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IX
ENFERMEDADES ENDOCRINAS Y
METABÓLICAS
IX.1.
ENFERMEDADES ENDOCRINAS
IX.1.1.
IX.1.2.
IX.1.3.
IX.1.4.
IX.1.5.
IX.2.
Diabetes mellitus
Trastornos de la glándula adrenal
Síndrome de neoplasias endocrinas múltiples
Enfermedades de la glándula tiroides
Trastornos de las glándulas paratiroides
ENFERMEDADES METABÓLICAS
IX.2.1.
IX.2.2.
IX.2.3.
IX.2.4.
Aminoácidos
Carbohidratos
Lípidos
Otras enfermedades metabólicas
CAPÍTULO IX
ENFERMEDADES ENDOCRINAS Y METABÓLICAS
Manuel Sánchez Salorio, José Manuel Benítez del Castillo Sánchez, Rosario Touriño Peralba,
José Manuel Cabezas Agrícola, Javier Benítez del Castillo Sánchez, Soledad Aguilar Barbadillo
IX.1.2. DIABETES MELLITUS
Manuel Sánchez Salorio, Rosario Touriño Peralba,
José Manuel Cabezas Agrícola
La Diabetes Mellitus (DM) es un síndrome clínico
caracterizado por un trastorno en el metabolismo de
los hidratos de carbono producido por la disminución
de la secreción o de la efectividad de la insulina lo que
ocasiona hiperglucemia La importancia de la enfermedad radica en su capacidad para producir alteraciones metabólicas graves (cetoacidosis diabética,
coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico) y
complicaciones vasculares tardías importantes ya sea
en forma de macroangiopatía por ateroesclerosis
(cardiopatía isquémica, enfermedad cerebro vascular,
enfermedad vascular periférica) o de microangiopatía
(retinopatía, nefropatía, neuropatía) (1).
1. EPITEMIOLOGÍA. PREVALENCIA
La D.M. es una de las enfermedades generales más
frecuentes y extendidas en todo el mundo. El incremento actual de su prevalencia se debe principalmente
al aumento de la expectación de vida en la población
general, a la disminución de la mortalidad precoz en los
pacientes diabéticos y a la imposibilidad de prevenir la
aparición de la enfermedad. También pueden haber
influido cambios en el nivel y en el estilo de vida que son
propios de las sociedades industrializadas (obesidad,
disminución del ejercicio físico, dieta alimenticia con
predominio de grasas e hidratos de carbono).
La determinación cuantitativa de la prevalencia
de la DM depende de los criterios que se utilicen para
su diagnóstico. La estimación de la prevalencia de DM
en la población general oscila entre el 2% y el 4%. La
diabetes tipo I (insulino dependiente) representa un
10% del total de los casos de DM. En España el
Ministerio de Sanidad y Consumo (1991) estimó en
un 0,3% la prevalencia de la diabetes tipo I y en un
3,8% la de la diabetes tipo II. La incidencia de la diabetes tipo I se estimó en 10 casos/100.000 habitantes/año. Esta cifra es claramente inferior a la estimada en los paises del norte de Europa (Finlandia, Suecia, Noruega) que oscila entre 15 a 35 casos por
100.000 habitantes cada año (2).
La incidencia y la prevalencia de la diabetes tipo II
son más difíciles de determinar por el gran número de
casos que no son diagnosticados en las etapas iniciales de la enfermedad.
La prevalencia de la diabetes tipo II aumenta claramente con la edad.
La DM representa un importantísimo problema
médico y social no sólo por su gran prevalencia sino
por sus consecuencias: es una de las dos causas más
frecuentes de ceguera, es la causa más importante de
insuficiencia renal y de amputación de las extremidades inferiores y los pacientes diabéticos tienen entre
2 y 5 veces más probabilidades de padecer cardipatía
isquémica o ictus cerebral que las que tiene la población no diabética (1,3).
2. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
El diagnóstico de la diabetes no ofrece dificultad
cuando aparecen los signos típicos de hiperglucemia
sintomática: poliuria, polidipsia y pérdida de peso con
ingesta alimenticia normal. En la diabetes tipo I el
diagnóstico suele establecerse por aparecer esos signos o por presentarse cetoacidosis diabética (poliuria,
náuseas, vómitos, somnolencia, letargia, dolor abdominal). En la diabetes tipo II el diagnóstico puede sospecharse en una hiperglucemia sintomática pero
262
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
Tabla 1. Criterios diagnósticos de diabetes
mellitus (no de diabetes gestacional)
• Síntomas de diabetes (poliuria, polidipsia,
pérdida de peso inexplicada) + glucemia plasmática al azar (a cualquier hora del día independientemente de la hora de la última
comida) ≥200 mg/dl, O BIEN
• Glucemia plasmática en ayunas (al menos
tras 8 horas sin comer ) ≥126 mg/dl (medido
en 2 ocasiones) O BIEN
• Glucemia plasmática a las 2 horas de una
sobrecarga oral de glucosa —SOG— (75 gr
de glucosa disuelta en agua) ≥200 mg/dl
muchas veces se establece como consuecuencia de
una revisión médica y analítica convencional o ante la
presentación de una complicación tardía. El problema
surge en las formas asintomáticas. Si el criterio diagnóstico se basa en la glucemia en ayunas la cuestión
consiste en determinar cual es el límite superior de la
glucemia que no va a producir hiperglucemia sintomática, cetoacidosis, coma hiperglucemico hiperosmolar no cetósico o, a medio o largo plazo, las complicaciones tardías clásicas (retinopatía, nefropatía,
arteriopatía ateroesclerótica de las extremidades, cardiopatía isquémica, ictus cerebral).
En lo que se refiere a la cifra de hiperglucemia
como indicador diagnóstico el National Diabetes Data
Group en 1979 estableció los criterios diagnósticos
siguientes:
1. En ayunas: concentración de glucosa en plasma venoso superior a 140 mg/dL determinada al
menos en dos momentos distintos.
Tabla 2. Categorías de tolerancia
a la glucosa
• Normal: glucemia plasmática en ayunas
<110 mg/dl; glucemia plasmática en ayunas
<110 y a las 2 h de la SOG <140 mg/dl
• Glucemia en ayunas alterada o deterioro
de la glucemia en ayunas: glucemia plasmática en ayunas ≥110 y <126 mg/dl; glucemia plasmática en ayunas ≥110 y a las 2 h de
la SOG <140 mg/dl
• Intolerancia a los hidratos de carbono:
glucemia plasmática a las 2 h de la SOG
≥140 e <200 mg/dl
• Diabetes: glucemia plasmática en ayunas
≥126 mg/dl; glucemia plasmática a las 2 h
de la SOG ≥200 mg/dl
2. Sobrecarga oral de glucosa (SOG). Después de
tomar por vía oral 75 gr. de glucosa glucémica en
plasma venoso superior a 200 mg/dL a las dos horas
y, al menos una vez, en otro momento antes de las
dos horas.
Pero la prueba de la tolerancia oral a la glucosa
tiene muchos inconvenientes. Una respuesta normal
excluye claramente el diagnóstico de diabetes pero
una reducción de la tolerancia (cifras por encima de
200 mg/dL) no tiene valor predictivo, y si se usa como
criterio único conduce a un exceso de diagnósticos.
Además la prueba sólo puede ser valorada en pacientes que no presenten infecciones, enfermedades cardiovasculares o cerebrales vasculares agudas, enfermedades hepáticas o renales. Debe tenerse en cuenta también que muchos fármacos (glucocortidoides,
tiacidas, indometacina, estrógenos sintéticos) alteran
los resultados de la prueba.
Por todo ello la prueba de la tolerancia oral a la
glucosa se ha considerado como innecesaria. Probablemente su indicación actual quede reducida a
aquellos casos en los que en un paciente normoglucémico se presenta una alteración que puede ser
interpretada como una complicación tardía de una
diabetes (retinopatía, polineuropatía). Si el resultado
de la prueba es normal puede descartarse la etiología
diabética. Si hay una disminución de la tolerancia a la
glucosa aumenta la verosimilitud de la sospacha de la
etiología diabética.
En 1997, la American Diabetes Association
(ADA) (4) estableció unos nuevos criterios diagnósticos de las distintas categorías de hiperglucemia, que
afectaban fundamentalmente a la glucemia en ayunas, y a la aparición de una nueva categoría de intolerancia a los hidratos de carbono conocida como
glucemia en ayunas alterada o deterioro de la glucosa en ayunas (tablas 1 y 2). Esta clasificación fue posteriormente adoptada por la OMS con alguna modificación (5). Estas modificaciones en los criterios diagnósticos fueron realizadas tras comprobar en varios
trabajos epidemiológicos que la prevalencia de aparición de la complicación microvascular característica
de la DM, la retinopatía, y de cardiopatía isquémica
aumentaban mucho con glucemias que estaban entre
120 y 126 mg/dl. En efecto, ese rango de valores de
glucemia daba la misma prevalencia de DM que una
glucemia plasmática ≥200 mg/dl tras una sobrecarga
oral de glucosa (SOG). En ese consenso se redujo por
tanto el criterio diagnóstico de DM en la glucemia
plasmática en ayunas a 126 mg/dl (antes era 140
mg/dl). Los pacientes de las categorías de glucemia
en ayunas alterada y con intolerancia a los hidratos
de carbono (medido mediante SOG) tienen un riesgo
mayor de diabetes en el futuro y de enfermedades
cardiovasculares. Este Comité de Expertos recomienda emplear la determinación de glucemia plasmática
Capítulo IX.
en ayunas para el diagnóstico y no emplear de forma
rutinaria la SOG, si bien han aparecido críticas (6,7) a
esta última recomendación desde la publicación del
consenso, debido a que un porcentaje importante de
pacientes que cumpliría criterios de glucemia en ayunas alterada en base únicamente a la glucemia en
ayunas (pero no de DM) si se les realizara la SOG serían clasificados como diabéticos. Además en dichos
trabajos se ponía de manifiesto que la glucemia plasmática a las 2 h de la SOG predecía el riesgo de mortalidad cardiovascular mejor que la glucemia en ayunas, sobre todo en ancianos > 65 años. Por este motivo son muchos los autores que siguen recomendando
la realización de la SOG en pacientes con glucemia en
ayunas alterada.
Estos criterios diagnósticos son aplicables igualmente a los niños.
En este documento de la ADA se considera que
dada la elevada prevalencia de DM a partir de la cuarta década de la vida se debe realizar el despistaje de
diabetes mediante la determinación de la glucemia
plasmática en ayunas en todas las personas mayores
de 45 años cada 3 años, o antes de esa edad si cumplen los siguientes aspectos (4):
Enfermedades endocrinas y metabólicas
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— Obesidad (≥120% del peso ideal o índice de
masa corporal ≥27).
— Familiares de primer grado con DM.
— Miembros de etnias de alto riesgo (Afroamericanos, Hispanos, Indios americanos).
— Antecedentes de hijos macrosómicos (>4 kg)
o antecedentes de diabetes gestacional.
— Hipertensión arterial (>140/90 mm/Hg).
— Colesterol HDL < 35 mg/dl o trigliceridos
>250 mg/dl.
— Antecedentes de intolerancia oral a la glucosa o glucemia en ayunas alterada.
