen de la última actualización de 2007 de las recomendaciones ASCO-ASH.
1) El uso de epoetina se recomienda como opción de tratamiento para pacientes con anemia por quimioterapia y
concentraciones de Hb < 10 g/dL. Las transfusiones de concentrados de hematíes son también una opción de
tratamiento dependiendo de la gravedad de la anemia o las circunstancias clínicas.
Nivel de Evidencia: II. Grado de recomendación: B.
2) Antes de iniciar tratamiento con FEE, se deben estudiar y, en su caso, corregir las posibles deficiencias
nutricionales (hierro, vitamina B12 y ácido fólico) que puedan contribuir o justificar la anemia.
3) Para pacientes con disminución de los niveles de Hb pero con anemia menos grave (10-12 g/dL), la decisión del
uso de epoetina justo por debajo de 12 g/dL o esperar a estar cercano a 10 g/dL debe estar determinada por las
circunstancias clínicas (incluyendo, entre otros, a los pacientes de edad avanzada con reserva cardiopulmonar
limitada, los que padecen enfermedad coronaria o enfermedad sintomática o los que presentan una disminución
considerable de la capacidad de esfuerzo, la energía o la capacidad para realizar actividades cotidianas). Las
transfusiones de concentrados de hematíes son también una opción terapéutica cuando esté justificada por
condiciones clínicas graves.
Nivel de Evidencia: II. Grado de recomendación: C.
4) Las recomendaciones están basadas en evidencia de estudios en los que se usó EPO vía subcutánea tres
veces por semana. La dosis inicial recomendada es de 150 UI/Kg (10.000 UI) 3 veces/semana o 40.000
UI/semana en dosis única por vía subcutánea y escalada de dosis a 300 UI/Kg 3 veces por semana o 60.000
UI/semana en dosis única si no aumenta la Hb en ≥1 g/dl después de 4 semanas de tratamiento sin transfusiones
de eritrocitos. Nivel de Evidencia: II. Grado de recomendación: B.
5) Los médicos deben sopesar cuidadosamente los riesgos de tromboembolia de los pacientes a los que se
prescribe epoetina.
6) No parece ser beneficioso continuar el tratamiento con epoetina más allá de 6-8 semanas en ausencia de
respuesta (incremento de Hb < 1-2 g/dL), asumiendo que en los no respondedores se les ha aumentado la dosis a
las 4 semanas. Los pacientes no respondedores deben ser estudiados por si existe una posible progresión de la
enfermedad, deficiencia de hierro o de otras causas de anemia.
Nivel de Evidencia: N/A. Grado de recomendación: Consenso.
7) El nivel diana de Hb es en torno a 12 g/dL. Se recomienda reducir dosis cuando el aumento de Hb exceda de
1g/dL en cualquier período de 2 semanas o cuando la cifra de Hb exceda de 11 g/dL. Si se excede de los 12 g/dL,
4
el tratamiento debe ser suspendido, reiniciándose cuando caiga de nuevo a niveles cercanos a 11 g/dL. Asimismo,
se debe considerar el riesgo de tromboembolismo venoso al determinar las pautas de reducción de la dosis.
Nivel de Evidencia: N/A. Grado de recomendación: Consenso.
8) Debe valorarse la monitorización basal y periódica del hierro, capacidad de fijación del hierro, saturación de
transferrina y niveles de ferritina, para limitar la necesidad de epoetina, maximizando la mejoría sintomática de los
pacientes y determinando la causa de la posible falta de respuesta adecuada a la epoetina.
Nivel de Evidencia: N/A. Grado de recomendación: Consenso.
9) Hay un estudio aleatorizado bien diseñado, controlado con placebo del uso de epoetina en pacientes con
anemia asociada a mielodisplasia de bajo riesgo, pero no hay publicados estudios que apoyen su uso exclusivo en
pacientes anémicos con mieloma múltiple (MM), linfoma no hodgkiniano (LNH) o leucemia linfática crónica (LLC)
en ausencia de QT. Los análisis de los primeros datos del estudio 20010103 enviados a la FDA en marzo de 2007
respaldan una recomendación más firme en contra del uso de FEE al tratar la anemia relacionada con neoplasias
malignas o la anemia del cáncer en pacientes con tumores malignos hematológicos sólidos o no mieloides que no
reciben QT concurrente. Por tanto, los FEE no están indicados en esta población.
Nivel de Evidencia: II. Grado de recomendación: B.
10) Se recomienda a los médicos que traten pacientes con MM, LNH o LLC que comiencen el tratamiento con QT
o corticoides y observen la respuesta hematológica conseguida exclusivamente mediante reducción del tumor
antes de comenzar el tratamiento con epoetina. Si no se observa un aumento de la Hb después de la
quimioterapia, debe usarse la epoetina según las indicaciones anteriores. Se recomienda una precaución especial
al utilizar epoetina junto con quimioterápicos y/o inmunomoduladores, y en enfermedades con mayor riesgo de
complicaciones tromboembólicas. El elevado riesgo de TVP/TEP que implica el uso concomitante de FEE e
inmunomoduladores, tales como lenalidomida o talidomida, obliga a instaurar una profilaxis antitrombótica en
aquellos pacientes que reciban esta combinación. La transfusión sanguínea es también una opción terapéutica.
