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Errores congénitos del metabolismo
Oligofrenia fenilpirúvica. Fenilalanina (PKU)
En 1934 Fölling realiza la descripción de una enfermedad que
cursaba con un grave daño cerebral en la que estaba
implicada una sustancia originaria de las proteínas
denominada fenilalanina. La " imbecillitas phenylpyruvica" u
oligofrenia fenilpirúvica, también conocida como enfermedad
de Fölling.
Ocasiona retraso mental y físico
Es autosómica recesiva
Consiste en la falta de conversión de la fenilalanina a tirosina
por deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa.
El defecto fundamental es la ausencia de la fenilalanina hidroxilasa que
contiene dos fracciones proteicas distintas: una fracción lábil, existente
sólo en el hígado, y otra estable, extensamente distribuida en los tejidos
animales.
En la fenilcetonuria, la anormalidad radica en el factor lábil, que es la
parte de la enzima que cataliza la hidroxilación, de manera que la
fenilalanina no puede ser convertida a tirosina.
Cuando la hidroxilasa es deficiente, se usan vías alternativas para
metabolizar la fenilalanina. Una vía la convierte en ácido fenilpirúvico,
que es reducido a ácido fenilacético. Otra puede convertirla en ácido
alfa-hidroxifenilacético.
En la fenilcetonuria, la fenilalanina y estos productos metatólicos se
acumulan en los líquidos del organismo. Son compuestos normales,
aunque en cantidades anormales.
Otra forma menos frecuente de PKU (1-3%), es debida a la
deficiencia de tetrahidrobiopterina (THB), que es un cofactor
natural de la Phe-hidroxilasa. El defecto puede hallarse en la vía
de síntesis o de reciclado del mencionado cofactor.
En estos casos, el tratamiento debe efectuarse suplementando el
cofactor activo, L-DOPA y 5-OH triptofano.
Existen formas menos severas de la enzima Phe-hidroxilasa, que
cursan con niveles moderadamente aumentados de Phe en
sangre (Hiperfenilalaninimias (HPA)).
La necesidad de implementación del tratamiento depende de la
tolerancia a la sobrecarga oral de Phe y de los niveles
alcanzados por el aminoácido en sangre.
Enfermedad de Orina de Jarabe De Arce:
También se conoce como Leucinosis.
Es un ECM de los aminoácidos de cadena ramificada
producida por una deficiencia en la decarboxilación
oxidativa de los cetoácidos correspondientes a estos
aminoácidos.
El patrón de herencia con que se transmite es
autosómico recesivo.
La de mayor severidad en su cuadro clínico se
caracteriza por encefalopatía de comienzo
neonatal, con rechazo de la alimentación y
somnolencia alrededor de los 10 días de vida que
progresa rápidamente al coma sin causa aparente.
Posteriormente, se instala un cuadro neurológico
de severidad progresiva que conduce a la muerte
cuando no se inicia un tratamiento adecuado.
Simultáneamente con el cuadro antes
descrito, el bebé presenta un olor
característico en piel y orina que se asemeja a
azúcar quemado o jarabe de arce.
Desde el punto de vista bioquímico se
caracteriza por un defecto en la enzima
deshidrogenasa de los cetoácidos de cadena
ramificada (actividad 0-2 %), con incremento
de Val, Leu e Ile en sangre y orina.
Enfermedad de Gaucher
Alteración del balance enzimático de formación y
degradación de cerebrósidos (componentes de la
membrana celular de los glóbulos rojos y blancos de la
sangre) por deficiencia de un tipo de β-glucosidasa.
Provoca la acumulación en los órganos afectados.
Ocasiona retraso físico y mental con síntomas
neurológicos que varían de moderados a severos. Pueden
aparecer en cualquier momento, desde la infancia a la
vejez.
En los individuos afectados, sin embargo, la causa
genética esta presente desde el momento de la
concepción.
Enfermedad de Niemann-Pick
Alteración y deficiencia de
esfingomielinasa.