3. CLASIFICACIÓN TIPOS DE DIABETES
La nueva clasificación de la DM propuesta por la
ADA se basa en la etiología, aunque en algunos casos
ésta se desconozca (tabla 3) (4). Todas estas formas
de diabetes tienen una evolución distinta pero el pronóstico y el tratamiento no suele diferir. En esta clasificación se elimina los términos insulín dependiente y
no insulín dependiente y los sustituye por las denominaciones DM tipo 1 y tipo 2. Cualquier forma de
Tabla 3. Clasificación etiológica de la diabetes mellitus
(American Diabetes Asociation, ADA 1997)
I. DM tipo 1 (destrucción de la célula ß pancreática que suele conllevar un déficit absoluto de insulina)
A. Autoinmune
B. Idiopática
II. DM tipo 2 (con un rango de manifestaciones que van desde una forma caracterizada por una insulín
resistencia con déficit relativo de insulina, a una forma con déficit de insulina predominante con resistencia a la insulina)
III. Otros tipos específicos
A. Defectos genéticos de la función de la célula β (diabetes tipo MODY; diabetes mitocondrial; otras)
B. Defectos genéticos en la acción de la insulina (insulín resistencia tipo A; leprecaunismo; síndrome
de Rabson-Mendenhall; diabetes lipoatrofica; otras)
C. Enfermedades del páncreas exocrino (pancreatitis; pancreatectomía o trauma; neoplasia; fibrosis
quística; hemocromatosis; otras)
D. Enfermedades endocrinas (hipertiroidismo; acromegalia; síndrome de Cushing; glucagonoma; feocromocitoma; aldosteronoma; otras)
E Inducida por fármacos o productos químicos (corticoides; pentamidina; ácido nicotínico; hormona
tiroidea; diazóxido; agonistas ß adrenérgicos; tiazidas; fenitoina; interferón; vacor; otras)
F. Infecciones (citomegalovirus; rubeola congénita; otras)
G. Formas infrecuentes de diabetes autoinmune (síndrome del hombre rígido —«stiff-man» syndrome—; anticuerpos antireceptor de la insulina; otras)
H. Otros síndromes genéticos que se asocian a veces a la diabetes (síndrome de Down; síndrome de
Klinefelter; síndrome de Turner; distrofia miotónica; porfiria; síndrome de Prader-Willi; síndrome de
Wolfram; ataxia de Frierdrich; corea de Huntington; síndrome de Lawrence-Moon-Bield; otras)
IV. Diabetes Gestacional
264
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
diabetes puede requerir insulina a lo largo de la evolución de la enfermedad, de tal forma que su uso por
sí misma no clasifica al paciente.
La inmensa mayoría de los pacientes diabéticos
están incluidos en las 2 primeras categorías, DM tipo
1 y DM tipo 2, ésta última representando cerca del
90% de todos los diabéticos. Pasamos a continuación
a realizar una breve descripción de los distintos tipos
de diabetes.
3.1. DM tipo 1
Antes llamada diabetes mellitus insulín dependiente o diabetes juvenil, es consecuencia de la destrucción de las células β secretoras de insulina del
páncreas, y por lo tanto del déficit importante de
insulina que ello conlleva. En el subtipo autoinmune
de la nueva clasificación de la ADA, que es con diferencia el tipo de DM tipo 1 más frecuente, la destrucción de los islotes pancreáticos productores de
insulina está mediado por mecanismos autoinmunes,
iniciados posiblemente por algún virus o tóxico en un
sujeto con una susceptibilidad genética marcada por
los antígenos de histocompatibilidad clase 2 (DR3 y
DR4). Suele ser un proceso lento, que se inicia años
antes del diagnóstico clínico, teniendo que destruirse
más del 90% de las células β para que se desencadene la sintomatología clínica. En este tipo de diabetes
en el momento del diagnóstico se ha hallado infiltrado inflamatorio de los islotes pancreáticos formado
por monocitos y linfocitos T pero no polimorfonucleares. Estas células secretarían citokinas (interleukina
1, 6 y Factor de Necrosis Tumoral a) que inducirían la
producción de radicales libres y lesionarían la célula b.
Marcadores serológicos de dicha destrucción (que no
causantes), y por lo tanto, útiles para la clasificación
diagnóstica, serían: anticuerpos antiislotes (ICA), presentes entre el 60-90% de los diabéticos tipo 1 recién
diagnosticados, disminuyendo su título a medida que
aumenta la duración de la enfermedad; anticuerpos
anti GAD (decarboxilasa del ácido glutámico) que es
el anticuerpo más precozmente elevado y muy frecuente (cercano al 90%); anticuerpos anti IA2 (que es
una tirosina fosfatasa) y que se halla elevado en el
70% de los diabéticos tipo 1; y anticuerpos antiinsulina. La combinación de anticuerpos anti GAD y anti
IA2 identifican el 95% de los casos de DM tipo 1
autoinmune de recién diagnóstico, y son los más usados en la práctica clínica.
Aproximadamente el 50% de los casos de DM
tipo 1 son diagnosticados antes de los 20 años con
un pico en la incidencia antes de la pubertad (14
años). Clínicamente suelen ser pacientes delgados, si
bien la presencia de obesidad no descarta el diagnóstico, con inicio abrupto de los síntomas cardinales
diabéticos (poliuria, nicturia, polidipsia, astenia, pérdida de peso), con tendencia a la cetoacidosis, y a
requerir insulina de forma obligada para su tratamiento. Al tratarse de una enfermedad autoinmune
puede asociarse a otras enfermedades autoinmunes
sobre todo tiroideas como enfermedad de Graves,
tiroiditis crónica autoinmune (tiroiditis de Hashimoto),
enfermedad de Addison, vitíligo, formando a veces
parte de los síndromes pluriglandulares autoinmunes.
Aunque este tipo de diabetes suele aparecer
antes de los 30 años, puede desarrollarse a cualquier
edad. De hecho, una fracción significativa de pacientes inicialmente diagnosticados de DM tipo 2 son en
realidad diabéticos tipo 1 (los estudios de prevalencia
son variables oscilando entre un 4% a un 12% o
incluso un 25%, si se incluyen a pacientes con fracaso secundario a los antidiabéticos orales). Este grupo
de pacientes inicialmente clasificados como diabéticos tipo 2 tienen un curso evolutivo diferente en el
cual se produce un agotamiento pancreático precoz
con una significativa disminución en la secreción de
insulina y por lo tanto a una necesidad temprana de
insulina para conseguir la normoglucemia. Suelen ser
sujetos delgados y en los cuales se detectan anticuerpos anti GAD y anti IA2. Este tipo de diabetes se la
conoce como diabetes latente autoinmune del adulto
(LADA) (8), aunque también existen otros sinónimos:
diabetes tipo 1 y medio, diabetes mellitus lentamente progresiva, diabetes mellitus tipo 1 de comienzo
tardío. Ha de sospecharse, por consiguiente, en
pacientes con DM tipo 2 «delgados», con empeoramiento rápido (meses o pocos años) del control glucémico a pesar de un tratamiento adecuado, asociados a otras enfermedades autoinmunes sobre todo
tiroideas.
En el otro subtipo de DM tipo 1, llamada idiopática en la nueva clasificación de la ADA, no existe evidencia de autoinmunidad, ni se asocia a ciertos
haplotipos HLA, pero son pacientes con insulinopenia
permanente y con tendencia a la cetosis. En su mayoría son de pacientes de ascendencia asiática o africana.
3.2. DM tipo 2
Representa cerca del 90% de todos los diabéticos
(1,4,5), y es más prevalente a medida que se avanza
en edad (de hecho más del 50% de todos los diabéticos tipo 2 son mayores de 65 años), en obesos y en
mujeres con antecedentes de diabetes gestacional.
Antes se la conocía como diabetes mellitus no insulín
dependiente, diabetes del adulto, términos éstos inadecuados ya que un gran porcentaje de los diabéticos
tipo 2 acabarán necesitando insulina para lograr un
buen control metabólico dependiendo de los años de
Capítulo IX.
evolución de la enfermedad, y porque ésta clase de
diabetes puede aparecer a cualquier edad, hasta el
punto que dada la cada vez más elevada incidencia
de obesidad en niños y adolescentes, la prevalencia
de DM tipo 2 en ésta franja de edad está progresivamente aumentando sobre todo en ciertos grupos
étnicos (9,10). La fisiopatología de la DM tipo 2 se
caracteriza por una secreción insuficiente de insulina
y una resistencia periférica (sobre todo a nivel hepático y muscular) a la acción de la insulina, factores
ambos necesarios para que aparezca la diabetes.
Actualmente existe evidencia de que el factor inicial,
y probablemente determinado genéticamente, es una
incapacidad de la célula β en responder con una
apropiada secreción de insulina a una sobrecarga de
glucosa. Simultáneamente, puede existir una mayor
demanda de insulina debido a una situación sobreimpuesta de resistencia a la acción de la insulina (como
puede ser la causada por la obesidad y el sedentarismo) pero que se compensará con un aumento en la
secreción de insulina, que será suficiente para mantener la euglucemia. Si esta situación perdura el trastorno en la secreción de insulina o la resistencia periférica a la acción de la insulina pueden empeorar y
producir entonces hiperglucemia, la cual a su vez
empeora aún más la secreción de insulina y la sensibilidad periférica a su acción (lo que se conoce como
toxidad de la glucosa).
Las manifestaciones clínicas de la DM tipo 2 pueden pasar desapercibidas, estableciéndose el diagnóstico a menudo en un chequeo rutinario, o tras
aparecer complicaciones en alguno de los órganos
diana de la enfermedad (retinopatía, nefropatía,
macroangiopatía), de ahí que en el momento del
diagnóstico de la diabetes el paciente lleve padeciéndola entre 5-7 años sin saberlo. Desde un punto de
vista clínico la característica principal de éstos pacientes es la obesidad presente en al menos el 85% de los
casos. Otras características son la escasa tendencia a
la cetosis, a no precisar insulina, al menos al principio,
para sobrevivir, y tener un fuerte componente genético (20% de parientes de primer grado con DM tipo
2). En la practica puede considerarse como diabetes
mellitus tipo I aquella que se inició antes de los 30
años y ha sido tratada desde el principio con insulina
y como tipo II la que se inició después de los 30 años
y ha sido tratada con dieta hipoglucemica, antidiabéticos orales o insulina.
3.3. Diabetes Gestacional
La diabetes gestacional (DG) se define como una
intolerancia hidrocarbonada de severidad variable
diagnosticada por primera vez durante el embarazo,
independientemente de que el tratamiento se realice
Enfermedades endocrinas y metabólicas
265
con dieta o insulina, y de su evolución posparto
(4,11). Esta definición no excluye que en realidad se
trate de una DM tipo 2 o tipo 1 no diagnosticada previamente. Al menos 6 semanas tras el parto se debe
realizar una SOG para clasificarlas de nuevo en alguna de las siguientes categorías: 1) normoglucemia, 2)
intolerantes a los hidratos de carbono, 3) glucemia en
ayunas alterada, y 4) diabetes. La mayoría de las
pacientes, sin embargo, son clasificadas como normoglucémicas. La frecuencia de la DG oscila en países occidentales entre un 2 y un 5% de todas las gestaciones, aunque algunos autores la sitúan en nuestro país entre un 10 y 16%, según la metodología
empleada (11). Los factores de riesgo para desarrollarla son la obesidad, factores étnicos, historia familiar de DM tipo 2, edad > 35 años, DG previa, y otras
(hipertensión arterial, tabaquismo, historia obstétrica
de multiparidad, polihidramnios,…). La DG surge en
mujeres con una resistencia a la acción de la insulina
previa a la gestación, que se ve empeorada a partir de
la segunda mitad del embarazo momento en que
aumenta la insulín resistencia por el efecto de las hormonas placentarias como el lactógeno placentario.