Nivel de Evidencia: IV. Grado de recomendación: C.
5
En las siguientes tablas se muestra la clasificación de los niveles de evidencia y grados de recomendación de
ASCO.
Clasificación de las recomendaciones por Niveles de Evidencia
I
IV
Evidencia obtenida de metaanálisis de estudios múltiples, bien diseñados; ensayos aleatorizados
con bajo error de falsos positivos y falsos negativos.
Evidencia obtenida de al menos 1 estudio experimental bien diseñado; ensayos aleatorizados con
alto error de falsos positivos y falsos negativos.
Evidencia obtenida de estudios bien diseñados, cuasi-experimentales como no aleatorizados, con
grupo control simple...
Evidencia de estudios no experimentales
V
Evidencia de proveniente de casos y ejemplos clínicos
II
III
Clasificación de las recomendaciones por Grado de recomendación
A
Evidencia tipo I o resultados consistentes de estudios de tipo II, III o IV.
B
Evidencia tipo II, III o IV de tipo consistente.
C
Evidencia tipo II, III o IV de tipo NO consistente.
D
Poca evidencia o evidencia empírica no sistemática.
Otra importante guía con recomendaciones sobre el uso en la práctica clínica de FEE es la National
Comprehensive Cancer Network (NCCN). Cuenta con la ventaja de su constante actualización, de modo que la
última actualización es del año 2009, e incluye datos sobre seguridad del uso de agentes eritropoyéticos en
pacientes con cáncer sin tratamiento activo. El nivel de evidencia y grado de recomendación se basa en las
categorías de consenso de la NCCN.
Categorías de consenso del NCCN
Categoría 1
Categoría 2A
Categoría 2B
Categoría 3
Existe consenso uniforme del NCCN –basado en alto nivel de evidencia- de que la
recomendación es apropiada
Existe consenso uniforme del NCCN –basado en un menor nivel de evidencia, incluyendo
la práctica clínica- de que la recomendación es apropiada
Existe consenso no uniforme del NCCN (pero no gran desacuerdo) –basado en menor nivel
de evidencia, incluyendo la práctica clínica- de que la recomendación es apropiada
Existe desacuerdo del NCCN en que la recomendación sea apropiada
6
RESUMEN DE LAS GUÍAS EORTC, ASCO/ASH, SEOM Y NCCN SOBRE EL USO DE FACTORES
ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS EN PACIENTES ANÉMICOS CON CÁNCER
EORTC
2007
OBJETIVO
HB DE INICIO
HB DIANA
. Mejorar la calidad de vida y
prevenir las transfusiones
(grado A)
. Hb 9-11g/dL
. Evaluar para transfusión si
≤ 9g/dL y considerar tto FEE
. Puede considerarse iniciar
el tratamiento con FEEs en
pacientes con cáncer con
anemia asintomática
asociada a la quimioterapia
con Hb 11-11,9 g/dL para
prevenir nuevos descensos
de Hb según factores
individuales
. Alrededor de 12 g/dL
. Individualizar el tratamiento
para mantener Hb diana con
la mínima cantidad de
terapia
COMPLICACIONES
TROMBOEMBÓLICAS
. Incremento del riesgo 1,6
veces con el tratamiento con
FEEs
SUPLEMENTOS . No hay evidencia de una
mayor respuesta a los FEEs
DE HIERRO
ASCO/ASH
SEOM
Diciembre 2007
. Incrementar Hb y disminuir
transfusiones
. Hb que se aproxime o
caiga por debajo de 10 g/dL
. Transfusión: opción que
dependerá de la gravedad
. El inicio del tratamiento con
FEEs en pacientes con Hb
entre 10-12 g/dL debe ser
determinado por las
circunstancias clínicas
incluidas: individuos de edad
avanzada con reserva
cardiopulmonar limitada, con
enfermedad coronaria
arterial subyacente o con
reducida capacidad o
energía para llevar a cabo
las actividades de la vida
diaria
. Alrededor de 12 g/dL
. Titulación de la dosis para
mantener ese nivel
. Riesgo aumentado con el
tratamiento con FEEs
1,17,25,28
Abril 2007
hierro cuando esté indicado
. Suplementos de Fe tanto
por vía oral como iv mejoran
la efectividad de la terapia
con FEE
con la adición de
suplementos orales de hierro
(grado B)
. Hay evidencia de mejoría
en la respuesta a FEEs con
suplementos intravenosos de
hierro (grado B)
. El uso de hierro iv debe
reservarse para pacientes
con deficiencia absoluta o
funcional de hierro
ANEMIA DEL
. En pacientes
. Los FEEs no están
seleccionados con anemia
indicados en esta población
CÁNCER
relacionada con el cáncer no . Existen evidencias que
sometidos a quimioterapia y apoyan el uso de FEEs en
radioterapia
mielodisplasias de bajo
. El tratamiento con FEEs
riesgo
podría iniciarse en un nivel
de Hb de 9-11g/dL
basándose en los síntomas
relacionados con la anemia
(grado B) y valoración
cuidadosa de su necesidad.