Acumulación intracelular de
lípidos con depósitos en los
ganglios del sistema nervioso
Entre los síntomas:
mala pronunciación, habla
irregular (disartria),
dificultades de aprendizaje
y declive intelectual
progresivo (demencia)
Retardo físico y mental
SINDROME DE MENKENS
Alteración de la absorción intestinal de cobre, que
provoca retraso del crecimiento, pili torti,
degeneración cerebral progresiva, retraso mental,
hipertonía, irritabilidad, convulsiones, hemorragia
intracraneana, hipotermia y dificultades de
alimentación.
Herencia recesiva ligada al cromosoma X
SINDROME DE SANFILIPPO
Se transmite como un rasgo autosómico recesivo y es
posible que sea la más común de las enfermedades de
acumulación de mucopolisacáridos.
Los síntomas son progresivos, presentando rasgos
faciales toscos, retardo en el desarrollo mental que
progresa hasta convertirse en daño mental severo,
articulaciones rígidas, problemas de la marcha, pérdida de
habilidades como el habla y el aprendizaje, infecciones
respiratorias frecuentes, epilepsia y muerte temprana.
Tiene un inicio relativamente tardío, tras el primer año de
vida. Las expectativas son de 20 años o más.
Los niños con el síndrome de Sanfilippo que parecen
normales al nacer, carecen de una enzima esencial
(heparan-N-sulfatasa).
Hay cuatro variedades (A, B, C y D) que afectan a formas
enzimáticas diferentes. La de tipo D está regulada por
un gen del cromsoma 12q14.
Estas deficiencias conducen a la acumulación de las
sustancias tóxicas en el cerebro, que tienen un efecto
devastador en el desarrollo neurológico del niño con un
deterioro gradual.
SINDROME DE SANFILIPPO
El síndrome de Sanfilippo es
debido a una acumulación de
mucopolisacáridos -(sustancias
que normalmente se encuentran
fuera de las células) y se
caracteriza por la ausencia de
varias enzimas, que ayudan a
deshacerse de dichos
mucopolisacáridos.
A esta sustancia acumulada se le
llama heparansulfato, que es
excretada en la orina en grandes
cantidades.
Es de carácter hereditario.
El síndrome de Sanfilippo es un desorden degenerativo del
sistema nervioso central que pertenece a un grupo de
enfermedad genéticas conocidas como desorden lisosomal de
almacenaje.
Este síndrome entra dentro del grupo de
enfermedades de Mucopolisacaridosis, las cuales
son:
MPS I: Hurler,Hurler Scheie, Scheie
MPS II: Hunter
MPS III: Sanfilippo
MPS IV: Morquio
MPS VI: Maroteaux-Lamy
MPS VII: Sly
MPS IX: deficiencia de Halurodinasa
EL SINDROME DE LESCH-NYAN
Es producido por el metabolismo defectuoso de las purinas que es
secundario a la ausencia de una enzima específica, la hipoxantinaguanidina fosforiboxil transferasa (HGPRT).
Presentan descontrol motor con automutilación en la lengua, labios y
mejillas durante los inicios de la niñez. Los síntomas surgen hacia
hacia el segundo año y a medida que el crecimiento neurológico y
físico se va deteriorando, aparecen síntomas piramidales (espásticidad
e hiperreflexia).
Es una herencia recesiva ligada al sexo.
La terapia genética puede estar al alcance de la técnica muy pronto, ya
que el gen ha sido clonado y se ha expresado parcialmente una vez
injertado en las células de médula ósea de ratones. Se espera que el
desarrollo de la técnica produzca suficiente enzima como para que
cruce la barrera hematoencefálica de los pacientes de modo que
consigan niveles terapéuticos en el sistema nervioso central.
HIPOTIROIDISMO. Cretinismo familiar con bocio
Ocasiona bocio, retraso físico y mental
Consiste en defectos en la oxidación de yoduros y
formación de yodotirosinas y yodotironinas
Es una situación en la que se
produce una cantidad insuficiente
de hormonas tiroideas circulantes,
generalmente debido a una glándula
tiroides que funciona por debajo de
lo normal. El hipotiroidismo es la
enfermedad más frecuente del
tiroides, afectando a 3-5 % de toda
la población.