Este aumento de la resistencia insulínica acabaría
agotando la secreción pancreática compensadora,
dando lugar al trastorno del metabolismo hidrocarbonado.
La importancia de la detección precoz de la DG
estriba en el riesgo aumentado de morbimortalidad
materna (mayor riesgo de cesáreas, hipertensión arterial, polihidramnios) y fetal (mayor riesgo de macrosomía, hipoglucemia, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia, traumatismos obstétricos).
Existen varias pautas diagnósticas de DG según el
organismo o Comité de Expertos consultados (ADA,
OMS, IV International Workshop sobre Diabetes Gestacional). La más empleada en nuestro país se establece en dos pasos: un test de despistaje (test de
O’Sullivan) y un test confirmativo (SOG con 100 gr de
glucosa). El test de O’Sullivan se realizará entre la
semana 24 y 28 de gestación, a cualquier hora del día
y sin tener en cuenta la ingesta previa de alimentos.
Consiste en la administración oral de 50 gr de glucosa y la determinación 1 h más tarde de la glucemia
plasmática. Se considera positivo si la glucemia es
≥140 mg/dl. Si el resultado es positivo se realizará
entonces el test confirmatorio que consiste, tras una
noche de ayuno y tras seguir una dieta rica de hidratos de carbono durante los 3 días previos, en la administración oral de 100 gr de glucosa y la determinación de la glucemia plasmática basal a la hora, a las
dos y las tres horas, interpretándola según los criterios de Coustan y Carpenter: glucemia basal: 95, 1 h:
180, 2h: 155, 3h: 140 mg/dl, considerándose patológico el test si se tienen 2 o más valores anormales. Sin
embargo, algunos grupos recomiendan realizar los
266
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
test de despistaje ya incluso desde el primer trimestre
de gestación. Los criterios de la OMS para el diagnóstico de la DG son los mismos que para adultos no
gestantes.
A continuación pasamos a comentar algunas clases de diabetes con especial repercusión desde el
punto de vista oftalmológico:
* Síndrome de Wolfram: es un trastorno autosómico recesivo, cuyo gen se ha localizado en el cromosoma 4, caracterizado por DM insulín dependiente, atrofia óptica bilateral, diabetes insípida y sordera
neurosensorial, de ahí que se le conozca también con
el acrónimo inglés DIDMOAD (Diabetes Insipidus,
Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, Deafness). La mortalidad en estos pacientes es precoz falleciendo el
60% antes de los 35 años sobre todo de enfermedades neurológicas y de infecciones urinarias de repetición. La DM de éstos pacientes suele requerir insulina
desde el diagnóstico pero hasta la fecha no se han
hallado datos de autoinmunidad y en los casos que se
pudo realizar autopsia se comprobó una atrofia de los
islotes. La diabetes es la primera manifestación de la
enfermedad en estos pacientes. La atrofia óptica
suele ser también precoz y diagnosticarse con una
media de edad de 13 años, y evolucionar en pocos
años a ceguera. En los pacientes a quienes se les
diagnosticó de retinopatía diabética tenían al menos
15 años de evolución de la diabetes. Otras anomalías
neurológicas encontradas en gran proporción y que
son en realidad las que marcan el pronóstico vital son
anomalías pupilares, neuropatía periférica, ataxia, disfunción bulbar, epilepsia. También son muy frecuentes las infecciones urinarias con hidronefrosis. Otras
malformaciones halladas han sido cardíacas, hipoplasia congénita del vítreo, estrabismo,... (12).
* DM mitocondrial. Mutaciones puntuales en el
ADN mitocondrial y trasmitidas por vía materna se
han asociado a Diabetes Mellitus y a sordera neurosensorial. La mutación más frecuente está en el gen
de la leucina en la posición 3243 (A3243G). Esta DM
asociada a mutaciones en el ADN mitocondrial es
fundamentalmente debida a trastornos en la secreción de insulina. Fenotípicamente este tipo de diabetes presenta una serie de características clínicas: se
asocia con frecuencia (60%) a sordera neurosensorial; suele comenzar antes de los 40 años; la mayoría
de los pacientes no son obesos; hay ausencia de
autoinmunidad así como de haplotipos específicos;
elevada frecuencia de retinopatía y trastornos cardiacos; y presencia escasa en la biopsia muscular de ragged red fibers (fibras musculares desestructuradas).
Este tipo de diabetes mitocondrial se ha visto con frecuencia en otras enfermedades mitocondriales como
el síndrome de Kearns-Sayre (oftalmoplejia externa
progresiva antes de los 20 años con retinitis pigmentaria, ataxia, bloqueo cardiaco) y el síndrome MELAS
(encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios similares a ictus).
4. MANIFESTACIONES NO GENERALES.
COMPLICACIONES CRÓNICAS
La DM puede presentarse de formas muy variadas
que dependerán en definitiva de la severidad de la
deficiencia insulínica. Así, la sintomatología cardinal
clásica diabética —poliuria, nicturia, polidipsia, astenia, pérdida de peso— son consecuencia de la hiperglucemia y del déficit subyacente de insulina, que es
la forma de comienzo de la DM tipo 1 (a menudo en
forma de cetoacidosis), y menos frecuentemente de
la DM tipo 2. La DM tipo 2 sin embargo, es más frecuente que se manifieste de forma insidiosa o incluso
en forma de complicaciones específicas de la diabetes
(retinopatía, macroangiopatía,…). A menudo aparecen en el momento del diagnóstico otras manifestaciones como son cambios en la refracción ocular
(debido a cambios osmóticos en el cristalino), prurito
vulvar o balanitis (como consecuencia de infecciones
por Cándida). La cetoacidosis diabética (en la DM tipo
1) y el síndrome hiperosmolar no cetósico (en la DM
tipo 2) son dos formas de manifestarse la diabetes
con una mortalidad en los países occidentales afortunadamente muy baja, y cuyos factores precipitantes
van desde infecciones, abandono del tratamiento
hipoglucemiante,… Básicamente se tratan de dos
estados de deshidratación severa con mayor o menor
déficit insulínico. Instaurada ya la diabetes el estado
de hiperglucemia crónica mantenido durante años
junto a otros factores de riesgo tales como el tabaco,
la hipertensión arterial y la hiperlipemia, darán lugar
a la aparición de lesiones vasculares macroangiopáticas (cardiopatía isquémica, isquemia en extremidades
inferiores, enfermedad cerebrovascular) y microangiopáticas (retina, riñones, nervios periféricos).
4.1. Complicaciones microvasculares
Existe una relación continua entre el grado de
control glucémico y la incidencia y progresión de las
complicaciones microvasculares, como quedó puesto
de manifiesto tras la publicación en 1993 del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (13) en
diabéticos tipo 1, y en 1998 del United Kingdom
Prospective Diabetes Study (UKPDS) (14-16) en diabéticos tipo 2. En el primero, estudio multicéntrico americano con 1441 diabéticos tipo 1, se demostró que el
mantenimiento de los valores glucémicos lo más cercanos a la normalidad (media de HbA1C < 7%)
mediante un tratamiento intensivo conseguía impedir
(grupo de prevención primaria) o retrasar (grupo de
Capítulo IX.
Enfermedades endocrinas y metabólicas
267
Tabla 4. Principales resultados del DCCT
• Reducción del riesgo de retinopatía diabética clínicamente significativa en un 76%
• Reducción del riesgo de progresión de la retinopatía diabética en el grupo de prevención secundaria en
un 47% y de tratamiento con láser en un 56%
• Reducción del riesgo de edema macular en un 25%
• Reducción del riesgo de microalbuminuria en el grupo de prevención primaria en un 34% y en el de
prevención secundaria un 43%
• Reducción del riesgo de proteinuria clínica (>300 mg/24 h) en el grupo de prevención secundaria en un
56%
• Reducción del riesgo de neuropatía clínica en un 60%
prevención secundaria) la aparición de las complicaciones microangiopáticas en diabéticos tipo 1 en
comparación con aquellos diabéticos tratados de
forma convencional (media de HbA1C 9%) (tabla 4).
En la DM tipo 2, el estudio UKPDS demostró que una
reducción de la HbA1C al 7% frente al 7.9% del
grupo tratado de forma convencional, redujo las
complicaciones finales de la diabetes (infarto de miocardio, insuficiencia renal terminal, amputación,
ceguera) en un 12% con un mayor descenso de las
complicaciones microvasculares (25%). Así mismo,
éste estudio mostró que un estricto control de la tensión arterial reducía las complicaciones finales de la
diabetes en un 24%, de las complicaciones microvasculares un 37% y de ictus un 44% (tabla 5).
Los mecanismos por los cuales la hiperglucemia
crónica puede producir las complicaciones microvasculares son la glicación no enzimática de las proteínas
(proteínas de membranas, circulantes, proteínas
estructurales de las paredes arteriales) con la formación de productos terminales de la glicación no enzimática avanzada; estrés oxidativo; activación de la vía
de los polioles; activación de la diacilglicerol y de la
proteinquinasa C, y otros menos importantes.
4.1.1. Retinopatía: ver más adelante
4.1.2. Nefropatía: la nefropatía diabética (ND) se
caracteriza por la presencia de albuminuria persistente, disminución progresiva de la tasa de filtrado glomerular, y aumento significativo de la presión arterial
(17,18). Es la causa más frecuente de insuficiencia
renal terminal en EEUU (30-40%), y en España se
señala una incidencia del 12%. Los pacientes con DM
tipo 1 y nefropatía establecida presentan un riesgo de
mortalidad hasta 100 veces superior a la población no
diabética, mientras que en diabéticos tipo 1 sin proteinuria este riesgo es solo 2 veces superior. Se calcula que un 40% de los diabéticos tipo 1 de más de 20
años evolución y un 15-25% de los diabéticos tipo 2
desarrollarán una nefropatía diabética. En la patogenia de la ND se han involucrado a factores genéticos,
control glucémico, hipertensión arterial, hiperlipemia,
proteinuria, ingesta proteica, tabaquismo.
La historia natural de la ND en la DM tipo 1 está
mejor conocida que en la DM tipo 2. Mogensen et al.