Esta indicación no está
aprobada en algunos países
EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer
ASCO/ASH American Society of Clinical Oncology/ American Society of Hematology
SEOM Sociedad Española de Oncología Médica
FEEs Factores Estimulantes Eritropoyéticos
Hb Hemoglobina
2009
. Mejorar la calidad de vida y
. Mejorar los síntomas
reducir número de
transfusiones (consenso 2A)
. Hb <11 g/dL
. Hb <11 g/dL(consenso 2A)
. Si es <9g/dL evaluar la
. En pacientes sintomáticos
necesidad de transfusión
la transfusión y/o tto con FEE
están recomendados
. Tener en cuenta las
(consenso 2A)
circunstancias clínicas
. El inicio de tratamiento con
(sintomatología y
comorbilidad)
FEEs en pacientes
asintomáticos debe ser
. El uso profiláctico no se
aconseja de manera general, determinado por las
circunstancias clínicas
pero podría ser utilizado en
regímenes muy anemizantes individuales del paciente
(presencia de factores de
si la Hb <12 g/dL
riesgo y deficiencia de hierro)
(consenso 2A)
. En torno a 12 g/dL o
incrementar la cifra de Hb en
1-2 g/dL
(no pasar de 13g/dL)
. Aumento del riesgo
. Se recomienda hacer una
valoración riesgo/beneficio y
una monitorización estricta
de los enfermos. Suspender
la administración de FEEs
cuando la Hb >13 g/dL
. Instaurar tratamiento con
NCCN
. No existe evidencia
suficiente para el uso
rutinario de hierro, pero se
recomienda si la ferritina es
<100 ng/dL y el ISS es
menor del 20%
. Cuando esté indicado el
uso de hierro se recomienda
su administración
intravenosa
. No se recomienda el uso
de FEEs
. Alrededor de 12 g/dL (no
exceder dicho valor)
. Si se alcanzan los 12 g/dL
se recomienda titulación de
la dosis mínima necesaria
para mantener el objetivo
(consenso 2A)
. Riesgo aumentado de
trombosis y mortalidad con el
uso de FEEs (consenso 2A)
. La eritropoyetina tiene un
efecto trombogénico
independiente de los niveles
de Hb. Se recomienda hacer
una valoración
riesgo/beneficio y una
monitorización estricta
(consenso 2A)
. Instaurar tratamiento con
hierro intravenoso u oral
cuando exista una
deficiencia absoluta (ferritina
<30 ng/mL o ISS <15%)
(consenso 2A)
. El hierro intravenoso
presenta mayor eficacia que
el oral (consenso 2A)
. No se recomienda el uso
de FEEs en la anemia
relacionada con tumores
sólidos (consenso 2A)
. Existen evidencias que
apoyan el uso de FEEs en el
síndrome mielodisplásico de
riesgo bajo o intermedio-1
(consenso 2A)
7
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS
Y
POSOLOGÍA
DE
ERITROPOYETINA
EN
PACIENTES
ONCOHEMATOLÓGICOS
Desde la comercialización de epoetina a principios de los 90, sus indicaciones y utilización se han ido
incrementando notablemente. En nuestro país, la epoetina alfa tiene reconocidas las siguientes indicaciones en
8
pacientes oncológicos : tratamiento de anemia y reducción de los requerimientos transfusionales en pacientes
adultos que reciben quimioterapia para el tratamiento de tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple y en
los que la valoración del estado general (ej.: estado cardiovascular, anemia previa al inicio de la quimioterapia)
9
indique riesgo de transfusión. Las indicaciones autorizadas de la epoetina beta son similares : tratamiento de la
anemia sintomática en pacientes adultos con neoplasias no mieloides tratados con quimioterapia.
La vía de administración recomendada de epoetina alfa y beta es la vía subcutánea.
El objetivo principal del tratamiento con FEE debe ser la mejora de la calidad de vida y la prevención de
transfusiones. De inicio, en todo paciente que padece anemia es preciso descartar y tratar otras causas de la
misma, además, deberá considerarse la sintomatología y la comorbilidad: riesgo de tromboembolia en pacientes
con antecedentes de trombosis, intervenciones quirúrgicas y períodos prolongados de inmovilización o
disminución de la actividad. Tienen mayor riesgo los pacientes con mieloma múltiple tratados con talidomida o
29
lenalidomida y doxorrubicina o corticosteroides . No se dispone de datos acerca del uso concomitante de
anticoagulantes o ácido acetilsalicílico para reducir este riesgo.
Hasta 2007 ha existido una cierta controversia acerca del nivel basal de hemoglobina que motiva el inicio
con FEE. En ese año, la ASCO/ASH estableció unas recomendaciones que posteriormente se han visto avaladas
en 2008 por las revisiones de la EMEA sobre la seguridad del uso de FEE, y que se han reflejado en las fichas
técnicas de las especialidades comercializadas con eritropoyetina. Según ficha técnica, el tratamiento con FEE
se debe iniciar cuando la hemoglobina basal sea igual o inferior a 10 g/dL (podría considerarse 10,5 g/dL en
hombres y 10 g/dL en mujeres). Además, se ha establecido que el intervalo diana del Hb es entre 10-12 g/dL,
sin superar los 12 g/dL.
No es aconsejable su uso en pacientes con cáncer que no reciben quimioterapia ya que estudios recientes
han indicado un incremento del riesgo tromboembólico y una disminución de la supervivencia en estas
circunstancias.