La glándula tiroides utiliza yodo para fabricar las hormonas tiroideas:
tiroxina (T4 ) y la triyodotironina (T3 ). La T4 tiene 4 moleculas de yodo,
mientras que T3 tiene 3. El yodo necesario para fabricarlas se encuentra en
pescados y mariscos, en el pan y en la sal yodada de mesa.
CAUSAS DEL HPOTIROIDISMO
•Falta de yodo.
En áreas del mundo donde existe deficiencia de yodo en la dieta, tales como el
Congo, India, Ecuador o Chile, o en zonas montañosas remotas como los
Andes y los Himalayas, puede ocurrir hipotiroidismo severo en 5-15 % de la
población. Por este motivo suele añadirse yodo a la sal de mesa.
•Tiroiditis.
En los países desarrollados, la causa más frecuente de hipotiroidismo es una
inflamación autoinmune de la glándula tiroides, que se llama tiroiditis linfocítica
crónica o tiroiditis de Hashimoto. Existen otras tiroiditis, que pueden ocurrir
después de un embarazo o de una enfermedad vírica, y que pueden llevar a
estados transitorios de hipotiroidismo.
Hipotiroidismo Congénito Primario (HCP)
El HCP es un desorden de la función tiroidea caracterizado por una producción
reducida de hormonas tiroideas. Dicha deficiencia en el período neonatal, es
responsable de un importante retraso en el crecimiento y en el desarrollo
mental.
Esta enfermedad manifiesta algunos síntomas y signos inespecíficos que
pueden orientar al diagnóstico clínico precoz, como ictericia prolongada, caída
tardía del cordón, fontanela posterior mayor de 1cm, retraso en la eliminación
del meconio, hernia umbilical, abdomen distendido, cabello grueso, piel fría,
hipotermia, edad ósea retrasada y dificultad en la alimentación.
Sólo el 5% de los casos de HCP son diagnosticados sobre la base de
manifestaciones clínicas, las cuales en general son moderadas y de progresión
lenta.
Existe un 3-4% restante que corresponde a hipotiroidismo
secundario o terciario, donde la afectación se localiza a nivel de
hipófisis o hipotálamo. La frecuencia con que se manifiesta el
HCP es de 1:3.000 recién nacidos. El tratamiento requiere la
administración de sustitutos de hormona tiroidea (levotiroxina)
antes de los 21 días de vida, con lo cual se evita el daño
neurológico.
Para la detección neonatal puede investigarse TSH (tirotrofina) y
T4. En algunos programas se mide solamente TSH o T4, en
cambio en otros se determinan ambos parámetros. El diagnóstico
definitivo se realiza midiendo el TSH, T3, T4 y T4 libre en suero
del paciente, evaluando la edad ósea radiológicamente y
determinando las características del tiroides por centellografía.
DETECCION PRECOZ
Resulta de fundamental importancia la detección temprana
en aquellas enfermedades que carecen de síntomas
específicos, pero que producen daño severo e irreversible.
En países desarrollados, el screening neonatal forma parte
esencial de los Programas de Prevención de la salud.
El éxito de un programa de screening es función de la
disponibilidad de métodos bioquímicos adecuados y de la
correcta información y concienciación de la población en
general, y en particular de padres y los profesionales de la
salud.
Requisitos para que un ECM sea sometido a un Programa
de Detección Neonatal
.
1
Causar daños graves e irreversibles
2
Carecer de signos clínicos en el período neonatal.
3
Poseer un tratamiento efectivo ante la instalación precoz.
4
5
Poseer una incidencia suficientemente alta para justificar su
investigación.
Existir un conocimiento adecuado del curso clínico de la
enfermedad.
6
Contar con métodos de diagnóstico y confirmación sensibles,
específicos, sencillos y de bajo costo.
7
Contar con un sistema adecuado de recolección, transporte y
almacenamiento de muestras.
Hasta la fecha, se han descrito más de 4.000 ECM, de los
cuales aproximadamente 70 conducen a un daño cerebral leve
o severo, disponiendo 50 de ellos de tratamiento efectivo.
Estos últimos resultan clínicamente importantes, si su
incidencia también lo es.