(17) la dividió en 4 estadios: estadio 1 (fase de hipertrofia renal): fase caracterizada por aumento del filtrado glomerular en un 20-50% y que es reversible
con el control glucémico estricto. En esta fase la tasa
de excreción de albúmina es normal o aumentada de
forma reversible; estadio 2 (fase de normoalbuminuria, esto es, excreción urinaria de albúmina <20
µg/min, y lesiones glomerulares tempranas): histológicamente se ve engrosamiento de la membranas
basal glomerular y aumento de la matriz mesangial
glomerular. En este estadío todos los pacientes están
normoalbuminúricos y el filtrado glomerular puede
estar aumentado un 20-50%; estadio 3 (fase de
nefropatía incipiente: fase de microalbuminuria): el
Tabla 5. Principales resultados del UKPDS en las complicaciones microvasculares
Reducción observada de las complicaciones
Reducción
Reducción
Reducción
Reducción
Reducción
Reducción
complicaciones microvasculares
retinopatía a los 12 años
de progresión de retinopatía a los 9 años
intervención cataratas
de disminución visión
de albuminuria a los 12 años
Control glucémico (%)
Control TA (%)
25
21
—
24
—
33
37
—
34
—
47
—
268
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
término de microalbuminuria (Ma) fue acuñado en
1982 para referirse a pequeñas elevaciones en la tasa
de excreción urinaria de albúmina que está por debajo de los métodos estándares de detección, y que se
define como la excreción de albúmina en orina de 24
h entre 30-300 mg/24 h o tasa de excreción de albúmina entre 20-200 µg/min, comprobado en dos de
tres determinaciones en un intervalo de 6-12 semanas. El pico de incidencia de Ma en diabéticos tipo 1
se da entre los 10 y 20 años del diagnóstico y rara vez
aparece en los primeros diez años, declinando tras el
citado pico, de modo que el riesgo de presentar ND
en pacientes normoalbuminúricos es muy bajo cuando la evolución de la enfermedad es superior a los 30
años. La importancia de esta fase es que señala a diabéticos con mayor riesgo de desarrollar una insuficiencia renal terminal, enfermedad cardiovascular
(esto último sobre todo en diabéticos tipo 2), y mayor
mortalidad. En efecto, el 80% de los diabéticos tipo
1 con Ma desarrollarán nefropatía clínica comparado
con solo un 4% de los DM tipo 1 sin Ma. Tanto en los
diabéticos tipo 1 como 2 el desarrollo de ésta fase se
asocia fuertemente al desarrollo posterior de retinopatía proliferativa y de neuropatía, y es considerado
un factor de riesgo independiente cardiovascular.
Todo lo anterior ha llevado a sugerir que la Ma reflejaría un proceso patológico generalizado del sistema
vascular que afecta al glomérulo, retina e íntima de
los vasos como lo sugiere también la tasa de escape
de otros marcadores indirectos de la función endotelial. En ésta fase el tratamiento consiste en normalizar
de forma agresiva la glucemia y añadir inhibidores de
la enzima conversora incluso en ausencia de hipertensión, lo cual retrasará o evitará la progresión a
fases más avanzadas de nefropatía; estadio 4 (fase de
nefropatía clínica: proteinuria clínica o macroalbuminuria): se define como la excreción de más de 300
mg/24 h de albúmina o tasa de excreción de albúmina > 200 mg/min. En esta fase el 75% de los pacientes acabarán en insuficiencia renal terminal en 10
años, y la prevalencia de hipertensión arterial es muy
alta. También es frecuente el síndrome nefrótico. Histológicamente hay glomerulosclerosis difusa; estadio
5 (fase insuficiencia renal terminal): esta fase y sus
múltiples complicaciones cardiovasculares ocurren
tras 25-30 años de evolución de la diabetes en el
35% de los diabéticos tipo 1. Es irreversible independientemente del tratamiento que se haga.
En la DM tipo 2, hasta un tercio de las causas de
insuficiencia renal son de origen no diabético (a diferencia de la DM tipo 1 que solo ocurre en menos del
5%). Aunque la historia natural es menos conocida
que en la DM tipo 1 dado la imprecisión en la fecha
del inicio de la diabetes, se cree que el curso evolutivo es similar, si bien como se dijo antes el papel predictivo de insuficiencia renal terminal de la Ma no es
del todo conocido. La prevalencia de albuminuria persistente (>300 mg/24 h) en la DM tipo 2 es del 15%
y se puede achacar a la diabetes si cumple los siguientes criterios: presencia de retinopatía diabética y
ausencia de datos de otras enfermedades renales. Sin
embargo, esto no siempre es así pues hasta un 60%
de los pacientes proteinúricos por ND no se hallaron
datos de retinopatía (a diferencia de la DM tipo 1 en
los cuales solo un pequeño porcentaje carecería de
retinopatía, aunque la inversa no es cierta, esto es,
hasta un tercio de los diabéticos tipo 1 con retinopatía proliferativa no tienen proteinuria).
La prevención y tratamiento consistirá pues en
intentar lograr un buen control metabólico como se
vio en DCCT y añadir en fase de Ma y proteinuria clínicas, inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina (IECAs), fármacos de primera elección
en estos pacientes (excepto en embarazadas y
pacientes con estenosis de la arteria renal). En fase de
insuficiencia renal terminal se recurrirá a la hemodiálisis o al trasplante simultáneo páncreas-riñón indicado en diabéticos tipo 1 y tipo 2 <60 años.
4.1.3. Neuropatía: es una de las complicaciones
crónicas más frecuentes de la diabetes, pero cuya prevalencia en el pasado fue sobrestimada dependiendo
de diversos factores (el tipo de diabetes, características de la muestra, edad al momento del estudio,
metodología) (19). Actualmente existen varios estudios de prevalencia en varios países (EEUU, Reino
Unido, Italia, España). En general, en dichos estudios
se halló una prevalencia de polineuropatía periférica
en diabéticos tipo 1 del 12,9% (España) o 22,7%
(Reino Unido), y en diabéticos tipo 2 del 24,1%
(España) o 32% (Reino unido) (20). En todos los anteriores estudios se comprobó la prevalencia de ésta
complicación aumentaba con la edad y con la duración de la diabetes desde el momento del diagnóstico. También se asocia habitualmente a otras complicaciones como retinopatía y nefropatía. Existen múltiples clasificaciones de la neuropatía diabética, una
de ellas es la expuesta en la tabla 6.
Básicamente existen 3 síndromes neuropáticos
mayores a los que hay que añadir el componente
autónomo de la neuropatía: polineuropatía simétricas
distales, neuropatías motoras proximales, neuropatías
focales y neuropatía autónoma. La más frecuente con
diferencia es la primera. Se trata de una polineuropatía sensitivomotora simétrica de localización en las
extremidades inferiores progresivamente ascendente
cuyas manifestaciones clínicas variarán dependiendo
del tipo de fibras nerviosas afectadas (delgadas o
gruesas). Si predomina la afectación de las fibras delgadas los síntomas prominentes serán el dolor y las
parestesias (hormigueo, quemazón, entumecimiento). Si predominan la afectación de fibras gruesas
habrá pérdida de reflejos aquíleos, disminución de la
Capítulo IX.
Enfermedades endocrinas y metabólicas
269
Tabla 6. Clasificación de las neuropatías diabéticas
Polineuropatías simétricas
Polineuropatía sensitivomotora
Neuropatía simétrica motora proximal de EEII
Neuropatía motora distal aguda
Neuropatía autónoma
Neuropatías focales y multifocales
Neuropatía craneal
Mononeuropatía de tronco y extremidades
Neuropatía asimétrica motora de EEII
Formas mixta
sensibilidad vibratoria y artrocinética y ataxia sensitiva
en fases muy avanzadas. En fases más tardías, y con
la afectación de las fibras autónomas, habrá riesgo
muy aumentado de aparición de úlceras en pie con el
consiguiente riesgo de amputación.
La disfunción del sistema nervioso autónomo
muestra una incidencia del 20 al 40% de los diabéticos, y sus manifestaciones a nivel cardiovascular
aumentan mucho el riesgo de muerte súbita. Afecta
por igual al simpático que al parasimpático pero el primero se afecta más precozmente. A nivel cardiovascular puede dar lugar a hipotensión ortostática, taquicardia de reposo, muerte súbita; a nivel gastrointestinal, a hipomotilidad gástrica, diarrea, estreñimiento; a
nivel genitourinario a impotencia, vejiga neurógena; a
nivel pupilar miosis, trastornos en la dilatación pupilar;
a nivel termorregulador, trastornos de la sudoración.
4.2. Complicaciones macroangiopáticas
La enfermedad macroangiopática o macrovascular, que engloba la cardiopatía coronaria, enfermedad
cerebrovascular y la enfermedad vascular periférica, es
la principal causa de mortalidad de los diabéticos
(3,21). Tienen un riesgo de aterosclerosis de 2 a 4
veces mayor que la población no diabética, y ser además más precoz, acelerada y extensa anatómicamente. La enfermedad macrovascular explica cerca del
80% de la mortalidad de la población diabética. Las
evidencias epidemiológicas indican que los factores de
riesgo cardiovasculares tradicionales (HTA, dislipemia,
tabaquismo) tienen el mismo impacto en los diabéticos que en la población no diabética; sin embargo,
para un determinado factor de riesgo los diabéticos
tienen un riesgo absoluto de eventos cardiovasculares
mucho mayor. Es por ello que en ésta población es
fundamental el lograr no solo un buen control glucémico sino también tratar de forma muy agresiva los
otros factores de riesgo cardiovascular (abandono del
tabaco, tratar precozmente la HTA y la dislipemia). En
los últimos años a los anteriores factores de riesgo
cardiovascular se han añadido otros tales como la
lipoproteína (a), homocisteína, microalbuminuria,
proteína C reactiva, polimorfismo de la enzima conversora de la angiotensina,…
4.2.1. Cardiopatía coronaria: la DM se asocia a un
riesgo de enfermedad coronaria de 2 a 3 veces mayor
en varones y entre 4 y 5 veces mayor en mujeres premenopausicas que pierden así la protección natural a
desarrollar aterosclerosis, respecto a la población no
diabética, siendo además, la mortalidad post-infarto
mayor (sobre todo en mujeres) al presentar con
mayor frecuencia enfermedad difusa multivaso, arritmias e insuficiencia cardiaca congestiva.
4.2.2. Enfermedad cerebrovascular: el riesgo de
ictus isquémico (no del hemorrágico) está aumentado
de 2 a 3 veces respecto a la población no diabética.
Esta mayor prevalencia se ha asociado al mayor riesgo de HTA que tienen los diabéticos. Además la
hiperglucemia también aumenta el tamaño del ictus
isquémico empeorando así el pronóstico.
4.2.3. Enfermedad vascular periférica (EVP): la
aterosclerosis oclusiva de las extremidades inferiores
en la población diabética es de una incidencia y de
progresión más rápida que en no diabéticos. En diabéticos tipo 2 está presente al momento del diagnóstico en un 8%, en un 15% tras 10 años, y en un 45%
tras 20 años de evolución de la diabetes. La diabetes
es la causa más frecuente de amputación de extremidades. Esta mayor propensión a la EVP afecta fundamentalmente a las arterias de los segmentos infrapopliteos (arterias tibiales y peroneales) pero con una
menor afectación de los segmentos aortoilíacos y de
las arterias pedias.
5. TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS
Existe unanimidad general de que el tratamiento
de la DM debe ir encaminado a controlar el metabolismo hicrocarbonado, graso y proteico que está alte-
270
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
rado en ésta enfermedad. Tras la publicación del
DCCT y del UKPDS, no existen dudas sobre el efecto
beneficioso que tiene conseguir la normoglucemia
para prevenir o retrasar la aparición de complicaciones micro y macrovasculares. Pero no solo ha de buscarse un control glucémico lo más cercano a la normalidad sino que es igualmente esencial intentar controlar los otros factores de riesgo tales como la
dislipemia y la hipertensión arterial. La monitorización
de los diabéticos se realiza mediante la automedición
de la glucemia capilar, y, sobre todo, mediante la
determinación de la hemoglobina glicosilada
(HbA1C), parámetro que nos informa del grado de
control glucémico los 2-3 meses previos (22).