La dosis inicial de epoetina alfa y beta es de 150 UI/Kg administrada 3 veces por semana o una dosis a la
semana de 450 UI/Kg (la dosis semanal se ajustará a 30.000 UI en pacientes con peso inferior a 78 Kg, y 40.000
UI en pacientes con peso igual o superior a 78 kg). Si después de 4 semanas de tratamiento la hemoglobina ha
aumentado por lo menos 1 g/dL, o el recuento de reticulocitos ha aumentado ≥ 40.000/µl por encima de los valores
basales, la dosis deberá mentenerse en 150 UI/Kg 3 veces por semana ó 450 UI/Kg una vez a la semana. Si el
aumento de hemoglobina es < 1g/dL y el recuento de reticulocitos es < 40.000/µl, se debe duplicar la dosis. Si
después de 4 semanas adicionales de tratamiento (8 semanas desde el inicio), la hemoglobina ha aumentado ≥
1g/dL, la dosis deberá permanecer en 300 UI/Kg 3 veces por semana (ó 900 UI/Kg semanal). Sin embargo, si la
hemoglobina ha aumentado < 1 g/dL, es poco probable que se produzca respuesta y se debería interrumpir el
tratamiento. El tratamiento con epoetina se continuará durante aproximadamente 3 - 4 semanas después
de terminada la quimioterapia.
Como se ha mencionado previamente, antes de comenzar el tratamiento con epoetina hay que tener
en cuenta otras causas de anemia (deficiencia de hierro, hemólisis, pérdida de sangre, deficiencias de vitamina
B12 o folato). Con objeto de asegurar una eritropoyesis efectiva, se deben determinar los niveles de hierro en
todos los pacientes antes y durante el tratamiento. En el caso de presentar deficiencias de hierro con índice de
8
saturación de transferrina inferior o igual al 20 % y/o niveles de ferritina sérica inferiores a 100 ng/mL, se
administrarían suplementos de hierro por vía oral o parenteral.
AJUSTE DE LA DOSIS
Considerando las recomendaciones de la guía de la ASCO/ASH y la EORTC, así como las alertas de la
FDA y la EMEA, se deberá evitar que los niveles de hemoglobina sean > 12 g/dL y que se produzca un incremento
de la concentración de hemoglobina superior a 2 g/dL al mes o superior a 1 g/dL en dos semanas.
Si los niveles de Hb se están aproximando a 12 g/dL o bien se incrementan más de 2 g/dL en un mes o
1g/dL en 2 semanas, se recomendará reducir la dosis de epoetina en un 25 %.
Si la hemoglobina excede de 12 g/dL, se debe interrumpir el tratamiento hasta Hb≤ 11g/dL, reinstaurando
la epoetina con una dosis un 25% inferior a la dosis previa.
Además, en pacientes que no responden en 4-8 semanas, asumiendo los incrementos de dosis a las 4
semanas en pacientes no respondedores, no es recomendable continuar el tratamiento.
El siguiente algoritmo muestra las recomendaciones para el tratamiento de la anemia en pacientes con
cáncer sometidos a quimioterapia.
9
! " #$%& ' (
)* ! " #$ ' ( +
Corregir las causas de anemia
distintas del cáncer
Si ferritina <100 ng/dL ó ISS
≤20%
Presente
Suplemento Fe
Ausente
Epo beta 30.000 UI ó Epo alfa 40.000 UI /semana
450 UI/Kg/semana
Tratar
Problema
4 semanas
↑ Hb ≤1g/dL y
↑ reticulocitos ≤40.000/µL
↑ Hb ≥1g/dL y
↑ reticulocitos ≥40.000/µL
Continuar misma pauta
900 UI/Kg/semana
4 semanas
↑ Hb ≤1g/dL y
↑ reticulocitos
Suspender
tratamiento
↑ Hb ≥1g/dL y
↑ reticulocitos ≥40.000/µL
Hb diana
(aprox. 12 g/dL)
Hb ≥12g/dl
Suspender EPO hasta
Hb <11g/dL; reiniciar tto con
dosis 25% menor
*Tumores sólidos y síndromes linfoproliferativos (SLP): mieloma múltiple, linfoma no hodgkiniano indolente o
leucemia linfática crónica.
**Deficiencia de hierro, carencias nutricionales, hemorragias o hemólisis.
10
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS Y ERITROPOYETINA
Los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) suelen desarrollar anemia moderada-grave (en más del
80% de los casos), trombocitopenia y neutropenia, por lo que con frecuencia se convierten en dependientes de
transfusiones sanguíneas. El tratamiento de la anemia con EPO en pacientes con SMD no es una indicación
autorizada en ficha técnica. Por tanto, en España sería necesaria la tramitación de la autorización al Ministerio
de Sanidad y Consumo por la vía del Uso Compasivo. Sin embargo, debido a la evidencia disponible sobre el uso
de la epoetina como tratamiento de soporte en SMD reservaremos su tramitación por esta vía para pacientes con
EPO endógena superior a 500 U/L en los que la probabilidad de respuesta es menor.
Las tablas siguientes muestran las dos clasificaciones más utilizadas de los SMD:
Clasificación FAB (French-American-British) de SMD
30-31
Subtipo FAB
Anemia refractaria (AR)
Anemia refractaria con
sideroblastos en anillo (ARS)
Anemia refractaria con
exceso de blastos (AREB)
Anemia refractaria con exceso
de blastos en transformación (AREB-t)
Leucemia Mielomonocítica Crónica (LMMC)
Clasificación de la OMS de los SMD
31
(Benett et al, 1982).
% Blastos en
sangre periférica
<1
% Blastos en
médula ósea
<5
<1
<5
<5
5-20
≥5
21-30
<5
5-20
(2008).
% Blastos en
médula ósea
Subtipo
AR
ARS
CRDM
CRDM-S
AREB-I
AREB-II
SMD 5qSMD no clasificable
Anemia refractaria con displasia de
una sola línea
Anemia refractaria con sideroblastos
en anillo (> 15%) (displasia de una
línea eritroide)
Citopenia refractaria con displasia de
múltiples líneas
Citopenia refractaria con displasia de
múltiples líneas y sideroblastos en
anillo (> 15%)
Anemia refractaria con exceso de
blastos con 5-9% blastos
Anemia refractaria con exceso de
blastos con 10-20% blastos
SMD con 5q- como única anomalía
No se puede clasificar en ninguna
categoría
<5
<5
<5
<5
5-9%
10-20%
<5
<5
La antigua clasificación FAB no requiere un análisis cromosómico y se sigue utilizando en numerosos
centros. La European LeukemiaNet recomienda fuertemente el uso de la clasificación de la OMS (edición 2008) .
Paralelamente se pueden utilizar las dos clasificaciones, aunque no es obligatorio.
En la siguiente tabla se muestra la clasificación de SMD por grupos de riesgo (International Prognostic
Scoring System (IPSS))
32
(Greenberg et al, 1997):
11
Puntuación
Supervivencia
media (años)
Bajo riesgo
0
5,7
Tiempo de
transformación a
LMA (25% años)
9,4
Intermedio-1
0,5-1
3,5
3,3
Intermedio-2
1,5-2
1,1
1,1
Alto riesgo
≥2,5
0,4
0,2
Grupo de riesgo
Pronóstico variable
Blastos en MO (%)
∗
0
0,5
<5
5-10
Cariotipo
Bueno
Citopenias
0/1
1
Intermedio
1,5
2
11-20
21-30
Malo
2/3
∗ Bueno: normal, -Y, del(5q), del (20q). Malo: complejo (≥ 3 alteraciones) o cromosoma con 7 anomalías.
Intermedio: otras anomalías.
En principio, la EPO no está indicada en enfermos con mal pronóstico (IPSS intermedio-2 y alto), para los
que se recomiendan tratamientos más agresivos, mientras que sí que está indicada en la anemia de pacientes
con SMD de buen pronóstico (IPSS bajo e intermedio-1) y en los de mal pronóstico cuya edad o estado general
no permita la utilización de terapias más intensivas.
Subgrupos
Bajo
Intermedio-1
Intermedio-2
Alto
IPSS Bajo
INT-1
Anemia
sintomática
Pacientes candidatos a
EPO
Si
Si
No
No
EPO suero
≤ 500 mU/mL
Eritropoyetina alfa/beta
± G-CSF
La posología recomendada por el grupo de trabajo WorkPackage de la European LeukemiaNet constituido
por 12 expertos europeos en SMD es comenzar el tratamiento con una dosis de EPO de 30.000-40.000 UI 2
veces/semana ó 60.000-80.000 UI una vez/semana. En cuanto a la duración de la terapia, el grupo de expertos
europeo recomienda evaluar la respuesta a las 8 semanas y si no es la adecuada doblar la dosis de EPO o
asociar G-CSF y continuar el tratamiento durante 8 semanas más. Los pacientes no respondedores a las 16
semanas de inicio del tratamiento deberían suspenderlo.
CRITERIOS DE RESPUESTA ERITROIDE A LA TERAPIA CON EPO EN SMD
En la siguiente tabla se recogen los criterios de respuesta propuestos por Cheson BD et al (Blood 2006)
34
35
que son una modificación de los establecidos por el International Working Group :
12
MEJORÍA HEMATOLÓGICA
CRITERIOS DE RESPUESTA (RESPUESTAS MANTENIDAS
POR LO MENOS 8 SEMANAS)
Respuesta eritroide (Hb pre-tto < 11g/dL) Aumento Hb ≥ 1,5 g/dL
Reducción relevante del número de transfusiones de
concentrados de hematíes en 4 unidades en un período de 8
semanas comparado con el número de transfusiones antes de
iniciar tto. En la evaluación de la respuesta sólo se incluyen
las transfusiones recibidas con Hb < 9 g/dL
MEDIDA DE LA CALIDAD DE VIDA EN PACIENTES ONCOLÓGICOS QUE RECIBEN FEE
La administración de FEE en pacientes oncológicos no sólo mejora la anemia y la necesidad de
transfusiones, sino que además mejora la calidad de vida (CDV) percibida por los pacientes.
Debido a la importancia que tiene en pacientes oncológicos la medición de la CDV, se han desarrollado
36-40
diferentes escalas, como las escalas LASA, FACT-An, PERFORM
. Estas escalas hacen referencia a diferentes
aspectos de la CDV, que el paciente puede cumplimentar en función de su estado actual (desde el peor estado al
mejor).