Tanto en la DM tipo 1 como tipo 2 la dieta es una
parte esencial del tratamiento, cuyo objetivo es mantener el peso ideal del paciente. Otra parte importante del tratamiento es el ejercicio sobre todo en los diabéticos tipo 2 que a menudo son obesos. El ejercicio
físico continuado aumenta la sensibilidad tisular a la
insulina, disminuye las cifras de triglicéridos y aumenta las cifras de colesterol HDL, y disminuye la presión
arterial.
En el apartado farmacológico disponemos en la
actualidad de diversas sustancias con mecanismos de
acción diversos:
— Sulfonilureas: son un grupo de fármacos que
se unen a receptores específicos en la célula β lo cual
ocasiona el cierre de los canales de potasio ATP
dependientes, aumentando así el calcio intracelular el
cual estimula la secreción de insulina. Por este motivo
estos fármacos pueden producir hiperinsulinemia y
por consiguiente, hipoglucemia y ganancia ponderal.
Obviamente se requiere que el páncreas funcione
correctamente (no se dará en diabéticos tipo 1,
embarazadas, pancreatectomizados).
— Repaglinida: nuevo grupo de fármacos que se
une a receptores de la célula β distintos del de las sulfonilureas, estimulando así la secreción de insulina. Tienen un inicio de acción rápido y duración corta (1 h).
— Biguanidas: únicamente comercializada la
metformina. Actúa disminuyendo la producción
hepática de glucosa y disminuyendo la resistencia
periférica a la insulina aunque en menor cuantía. No
estimula la secreción de insulina, y por lo tanto no
produce hipoglucemia. Su indicación principal es en
diabéticos tipo 2 obesos. Está contraindicada, por el
riesgo de acidosis láctica, en la insuficiencia renal, y,
en general, en situaciones de hipoxia o de hiperproducción de ácido láctico (insuficiencia cardiaca descompensada, EPOC, isquemia, sepsis, hepatópatas,
cáncer).
— Inhibidores de la α-glucosidasa intestinal
(acarbosa, miglitol): estos fármacos, al igual que la
repaglinida, son eficaces para controlar la hiperglucemia posprandial. Actúan enlenteciendo la absorción
de carbohidratos desde el intestino, y por consiguiente minimizan la hiperglucemia posprandial.
— Tiazolidenedionas: nuevo grupo de antidiabéticos orales (aún no comercializados en España) entre los
que se encuentran la troglitazona, y pioglitazona cuyo
mecanismo de acción principal es disminuir la resistencia periférica a la insulina. Su efecto secundario más
grave es la potencial hepatotoxicidad, que en el caso
de la troglitazona a llevado a su retirada del mercado.
— Insulina: es el único tratamiento posible en
diabéticos tipo 1, pancreatectomizados, hepatópatas
severos (cirrosis), insuficiencia renal, embarazadas. En
la DM tipo 2 es el tratamiento inicial en caso de hiperglucemia severa (descompensación hiperosmolar),
fracaso secundario a los antidiabéticos orales, o en
casos de cirugía. En la DM tipo 2 tratada con dosis
máximas de hipoglucemiantes orales, se puede ensayar combinaciones de fármacos antes de decidir pasar
definitivamente a insulina, o combinaciones de fármacos durante el día e insulina a la noche. Así, se
puede ensayar un fármaco que aumente la secreción
de insulina (ej., sulfonilurea o repaglinida) o que frene
la hiperglucemia posprandial (ej., acarbosa, repaglinida, insulina regular) con otro que aumente la sensibilidad periférica a la insulina (ej, tiazolidenedionas,
metformina) o que disminuya la producción hepática
de glucosa (ej., metformina).
6. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS
La principal alteración oftalmológica producida
por la D.M. es la retinopatía. Dada su importancia le
dedicaremos un apartado específico describiendo a
continuación las manifestaciones no retinianas.
6.1. Manifestaciones oftalmológicas no
retinianas
6.1.1. Anejos oculares y superficie ocular
Aunque no existen lesiones específicas de los párpados, es frecuente observar en los pacientes diabéticos la presencia de xantelasmas (placas amarillentas
dispuestas a menudo en los párpados superiores). Su
existencia carece de repercusión clínica y se asocia,
por lo general, a un desorden lipídico subyacente.
La conjuntiva y la córnea son estructuras de la
superficie ocular que también pueden estar dañadas.
En la conjuntiva se han descrito alteraciones de tipo
vascular similares a las encontradas en la retina
(microaneurismas, proliferación capilar y tortuosidad vascular) y en la lágrima se detecta una excesiva concentración de glucosa (glicolacria). Lesiones
todas éllas asintomáticas.
Capítulo IX.
En el tejido corneal es frecuente que exista una
disminución de la sensibilidad corneal así como
una escasa respuesta cicatricial epitelial. La hipostesia se correlaciona con el grado de sensibilidad vibratoria (23,24) y retinopatía (25) presentes en el enfermo, lo que ocasiona la falta de estímulo necesario
para el crecimiento epitelial. Este mecanismo, asociado a la existencia de anomalías en los complejos de
unión (hemidesmosomas) y en la membrana basal epitelial (engrosada), favorecen la aparición de lesiones
como queratitis punteadas superficiales, erosiones recidivantes o úlceras estériles neurotróficas.
Por otra parte, un sistema inmune habitualmente
deprimido puede facilitar la sobreinfección de úlceras,
a menudo polimicrobiana, en pacientes diabéticos.
Otras capas de la córnea que pueden también
implicarse son el endotelio y la membrana de Descemet. La presencia de pliegues en la membrana de
Descemet traduce la existencia de células endoteliales anómalas (26,27).
6.1.2. Cristalino
Los cambios de refracción, especialmente los
relacionados con la miopía, son usuales y tienden a
presentarse de forma súbita alarmando al paciente.
Los niveles de glucosa en sangre se correlacionan
con cambios de refracción. Mientras que las elevaciones importantes de glucemia parecen conllevar a
cambios miópicos en el cristalino, situaciones severas
de hipoglucemia ocasionan un incremento de la
hipermetropía. Las alteraciones de refracción de tipo
hipermétrope tienden a ser transitorias frente los de
tipo miópico que son más progresivas.
Aunque todavía se sigue debatiendo sobre el
mecanismo involucrado en los errores de refracción,
se ha sugerido que la entrada de glucosa en el cristalino provoca alteraciones osmolares responsables de
una excesiva o escasa hidratación responsable de una
miopía o hipertropía en estos enfermos (28).
Otras anomalías son las opacidades del cristalino
(catarata), que por lo general aparecen de forma
más precoz que en la población general (por debajo
de los 65 años de edad) (29).
La catarata diabética, denominada así para
diferenciarla de la catara senil, se relacionada estrechamente con un acúmulo excesivo de metabolitos
derivados de la vía de la aldosa reductasa-sorbitol. En
condiciones normales la glucosa que penetra en el
cristalino es metabolizada por la vía anaerobia de
Embden-Meyerhof pero cuando ésta se satura, como
sucede en los diabéticos, se activa la vía aldosa reductasa. Esta enzima transforma la glucosa en sorbitol,
alcohol de gran poder osmótico que se acumula en el
cristalino originando un incremento de la permeabili-
Enfermedades endocrinas y metabólicas
271
dad y una rápida opacificación del mismo (30). Otro
mecanismo, relacionado sobre todo con los cambios
crónicos, es la glicación no enzimática de las proteínas del cristalino (29).
Este tipo de catarata, caracterizada por la presencia de opacidades en «copo de nieve», se desarrolla
en pacientes jóvenes con un mal control de la glucemia y en donde la restauración de niveles adecuados
permiten frenar e incluso revertir esas opacidades.
Otro tipo de catarata, presente en la población
general y que morfológicamente no se diferencia de la
hallada en pacientes diabéticos, es la catarata senil. En
contraposición con los sujetos normales su progresión
es más rápida y la edad de aparición más precoz (31).
6.1.3. Glaucoma
Los variedades de glaucoma más diagnosticados
en los enfermos diabéticos son el glaucoma neovascular y el glaucoma primario de ángulo abierto (32,33).
La DM es, junto la obtrucción de la vena central
de la retina, una de las primeras causas de glaucoma
neovascular seguidas de la obstrucción carotidea
(34,35). A pesar de que de manera tradicional se ha
involucrado en su desarrollo la existencia de áreas
difusas de isquemia retiniana posiblemente existan
otros mecanismos asociados como el síndrome de
isquemia ocular y la isquemia iridociliar o uveal (32).
Sí bien el primer signo de proliferación de neovasos se detecta, por lo general, en el borde libre del iris
(rubeosis de iris) éstos ya pueden estar presentes en
la raíz del iris o en el ángulo camerular. Los neovasos
suelen crecer acompañados de un tejido fibroso
translucido (clínicamente no visible) y cuya contracción provoca la eversión del esfínter pupilar (ectropión uveal). Otros signos típicos son la midriasis arreactiva y las goniosinequias originadas por el tejido
fibrovascular que tapiza la maya trabecular, línea de
Schwalbe y superficie corneal posterior.
En los pacientes diabéticos puede observarse
también fluctuaciones tensionales dependientes de la
administración de corticoides tópicos y de la injesta
de líquidos (29).
6.1.4. Neuro-oftalmopatías
La neuropatía diabética es una de las complicaciones más frecuentes de la DM y su incidencia está
relacionada con el tiempo de evolución de esta enfermedad. De los distintos tipos de neuropatías las que
suscitan mayor interés, desde el punto de vista oftalmológico, son la neuropatía autonómica y la mononeuropatía.
272
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
La disfunción del sistema nervioso autonómico
explica tanto la reducción del tamaño pupilar como la
escasa respuesta al estímulo fotomotor. Aunque
ambos tipos de inervación (simpática y parasimpática)
están afectadas, la alteración del sistema simpático
(responsable del músculo dilatador del iris) parece ser
la causa principal en la presencia de pupilas mióticas poco reactivas. El grado de dilatación pupilar se
relaciona directamente con el control metabólico y
duración de la diabetes (36).
Otras anomalías, menos frecuentes, pero también
relacionadas con anomalías pupilares son la aparición
de una pseudopupila de Argyll-Robertson o la
presencia de parálisis sectoriales del esfínter de
iris originadas por lesiones en los nervios ciliares cortos durante la fotocoagulación retiniana.
Las paresias o parálisis de los pares craneales III
(motor ocular común), IV (motor ocular externo) y VI
(troclear) son lesiones comunes en estos pacientes, y
por lo general su aparición depende del tiempo de
evolución de la enfermedad microangiopática (37).
Las lesiones aisladas (mononeuropatías) son más
habituales que la implicación simultánea de varios
pares craneales. La mononeuropatía del III par es, sin
lugar a dudas, la más frecuente seguida por el IV y VI
pares craneales (38). En la parálisis diabética del III par
pueden involucrarse todos o tan sólo parte de los
músculos por él inervados. La función pupilar se haya
respetada en la mayoría de los casos (diferenciándose
de otras etiologías intracraneales como aneurismas o
tumores que causan disfunción pupilar en el 90% de
los casos); no obstante, se ha descrito hasta un 18%
de casos con midriasis asociada (35). Con frecuencia
son pacientes que acuden a la consulta con un cuadro clínico de diplopia y ptosis de instauración brusca
que en ocasiones se precede de un dolor ocular
(periorbitario o retroocular) o hemicraneal ipsilateral.