Un cuestionario importante por su contenido, por haber sido utilizado en gran variedad de pacientes y por
presentar adecuadas propiedades psicométricas es el FACT-An. Por todo ello, y por haber sido evaluada su
validez y sensibilidad, hemos elegido el FACT-An para la medición de la CDV percibida por los pacientes (Anexo
I).
CIRCUITO DE PRESCRIPCIÓN, DISPENSACIÓN, ADMINISTRACIÓN Y SEGUIMIENTO DE ERITROPOYETINA
1. Se creará un comité multidisciplinar de seguimiento de los tratamientos con epoetina formado por un
representante de la dirección, un hematólogo, un oncólogo y un farmacéutico. Se reunirá con una
periodicidad mensual para valorar ajustes posológicos y continuaciones de tratamiento. El farmacéutico
facilitará previamente un listado de los pacientes a valorar, y lo remitirá a los jefes de Servicio de
Hematología y Oncología. El farmacéutico llevará los informes de seguimiento de cada paciente (analíticas
más recientes incluidas).
2. El médico prescribirá la epoetina en el impreso normalizado, el cual deberá estar debidamente
cumplimentado. Junto con el impreso, se acompañará el correspondiente control analítico (descrito en la
hoja de prescripción de eritropoyetina) en todas las dispensaciones: visita 0 (al inicio de tratamiento) , a las
4 semanas (1 mes), 8 semanas (2 meses), 16 semanas (4 meses), 24 semanas (6 meses). Excepto en el
primer mes, los controles serán bimestrales. Si la hoja de prescripción de eritropoyetina no está
debidamente cumplimentada, el paciente será remitido de nuevo a la consulta del médico. En la hoja de
prescripción se admitirán analíticas de fecha inferior o igual a los 7 días previos a la dispensación.
3. El farmacéutico validará la prescripción antes de su dispensación. Además informará al paciente del
circuito de control y seguimiento de su tratamiento. Se solicitará al paciente su participación para
cumplimentar encuestas de calidad de vida.
4. A las cuatro semanas de tratamiento con epoetina, se valorará la respuesta al mismo y el aumento de la
dosis en caso de no obtener respuesta. En los casos en los que no se haya obtenido respuesta y no se
13
haya aumentado la dosis, el farmacéutico se pondrá en contacto con el médico para su confirmación. En
caso de no localizarlo, se dispensará medicación hasta la fecha de próxima reunión del comité.
5. A las 8 semanas de tratamiento con epoetina se volverá a valorar la respuesta del paciente al tratamiento
(aumento de Hb ≥ 1 – 2 g /dL) y la continuación del mismo. En caso de disconformidad en la continuación
del tratamiento o ajuste de la dosis, el farmacéutico localizará al médico prescriptor para confirmar los
datos. En caso de no localizarlo, se dispensará medicación hasta la fecha de próxima reunión del comité.
6. El objetivo del tratamiento es alcanzar un nivel de Hb en torno a los 12 g/dL. Si en algún momento del
tratamiento el valor de Hb supera los 13 g/dL (sin transfusión en los 7 días previos) y el paciente continúa
con la misma pauta de eritropoyetina, el farmacéutico se pondrá en contacto con el médico responsable
para valorar la suspensión del tratamiento. En caso de no localizarlo, se dispensará medicación sólo para
2 semanas, período en el que el médico confirmará la continuación o suspensión de tratamiento. En todos
los casos en que la Hb sea ≥ 14 g/dL (sin transfusión en los 7 días previos) y el farmacéutico no consiga
localizar al médico, se suspenderá el tratamiento con eritropoyetina y se remitirá al paciente a la consulta
para que se solicite control analítico y valoración médica en 3 – 4 semanas).
7. Encuestas de calidad de vida: el farmacéutico facilitará a los pacientes el cuestionario de calidad de vida
para que lo contesten en la visita 0 (antes de comenzar el tratamiento), a las 8 semanas de tratamiento, y
a las 24 semanas (6 meses) de tratamiento.
El circuito varía en el caso de pacientes con SMD donde la evaluación de la respuesta se realizará en la semana 8
y en la semana 16 del tratamiento y las encuestas de calidad de vida se realizarán en la visita 0, en la semana 16
y en la semana 24.
14
,
-
.
,
,
' A ) 1111111 11 A %
'('
111111
'
111111111111111111 1
B
E
,
B
'()
/ %
7
A>
*
'
-,
11111111111
,
/
,
!
,+
"
/
0
#$
%
&$
'()
,
%
!
!
)
!2 222 3
%
%
%
42 222 3 7
%
8 96:
!2 222 3
%
%
8
,5
:
AB
=
*0
=,
> ?
B
9
;
> ?
0
>?
, $
!
+
,
4!
0
$
,
1
( +
-
5
5
! 4
! 4
! 4
! 4
!
)
6
7 !
)4 56
)4 56
)4 56
)4 56
)11
)11
)11
)11
5
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
+
3> ?
*
,
./ *
;2 222 3
%
< 96:
,
@
+
1 2 3)
/
%
*
$
0
-=
- =3)A>
>
C?
=
$ -
$ 0
>
C
!" % > ?
1=*
=A
D
D
+
1
0
$ 0
1
=* C > ?
1111 = $%
*
=-
=
111
>
'@
.) *
-
=
=
>
'@
:,5
4!7<
")2
=(
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
15
<
$
0
F$
$
;!
3)
6 / ,
7 ()!
4!
2 " >2
( 2
? 6
4 (
" "
0
B
$
( ( 2
!
3)
(?"% 4 ! ; @ !% "72
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
%
2
!
"
;
4
-
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
/
4
2
'
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
-
,
/
F$
B
.;
.4
G
)
)
"
$
.I
'
(
.,
. !
. "
,
B
%/
. ;
,
B
%/ %
%
%
%
%
. 4
)
)
"
&$
. H
$
%
. I
&$
%
%/
#!
. 9
?
0
$
.H
.9
(
! "
2
'
8,
.!
."
$
%
4 ! )" (
( 2" >
/
4
,
(
$/
"(
!3) )
/
7
E$
16
?
0
4 ( ( ( 2
! 3)
>2
""
(?"%4 !; @ !
%"72
2
? 6
"( 4 ! )" (
(
;!
!
3) ) ( 2 " > ! "3)
(
,
. !
/
. "
0
/%
. ;
J
$
7
. H
%
$%
. I
%
$% &$
%
B
.*4
.*H
.*I
.*9
B
B
.*"
.*;
$/
$
$
A
$/
B
7
%
$
B
$
/
$
%
)
)
"
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
)
)
"
,
$
2
'
2
(
/
.*!
/
4
2"
(
?
0
/
%
. 4
7 ()!
4!
%
7
%
7
/
4
2
'
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
17
?
0
4 ( ( ( 2
! 3)
>2
""
(?"%4 !; @ !
%"72
2
? 6
,
,
"( 4 ! )" (
(
;!
!
3) ) ( 2 " > ! "3)
(
,
!
H
I
;
4
KB
2
!
"
;
4
%F
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
% &$
B
% &$
$
%
$
7
'
/
/
-
9
6
%J
$
-
)
0"
"
$
4
)
!
"
;
2
'
2"
(
2
A9
A
!"
/
4
7 ()!
4!
$
L
$
BJ
2
!
"
;
4
$
%
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
2
!
"
;
4
!2
!
-
%
!!
/
%
!"
E
?4
/
7
%
7
!;
'
/$
%
7
!4
/ $
!H
%
%
?
&$ &$
7
% &$
/
!I
18
?
BIBLIOGRAFÍA
1.
Consenso sobre el uso de Agentes Eritropoyéticos en pacientes anémicos con cáncer. SEOM 2007. (Resumen de las
conclusiones de la reunión de consenso celebrada en Madrid, 25 de Abril de 2007).
2.
Cella, D., Lai, J.S., Chang, C.H., Peterman, A. & Slavin, M. Fatigue in cancer patients compared with fatigue in the general.
3.
Tchekmedyian NS. Anemia in cancer patients: significance, epidemiology, and curren therapy. Oncology (Huntingt) 2002 ;16
United States population. Cancer 2002; 94:528–38.
(9suppl 10) :17-24.
4.
Littlewood, T.J., Bajetta, E., Nortier, J.W., Vercammen, E. & Rapoport, B. Effects of epoetin alfa on hematologic parameters
and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy: results of a randomized, double-blind, placebo
controlled trial. Journal of Clinical Oncology 2001; 19:2865–74.
5.
Osterborg, A., Brandberg, Y., Molostova, V., Iosava, G., Abdulkadyrov, K., Hedenus, M. & Messinger, D. Randomized,
double-blind, placebo-controlled trial of recombinant human erythropoietin, epoetin beta, in hematologic malignancies. Journal
of Clinical Oncology 2002; 20:2486–94.
6.
Glaspy J, Degos L, Dicato M, et al. Comparable efficacy of epoetin alfa for anemic cancer patients receiving platinum-and
nonplatinum-based chemotherapy: a retrospective subanalysis of two large, community-based trials. The Oncologist 2002; 7:
126-35.
7.
Ludwig H, Fritz E. Anemia in cancer patients. Semin Oncol 1998; 25 (Supl. 7): 2-6.
8.
Eprex®. Ficha técnica del producto. Laboratorios Janssen-Cilag, S.A. Última revisión: junio 2008.
9.
Neorecormon®. Ficha técnica del producto. Laboratorio Roche Registration Ltd. Última revisión: julio 2007.
10. Aranesp®. Ficha técnica del producto. Laboratorios Amgen Europe B.V. Última revisión: mayo 2006.
11. Quirt I, Robenson C, Lau CY, Kovacs M, Burdette-Radoux S, Tang SC and the Canadian Eprex Oncology Study Group.
Epoetin alfa therapy increases hemoglobin levels and improves quality of life in patients with cancer-related anemia who are
not receiving chemotherapy and patients with anemia who receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2001; 19:4126-34.
12. Leyland B. Breast cancer trial erythropoietin terminated unexpectedly. Lancet Oncol 2003; 4:459-60.
13. Henke M, Laszig R, Rübe C, Dchafer U, Haase KD, Schilcher B, et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients
with anemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362:1255-60.
14. Matchtay M, Pajak T, Suntharalingam M, Hershock D, Stripp D, Cmelak A, et al. Definitive radiotherapy +/- erythropoietin for
squamous cell carcinoma of head and neck:preliminary report of RTOG 99-03. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60 (Supl.