La recuperación, habitualmente, es total y tiene lugar,
en la gran mayoría de los casos, tras un periodo de
tres meses (lo que sugiere un proceso de desmielinización en su etiopatogenia) (39).
Ciertos autores (40,41) han descrito, de manera
anecdótica, la presencia de nistagmus en sujetos
diabéticos.
La afectación del nervio óptico es otra de las
manifestaciones neurooftalmológicas, que a pesar de
ser menos frecuente que las descritas anteriormente,
debe de ser igualmente conocida.
La papilopatía diabética, o edema agudo y
benigno del nervio óptico, ha sido descrito en pacientes con diabetes tipo 1 con menos de 10 años de evolución y con una escasa o nula implicación retiniana
(42,43). Oftalmoscópicamente existe un edema papilar de intensidad variable que va desde una discreta
hiperemia (por ingurgitación de los capilares papilares) a un edema papilar franco con hemorragias y
exudados algodonosos peripapilares. La resolución
completa del cuadro se produce aproximadamente
en tres meses y sin necesidad de tratamiento. A pesar
de que la etiopatogenía permanece todavía desconocida parecen implicarse factores vasculares (41).
La neuropatía óptico isquémica anterior a
diferencia de la anterior se descubre con mayor frecuencia en pacientes diabéticos tipo 2 con hipertensión asociada. Por lo general, los pacientes se quejan
de una pérdida brusca de la agudeza visual asociada
a un defecto altitudinal campimétrico con pérdida del
punto de fijación, discromatopsia y alteración del
reflejo pupilar aferente ipsilateral. Clínicamente en el
fondo de ojo se observa un edema total o sectorial de
disco con hemorragias en las capas más externas de
las fibras del nervio óptico. A diferencia de la papilopatía diabética su evolución es hacia al atrofia papilar
y el grado de afectación bilateral es elevado (45).
Menos frecuente es la descripción de hipoplasia
del nervio óptico en sujetos varones descendientes
de madres con DM gestacional (46). Desde el punto
de vista oftalmoscópico el disco adopta un tamaño
pequeño rodeado por un halo amarillento. Efecto
causado por la retina y el epitelio pigmentario al atravesar la lámina cribosa. Histológicamente representa
una falta de diferenciación a nivel de las células gliales de la retina. Aunque la agudeza visual suele estar
conservada siempre existe un defecto en el campo
visual. No es infrecuente que a ésta alteración se asocien otras anomalías de la línea media intracraneal.
Algunos autores (47,48) han identificado la presencia de atrofia óptica bilateral en pacientes insulín dependientes y como parte integrante del síndrome de Wolfram. Este síndrome se caracteriza por ser
autosómico recesívo y cursar con DM, diabetes insípida, atrofia óptica y sordera neurosensoríal, aunque
existen formas frustradas representadas únicamente
por DM y afectación ocular.
6.1.5. Mucormicosis invasiva y otras infecciones
graves
La (ficomicosis o zigomicosis son términos equivalentes) es una infección causada por hongos del
orden Mucorales (concretamente el género Rhizopus
es la responsable de la mayoría de los casos). Es una
infección oportunista, exclusiva de pacientes con
gran depresión de la inmunidad celular (pacientes
neutropénicos con neoplasias hematológicas, trasplantados, pacientes tratados con corticoides) o DM
en cetoacidosis o con mal control metabólico (49). La
mucormicosis rinocerebral comienza característicamente en la nariz, senos paranasales o paladar (con
necrosis de la mucosa que da lugar a una secreción
nasal sanguinolenta), desde dónde puede extenderse
Capítulo IX.
de forma fulminante a la órbita y estructuras intracraneales. La presentación clínica, pues, suele ser fiebre de inicio súbito, cefalea, malestar general, acompañado pronto de dolor periorbitario, hinchazón,
induración, y secreción nasal hemática. Cuando se
afecta la órbita y hay compromiso del nervio óptico,
puede haber pérdida de visión. La afectación del seno
cavernoso puede dar lugar a una oftalmoplejía, pérdida sensibilidad hemicara superior, quémosis y proptosis del ojo afecto, todo ello debido a parálisis de los
pares craneales III, IV, VI y la primera u segunda ramas
del V par (37). A medida que progresa la enfermedad
la trombosis de la arteria carótida interna puede producir hemiparesia y posterior fallecimiento. El diagnóstico de ésta infección requiere la toma de biopsia
de la mucosa nasal necrótica y la demostración de la
invasión hística de las hifas características.
Otros tipos de infección, no tan amenazantes
para la vida como la mucormicosis pero sí con una
mayor incidencia de presentación son las endoftalmitis oculares. Aunque no se ha demostrado la predilección por un germen concreto, parece haber una
mayor predisposición a infecciones por gérmenes
endógenos.
Enfermedades endocrinas y metabólicas
273
diabética se ha convertido en un tema central de la
oftalmología y en un problema muy importante para
la salud pública.
En las sociedades industrializadas la RD representa en la actualidad la segunda causa más frecuente de
ceguera (inmediatamente después de la degeneración macular asociada a la edad) y la primera en una
franja de población con edades comprendidas entre
los 20 y los 64 años que representa la gran mayoría
de la población activa.
La estimación de la prevalencia global de la retinopatía en una población diabética depende de los
criterios utilizados para su diagnóstico y de la edad de
la población estudiada pero pueden aceptarse cifras
comprendidas entre un 30% y un 50% (Caird, 37%;
Furuda, 48%; Palmberg, 50%; Lestradet, 43%; Pastor, 43,8%; Barahona , 53,3%; Teruel Maicas,
30,3%).
En una población no seleccionada de 1179
pacientes diabéticos J. Fernández-Vigo ha estudiado
la prevalencia de la RD relacionándola con el tipo de
diabetes, el tratamiento, el sexo, la edad y el tiempo
de evolución así como la prevalencia de los distintos
tipos de retinopatía y de la ceguera en esa misma
población. Los resultados se muestran en las figuras
que se incluyen en el texto.
6.1.6. Vítreo
Además de las modificaciones típicas que se
expondrán a continuación, aproximadamente el
5,4% (50) de los diabéticos presentan una hialitis
asteroide caracterizada por la presencia de corpúsculos blanco amarillentos compuestos por calcio suspendidos en el cuerpo vítreo.
6.2. Retinopatía diabética
II. FISIOPATOLOGÍA. CUADROS CLÍNICOS.
ACTITUDES TERAPÉUTICAS
En este apartado vamos a describir el proceso que
va desde la normalidad hasta la retinopatía diabética
proliferante intentando correlacionar la fisiopatología
con las manifestaciones clínicas e indicando brevemente cual debería ser en nuestra opinión, la actitud
terapéutica ante cada una de las situaciones evolutivas de la enfermedad.
I. IMPORTANCIA. PREVALENCIA
Desde que en 1921 Banting y Best descubrieron
la insulina los trastornos metabólicos agudos dependientes de la hiperglucemia (cetoacidosis, coma hiperosmolar hiperglucémico) perdieron gran parte de su
protagonismo en la clínica y en la morbilidad de la
DM. Pero el mejor control metabólico al aumentar la
expectación de vida de los pacientes diabéticos hizo
que pasaran a ocupar a primer plano las complicaciones crónicas tardías (retinopatía, nefropatía , neuropatía, cardiopatía isquémica, enfermedad vascular
periférica).
Por el enorme incremento de su prevalencia en
los últimos cuarenta años, por el carácter amenazante que tiene para la visión y por las repercusiones
socioeconómicas que suponen tanto su tratamiento
como sus consecuencias incapacitantes la retinopatía
A) Retinopatía diabética no proliferante
SITUACIÓN I. HIPERGLUCEMIA SIN RETINOPATÍA
El paciente presenta hiperglucemia diagnóstica
(glucemia en ayunas superior a 126 mg/dl) comprobada varias veces pero el fondo de ojo y la angiografía fluoresceínica son completamente normales. La
hiperglucemia puede ser sintomática (poliuria, polidipsia, adelgazamiento) o puede no haber dado síntomas. En esta situación el primer signo de afectación
ocular puede ser el aumento de la difusión intravítrea
de fluoresceína medida por fluorometría. Este fenómeno, estudiado principalmente por J.Cunha-Vaz,
representa una perversión de la permeabilidad de la
barrera hematoretiniana pero no se conoce bien la
localización de esa alteración. Podría radicar tanto en
274
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
la barrera hemato-retiniana interna (endotelio de los
capilares retinianos) como en la externa (células del
epitelio pigmentario). Contra la alteración del endotelio capilar argumenta el hecho de que la angiografía en este momento sea normal. Aunque el aumento de la difusión vítrea de la fluoresceínica sea un
signo muy precoz de alteración ocular lo cierto es que
su valor clínico y predictivo no ha sido bien definido.
En esta situación de hiperglucemia y normalidad
retiniana ¿qué es lo que está ocurriendo?
El metabolismo de la glucosa en hiperglucemia
conduce a:
a) La sobrecarga de las vías metabólicas normales.
La oxidación de una cantidad excesiva de glucosa por la vía normal debe producir un aumento del
estrés oxidativo (liberación de radicales libres, superóxido).
b) Activación de vías metabólicas alternativas
(polioles, glicación no enzimática de proteínas).
Por la vía del poliol catalizada por la enzima aldosa reductosa la glucosa pasa a sorbitol. En normoglucemia esta vía está inactiva. El sorbitol no es capaz de
atravesar las membranas celulares ni tampoco la fructosa que deriva de su transformación, por lo que se
Capítulo IX.
acumula en el interior de la célula aumentando la presión osmótica intracelular.
La presencia de aldosa reductasa en los pericitos
de la pared del capilar retiniano hace pensar que esa
vía pueda ser la responsable de la pérdida de pericitos en las fases más iniciales de la retinopatía. La
hiperglucemia también produce un aumento en la
glicación no enzimática de las proteínas y en productos AGE.
c) La expresión de genes relacionados con la síntesis y degradación del colágeno.
Estas alteraciones directamente relacionadas con
la hiperglucemia y probablemente algunas otras que
todavía desconocemos van a alterar la microcircula-
Enfermedades endocrinas y metabólicas
275
ción retiniana a través de alteraciones estructurales y
microhemorreológicas. Las alteraciones estructurales
se producen en la pared del capilar retiniano y consisten en la pérdida selectiva de los pericitos intramurales, en el engrosamiento y vacuolización de la membrana basal y posteriormente en daño endotelial
(51,52). Las alteraciones microhemorreológicas se
relacionan con cambios que la hiperglucemia origina
en la sangre: incremento de la viscosidad, elevación
de los niveles de fibrinógeno, rigidez de la membrana
de los hematíes, disminución de la capacidad de
transferir oxígeno a los tejidos por aumento de la proporción de hemoglobina glicosilada.
El conjunto de estas alteraciones va a producir los
dos fenómenos clave de la fisiopatología de la microangiopatía diabética y de su posterior evolución: la
hipoxia y el edema (53, 54).
La disminución de la luz del capilar y la alteración
hemorreológica van a producir áreas de no perfusión
capilar (hipoxia). La alteración de la permeabilidad va
a producir el edema focal y las microhemorragias. A
su vez la hipoxia va a producir citoquinas y factores
angiogénicos que inducen la proliferación endotelial
que da lugar a los microaneurismas que clínicamente
constituyen la lesión más típica y precoz de la fase inicial de la retinopatía diabética.