1):S132.
15. Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G, Seidenfeld J, Piper M, Bennett C, Engert A. Recombinant human erythropoietin
and overall survival in cancer patients: results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:489-98.
16. Arcasoy MO, Amin K, Chou SC, Haroon Z, Varia M, Raleigh JA. Erythropoietin and erythropoietin receptor expression in head
and neck cancer: relationship to tumor hypoxia. Clin Cancer Res 2005; 11: 20-7.
17. Bokemayer C, Aapro MS, Courdi A, et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with
cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007 ; 43 :258-70.
18. Egrie JC, Strickland 1W, Lane J, et al. Characterization and biological effects of recombinant human erythropoietin.
Immunobiol 1986; 72: 213-24.
19. Food and Drug Administration. Oncologic Drugs Advisory Committee Briefing Document. Safety Concerns Associated with
Aranesp (darbepoetin alfa) Amgen, Inc. and PROCRIT (EPOETIN ALFA) Ortho Biotech, L. P., for the Treatment of Anemia
Associated with Cancer Chemotherapy. 2004.
20. Sears DA. Anemia of chronic disease. Med Clin North Am 1992; 76 :567-9.
21. Engert A. Recombinant human erythropoietin as an alternative to blood transfusion in cancer-related anemia. Dis Manage
Health Outcomes 2000; 8: 259-72.
22. Koeller JM. Clinical guidelines for the treatment of cancer-related anemia. Pharmacotherapy 1998; 18: 156-9.
23. Wood PA, Hrushesky WJM. Cisplatin-associated anemia: an erythropoietin deficiency syndrome. J Clin Invest 1995; 95:
1650.
24. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH et al. Use of epoetin in patients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of
American Society of Clinical Oncology and American Society of Hematology. Blood 2002; 100:2303-20. Also published as J
Clin Oncol 2002; 20:4083-107.
19
25. Rizzo JD, Somerfield MR, Hagerty KL et al. Use of epoetin and darbepoetin in patients with cancer: 2007 American Society of
Clinical Oncology/American Society of Hematology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2008;26:132-49. Also
published as Blood 2008;111:25-41.
26. Lichtin A. The ASH/ASCO clinical guidelines on the use of erythropoietin. Best Pract Res Clin Haematol 2005;18:433-8.
27. Shehata N, Walker I, Meyer R, et al. Treatment for Anemia with Erytropoietc Agents in Patients with non–Myeloid
Hematological Malignancies: A Clinical Practice Guideline. Cancer Care Ontario, 2007.
28. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Cancer and Chemotherapy-Induced Anemia. V.3. 2009.
29. Bennett CL, Angelotta C, Yarnold PR, et al. Thalidomide and Lenalidomide associated thromboembolism among patients with
cancer. JAMA 2006; 296: 2558-60,.
30. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Myelodisplastic Syndromes. V.I. 2009.
31. Amendment proposed by Eva Hellstrom Lindberg. Proposal for standardized diagnostic and prognostic procedures in the
myelodysplastic syndromes, mixed myelodysplastic/myeloproliferative disorders, and acute myeloid leukaemia. LeukemiaNet,
2007.
32. Greenberg P, Cox C, LeBeau MP, Fenaux P, Morel P, Sanz G, et al. International Scoring System for Evaluating Prognosis in
Myelodysplastic Syndromes. Blood 1997;89:2079-8.
33. Hellstrom-Lindberg E, Gulbrandsen N, Lindberg G, Ahlgren T, Dahl IM, Dybedal I, et al. A validated decision model for
treating the anaemia of myelodysplastic syndromes with erythropoietin + granulocyte colony-stimulating factor: significant
effects on quality of life. Br J Haematol 2003; 120: 1037-46.
34. Cheson BD, Greenberg PL, Benett JM, et al. Clinical application and proposal for modification of the International Working
Group (IWG) response criteria in myelodisplasia. Blood 2006; 108: 419-25.
35. Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, Pinto A, Schiffer CA, Nimer SD, et al. Report of an international working group to
standardize response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood 2000; 96: 3671-4.
36. Coates A, Dillenbeck CF, McNeill DR, et al. On the receiving end--II. Linear analogue self-assessment (LASA) in evaluation of
aspects of the quality of life of cancer patients receiving therapy. Eur J Cancer Clin Oncol. 1983;19:1633-7.
37. Selby PJ, Chapman JAW, Etazadi-Amoli J, Dalley D, Boyd NF. The development of a method for assessing the quality of life
of cancer patients. Br J Cancer 1984; 50: 13-22.
38. Cella D et al. Versión española del FACIT (FACT). Medical Care 1998; 36:1407-18.
39. Cella D et al. The functional assessment of cancer therapy-anemia (FACT-An) scale: A new tool for the assessment of
outcomes in cancer anemia and fatigue. Semin Hematol 1997; 34: 55.
40. Colomer R, Casinello J, Carulla J, Valentín V, Rodríguez CA, Gascón P, et al. El proyecto PERFORM: desarrollo y validación
del primer cuestionario español para evaluar las percepciones de los pacientes con fatiga relacionada con el cáncer. Clin
Trans Oncol 2007 (Abstracts XI Congreso SEOM, Madrid 2007).
20