En esta situación ¿Cuál debe ser la actitud terapéutica?
En el paciente con hiperglucemia sin retinopatía
aparente el médico debe informar al paciente sobre el
riesgo que tiene de padecer retinopatía diabética y
sobre la importancia que para la prevención o retraso
de su aparición tiene el control de su glucemia (tratamiento, dieta, ejercicio físico) así como de su tensión
276
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
arterial. Debe informarle también sobre la conveniencia de controlar periódicamente su fondo de ojo. Una
revisión anual se considera suficiente.
mática de las proteinas (aminoguanidina) no han
demostrado en clínica humana ningún tipo de beneficio.
SITUACIÓN II. RETINOPATÍA DIABÉTICA INICIAL O
LEVE
En su fase más inicial el cuadro está caracterizado
por la aparición en el polo posterior de puntos diminutos rojos y blancos. Los puntos rojos corresponden
a microaneurismas y a microhemorragias intraretinianas, y los puntos blancos a zonas de rezume focal. A
medida que la enfermedad evoluciona aumenta el
número de microaneurismas, el tamaño de las hemorragias y de las áreas de rezume. En esta fase no suelen existir exudados duros típicos ni afectación de la
zona foveal avascular. La angiografía muestra claramente las áreas de no perfusión capilar, las zonas de
rezume y un número de microaneurismas claramente
superior al que se detectaba en la oftalmoscopia-biomicroscopia.
La actitud terapéutica es similar a la de la situación anterior: el control estricto de la glucemia constituye la clave del tratamiento. El oftalmólogo debe
informar al médico general que trata al paciente del
inicio de la retinopatía. Los datos relacionados con la
retinopatía deben registrarse con precisión suficiente
para poder valorar en revisiones ulteriores si el cuadro
permanece estable o si ha empeorado.
Desde un punto de vista teórico tanto en la situación anterior como en ésta podría estar indicado bloquear las vías metabólicas alternativas que activa la
hiperglucemia. Pero tanto el bloqueo de la vía aldosareductasa (sorbinil) como el de la glicación no enzi-
SITUACIÓN III. RETINOPATÍA DIABÉTICA MODERADA
El número de hemorragias aumenta distribuyéndose por los cuatro cuadrantes de la retina. La forma
de las hemorragias depende de su localización en la
retina. Las que están situadas en los planos profundos
tienen forma redondeada, las más superficiales (capa
de las fibras nerviosas) adoptan la forma en llama o
astilla. Así como las microhemorragias eran producidas por un aumento de la permeabilidad del capilar,
estas hemorragias son producidas por la ruptura de
los capilares anormalmente frágiles. Cuando no afectan a la fóvea no tienen una significación especial
salvo que indican que la enfermedad está progresando (51). Los exudados duros (áreas de rezume)
aumentan en número y tamaño tomando un color
amarillento debido a la acumulación de colesterol
proveniente del plasma. Los exudados pueden aparecer distribuidos de una manera casual o pueden formar círculos o semicírculos alrededor de un racimo de
microaneurismas (formas microcircinadas). La acumulación masiva de estos depósitos lipídicos en la retina
formando verdaderas placas recibe el nombre de retinopatía hiperlipidémica y se relaciona habitualmente
con concentraciones elevadas de lípidos en el plasma
(55). Los exudados duros son expresión del aumento
de la permeabilidad y de edema retiniano pero el
aumento de grosor de la retina es difícil de observar
y valorar. El edema retiniano sólo afecta la visión
cuando afecta la mácula.
Capítulo IX.
Enfermedades endocrinas y metabólicas
277
Tabla 7. Criterios clínicos de la RDNP severa y muy severa
Hemorragias intrarretinianas abundantes en los cuatro cuadrantes retinianos
Arrosariamiento venoso al menos en dos cuadrantes retinianos
Anomalías microvasculares intrarretinanas (IRMA) al menos en un cuadrante retiniano
* Para el diagnóstico de RDNP severa es necesario al menos la presencia de uno de estos criterios
* Para el diagnóstico de RDNP muy severa es necesaria la participacipación de al menos dos criterios
En esta situación pueden aparecer también, aunque en pequeña proporción, exudados algodonosos y
anomalías microvasculares intrarretinianas, y alteraciones en la morfología de las venas. El exudado algodonoso, también llamado exudado blando, es la
expresión de la oclusión aguda de una arteriola terminal: en el territorio correspondiente el flujo axoplásmico se detiene y la capa de las fibras nerviosas
aparece aumentada de grosor y de color blanquecino.
La angiografía demuestra el área de no perfusión, al
principio enmascarada por la opacidad debida al propio exudado, la oclusión de la arteriola y, muchas
veces, capilares dilatados y microaneurismas en la
vecindad del área de no perfusión. Los exudados
algodonosos de la retinopatía diabética tardan más
tiempo en desaparecer (8 a 17 meses) que el que tardan los debidos a la hipertensión arterial (6 semanas).
Cuando se reabsorben queda como secuela una atrofia de la capa interna de la retina que se expresa
como una depresión en su superficie.
Aunque el exudado algodonoso es un marcador
de isquemia retiniana cuando aparecen en pequeño
número no representan más que un signo de la progresión de la retinopatía. Probablemente algunos
exudados algodonosos no representen la oclusión
anatómica de la arteriola terminal sino solamente la
expresión de la hipoxia producida por una disminución local del flujo sanguíneo mas o menos momentánea. Cuando de repente aparecen muchos exudados algodonosos (ocho o más) ya representan un riesgo alto de retinopatía proliferante.
Las alteraciones en la morfología de las venas
incluyen su dilatación, la dilatación limitada a pequeños segmentos en forma de abalorios o cuentas de
rosario (venas arrosiaradas) y la formación de bucles.
Las anomalías microvasculares intrarretinianas
(IRMA: Intraretinal microvascular anormalities) consisten en pequeños vasos tortuosos intrarretinianos que
aparecen en las proximidades de las áreas de no perfusión. Es difícil saber si se trata de vasos preexistentes que se dilatan al funcionar como «shunts» entre
áreas de no perfusión o si ya representan vasos neoformados.
En la retinopatía diabética moderada sólo se incluyen aquellos casos en los que los exudados algodonosos, los IRMA y las alteraciones morfológicas participan en pequeña proporción. Pero conviene recordar
que todas esas alteraciones son expresión de isquemia
retiniana y que por esa razón ya existe el riesgo de que
el cuadro evolucione hacia una retinopatía proliferante. En un 12% de los casos aparecerá proliferación
leve dentro de un año y en un 35% aparecerá retinopatía proliferante de alto riesgo antes de los 5 años.
En la retinopatía diabética moderada puede aparecer edema macular cuyas características describiremos al final de este apartado.
La actitud terapéutica va a depender de que exista o no edema en el área macular. Su existencia o las
condiciones que amenazan su aparición obliga la
fotocoagulación focal o en rejilla.
A pesar de la existencia de signos de isquemia
dado que pertenecen a áreas limitadas del segmento
posterior no esta indicada la panretinofotocoagulación pues sus ventajas (prevención de retinopatía proliferante) no sobrepasan a sus posibles inconvenientes.
SITUACIÓN IV. RETINOPATÍA DIABÉTICA SEVERA O
MUY SEVERA1. RETINOPATÍA DIABÉTICA
PREPOLIFERANTE. ISQUEMIA GENERALIZADA DE LA
RETINA
La característica fisiopatológica de esta situación es
la isquemia generalizada en el polo posterior. Consiste
en la aparición de áreas muy extensas de no perfusión
en la retina. Este fenómeno es producido por la oclusión de arteriolas de calibre superior al de las arteriolas
terminales. El cuadro clínico está constituido por: el
aumento del número y de la intensidad de los signos
ya señalados (exudados algodonosos, IRMA, alteraciones en la morfología de las venas) y por la aparición de:
— Hemorragias grandes y oscuras.
— Engrosamiento y opacidad generalizada de la
retina.
1 Por ser un término utilizado internacionalmente aceptamos aquí el adjetivo «severo» aún sabiendo que en castellano decir «retinopatía
diabética severa» o «pérdida severa de la visión» constituye un «grosero anglicismo» (ver J. Corominas.Diccionario Etimológico. Vol IV.
Pag 214) En el Diccionario de la RAE severo significa: «riguroso, áspero, duro en el trato o en el castigo. Exacto, puntual y rígido en el
cumplimiento de una ley precepto o regla. Grave, serio, moderado».
278
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
Tabla 8. Efectos secundarios
y complicaciones relacionadas
con la fotocoagulación
Efectos secundarios
Visión nocturna disminuida (nictalopía)
Retracción concéntrica del campo visual periférico
Discromatopsia
Complicaciones
Quemaduras en fovea, córnea, cristalino e iris
Ruptura de vasos, membrana de Bruch
Hemorragia vítrea
Neovascularización coroidea, efusión coroidea
Atrofia progresiva del epitelio pigmentario de la
retina
— Arteriolas blancas fibrosadas próximas a la
mácula.
Un hecho muy importante es que la isquemia no
sólo afecta al polo posterior sino también a la media
periferia. Clásicamente se admitía que las oclusiones
arteriolares se producen solamente en los 30∞ centrales del fondo de ojo lo que es cierto en las fases
iniciales pero en casos evolucionados la valoración de
la isquemia exige estudiar angiográficamente hasta
los 60º.
Dado que la isquemia es la causa principal de
liberación de factores angiogénicos en el tejido retiniano, este cuadro tiende a transformarse rápidamente en una retinopatía proliferante (56, 58). Este
riesgo oscila entre un 40% y un 60% dependiendo
del grado de afectación (56, 58, 59). Para establecer
el grado de gravedad de la retinopatía se ha propuesto la regla 4-2-1 cuyos criterios se señalan en la
tabla 7. pero entre estos criterios no se incluye el
grado de isquemia periférica que, repetimos, es una
alteración fundamental en la génesis de la neoformación vascular.
El riesgo de aparición de retinopatía proliferante
se ha estimado en la proporción siguiente:
En la retinopatía severa: el 52% de los pacientes
desarrollan retinopatía proliferante en un año, y el
60% desarrollan retinopatía proliferante de alto riesgo en 5 años.
En la retinopatía muy severa: el 75% de los
pacientes desarrollan retinopatía proliferante antes
de un año.
Este alto riesgo hace que el seguimiento de los
pacientes con retinopatía diabética severa o muy
severa deban incluir revisiones cada dos o tres meses.
En lo que se refiere a la actitud terapéutica aunque la opinión más generalizada no incluye la indicación de la panretinofotocoagulación por su posible
yatrogenia (ver tabla 8). Nosotros (M.S.S.) creemos
que cuando existe isquemia periférica extensa debe
realizarse pero distribuyendo los impactos en varias
sesiones con intervalos entre sí al menos de 7 días.
Cuando exista edema macular debe ser tratado previamente con fotocoagulación focal o en rejilla.
Esta actitud que preconiza la práctica de la panretinofotocoagulación aunque no se evidencien neovasos va a depender del grado de la isquemia pero hay
situaciones en las que está especialmente justificada:
paciente joven con diabetes tipo I grave, probabilidad
de que no se cumplan los controles periódicos sucesivos, existencia de proliferación en el otro ojo, probable empeoramiento en el embarazo, antes de la cirugía de catarata cuando el cristalino todavía permite la
fotocoagulación, presencia de rubeosis iridis.
La estrategia de la fotocoagulación cuando existe
edema macular se discutirá al tratar la maculopatía
diabética.
SITUACIÓN V. RETINOPATÍA DIABÉTICA
PROLIFERANTE
Aunque la formación de microaneurismas y de
IRMAS representan, en sentido estricto, fenómenos de
proliferación vascular el término de retinopatía diabética proliferante se reserva para aquella situación en la
que a partir de una retinopatía moderada o severa se
producen vasos neoformados en la retina o en la papila del nervio óptico acompañados o no de proliferación conectiva. Estos vasos se extienden por la superficie interna de la retina o penetran en el cuerpo
vítreo. Habitualmente se disponen en forma de redes
(rete mirabile) siendo muy característica su disposición
en forma de radios que nacen de una placa central y
en la periferia terminan en un vaso en forma de semicircunferencia (imagen en rueda de carro). Al principio
los vasos crecen sin un tejido que los soporte pero más
tarde se acompañan de tejido conectivo (proliferación
fibrovascular). La evolución y la tasa de crecimiento es
muy variable existiendo fases de regresiones. Los neovasos se adhieren a la superficie posterior del vítreo
formando condensaciones en formas de placas. Mientras no se produce el desprendimiento posterior del
vítreo los neovasos apenas dan síntomas. Pueden aparecer pequeñas hemorragias subhialoideas que no
repercuten en la visión. La angiografía demuestra muy
claramente la difusión de la fluoresceína en los neovasos. Este gran aumento de la permeabilidad del vaso
es muy superior al que presentan los IRMA y en algunos casos es importante para la diferenciación entre
unos y otros. Cuando se produce el desprendimiento
del vítreo posterior el cuadro clínico cambia dramáticamente. La contracción del vítreo hace que este traccione sobre los paquetes de neovasos originando su
ruptura y la hemorragia. Cuando la hemorragia ocupa
el espacio retrohialoideo se reabsorbe en semanas o
pocos meses conservando el color rojo hasta su desa-
Capítulo IX.
parición. Cuando penetra o se produce en el interior
del vítreo forme tarda mucho más tiempo en reabsorberse y adquiere un color blanquecino. La contracción
del tejido conectivo que se extiende por la superficie
interna de la retina produce la distorsión o el desplazamiento horizontal de la mácula (tracción tangencial)
provocando disminución de la visión. La contracción
de las bandas conectivas que se han formado en el
vítreo provoca tracciones centrípetas sobre la retina
originando desprendimientos traccionales o regmatógenos. En esta situación suele aparecer también rubeosis en el iris y en el ángulo camerular.
Dejada a su evolución natural la retinopatía diabética proliferante puede entrar en una fase involucional. El desprendimiento del vítreo posterior se
completa, así como los desprendimientos traccionales
que suelen afectar a la mácula. Las arteriolas retinianas se atenúan y algunos aparecen como cordones
blancos fibrosos. Cesan las hemorragias y no aparecen microaneurismas ni anomalías venosas. La pérdida visual es muy importante por isquemia o por desprendimiento traccional de la mácula. La rubeosis del
ángulo camerular puede producir un glaucoma neovascular de muy difícil tratamiento.
Actitud terapéutica
La causa de la proliferación neovascular es la
isquemia retiniana y la clave de su tratamiento consiste en la destrucción selectiva del tejido isquémico
mediante laserfotocoagulación (60, 61). Aunque en
las fases iniciales de la RDP en pacientes considerados
de bajo riesgo pueda discutirse la indicación de la
panretinofotocoagulación debido a su posible yatrogenia nosotros creemos que el tratamiento debe instaurarse muy precozmente. Siempre que exista neovascularización evidente especialmente si afecta a la
papila óptica debe practicarse la panretinofotocoagulación. También está indicada en cuanto se presente
una hemorragia vítrea o retrohialoidea aunque no
podamos evidenciar la neovascularización. La difusión de la hemorragia en el vítreo o la aparición de
una nueva hemorragia pude dificultar el tratamiento
si no lo realizamos en el primer momento.
Ciertamente cuando existen tracciones vítreas
sobre la mácula la panretinofotocoagulación puede
empeorar la tracción pero si la mácula no está afectada más discutible es el efecto del control metabólico
en esta situación. Es cierto que existe una correlación
entre mal control metabólico y progresión de la RDP
pero no es fácil discernir si la progresión se debe al mal
control metabólico o si tanto el mal control y la progresión de la RDP se deben a la gravedad de la enfermedad diabética general. Algunos pacientes empeoran cuando se instaura un tratamiento muy agresivo
para reducir su glucemia. No se ha demostrado que la
reducción drástica de la glucemia mejore la evolución
Enfermedades endocrinas y metabólicas
279
de la RDP. De todos estos datos se deduce que debe
aconsejarse el mejor control de la glucemia que es
tolerado por el paciente y que la disminución de la
glucemia no debe conseguirse bruscamente.
El perfeccionamiento de la Vitrectomía la ha convertido en un medio esencial en el tratamiento de
aquellos casos de RDP que no son controlados por
laserfotocoagulación (62, 63). Su utilización precoz
asociada a la endolaser-fotocoagulación ha mejorado
el pronostico de los casos con hemorragias vítreas
que impiden la observación del fondo de ojo y la
fotocoagulación. Y lo mismo ha ocurrido con los desprendimientos traccionales que afectan a la fovea,
con las distorsiones y desplazamientos maculares producidos por tracciones tangenciales y con los desprendimientos regmatogenos de la retina.
SITUACIÓN VI. MACULOPATÍA DIABÉTICA. EDEMA
MACULAR
Exceptuando sus fases iniciales en cualquiera de
los momentos evolutivos de la retinopatía diabética
pude producirse la afectación de la mácula con la
correspondiente disminución de la agudeza visual.
Esta afectación macular puede ser originada por
diversos mecanismos.
1) Edema macular focal o difuso.
2) No perfusión de los capilares parafoveales
(maculopatía isquémica).
3) Hemorragia macular.
4) Tracción de la mácula por retracción del tejido
fibrovascular neoformado (desplazamiento y distorsión por tracciones tangenciales, desprendimiento
traccional o regmatógeno por tracciones centrípetas).
5) Combinación de varios de esos mecanismos.
Por su frecuencia e importación aquí sólo nos
referiremos al edema macular.
Edema macular
Es la causa más frecuente de la disminución de la
visión en la retinopatía diabética no proliferante. Se
considera como edema macular el engrosamiento de
la retina en el área comprendida en un circulo que
tuviese un radio de 2 diámetros papilares a partir de
la fóvea. Se denomina edema macular significativo
aquel que afecta realmente o amenaza con afectar el
centro de la mácula (64).
El edema puede ser focal o difuso. El edema focal
es bien delimitado y casi siempre proviene de racimos
de microaneurismas vecinos. En la periferia del área
edematosa aparecen exudados duros constituidos
por depósitos lipideos.
El tratamiento del edema macular focal consiste
en la destrucción de los microaneurismas mediante
fotocoagulación (fotocoagulación focal).
280
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
En el edema difuso el rezume no nace de un
punto concreto sino de la pared de los capilares. En el
edema difuso o no hay depósitos lipoideos o aparecen en muy pequeña proporción. El edema difuso
parece estar más relacionado que el focal con condiciones generales que cursan con edema: insuficiencia
cardiaca o renal, hipertensión arterial grave, preeclampsia. En la patogenia del edema macular difuso
no puede descartarse la participación de una alteración de la permeabilidad de la barrera hematorretiniana externa (unión entre las células del epitelio pigmentario)(64). También ha sido resaltada al asociación del edema macular difuso a una hialoides tensa
y engrosada en la zona premacular. El tratamiento del
edema difuso consiste en la fotocoagulación "en rejilla". (impactos de laser de 50-200 micras de diámetro
dejando entre ellos un espacio equivalente a su grosor). El mecanismo de acción de este procedimiento
no esta claro pero podría consistir en una estimulación de las células de epitelio pigmentario(61). También se ha recomendado la Vitrectomía: por mecanismos no bien establecidos la extirpación de la hialoides
posterior, engrosada o no, mejora la visión en algunos
casos de edema macular difuso.
Dado que la panretinofotocoagulación puede
empeorar un edema macular preexistente cuando hay
que realizarla debe intentarse previamente estabilizar el
edema macular con fotocoagulación focal o difusa y
realizar la panretinofotocoagulación con impactos poco
intensos y en sesiones espaciadas por varios días. Esta
estrategia es difícil de mantener en casos en los que
parece inminente la progresión de la neovascularización
o la aparición de hemorragia vítrea.
En el tratamiento del edema macular también
debe tenerse en cuenta que suele empeorar con la
cirugía de la catarata. Si la transparencia del cristalino permite la fotocoagulación esta debe realizarse
antes de la intervención. Si no lo permite, la actitud
dependerá de lo que se observe en el postoperatorio
inmediato.
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IX.1.2. TRASTORNOS DE LA
GLÁNDULA ADRENAL (Síndrome
de Cushing, insuficiencia adrenal,
feocromocitoma y neuroblastoma)
Rosario Touriño Peralba,
José Manuel Cabezas Agrícola
SÍNDROME DE CUSHING
El síndrome de Cushing (SC) es un trastorno multisistémico causado por la exposición prolongada de
los tejidos a un exceso de glucocorticoides (C) y cuyas
alteraciones son directamente proporcionales al tiempo y magnitud de la elevación de dichos C. El SC
puede ser exógeno (debido a la administración crónica de C —es la causa más frecuente de SC con diferencia en conjunto— o más raramente de ACTH) o
endógeno (también llamado espontáneo) debido
a una secreción excesiva de ACTH de origen hipofisario u ectópica (SC ACTH dependiente) o a una hipersecrecion autónoma de C (SC ACTH independiente)
proveniente de tumores benignos o malignos adrenales (1,2).
1. EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia del SC endógeno es de 2-4
casos/millón hab./año. El SC ACTH dependiente
representa el 85% en adultos (de este porcentaje el
80% es SC hipofisario y el resto ectópico). En niños la
causa más frecuente de SC es el adrenal. El SC ACTH
independiente (producido por tumores adrenales
benignos, malignos, displasia adrenal micronodular
pigmentaria primaria, hiperplasia adrenal macronodular, SC inducido por GIP) representa el 15% del SC
endógenos, en niños el 60%.
2. MANIFESTACIONES GENERALES
Signos y síntomas con su frecuencia aproximada:
— Generales: obesidad troncular y plétora facial
(80-90%), fatigabilidad y debilidad (85%).
— Cutáneos: estrías (60%), equímosis y hematomas (50%), hirsutismo (80%) e hiperpigmentación (5%).
— Cardiovasculares: HTA (80%) e insuficiencia
cardíaca.
— Musculoesqueléticos: osteopenia (80%), miotrofia.
— Área gónada: dismimución líbido/impotencia
(65%), alteraciones menstruales (75%).
— Psíquicos: trastornos del carácter, neurosis,
psicosis, depresión.
— Metabólicos: intolerancia a hidratos de carbono./diabetes (75%/20%), hipopotasemia (<10%
hipofisarios; 80% ectópicos), dislipemia (aumento
VLDL, LDL y HDL de ahí aumento colesterol y TG con
patrón lla o Ilb).
— Sistema inmune: linfopenia e infecciones
oportunistas.
La obesidad es uno de los signos más precoces
de aparición en el hipercortisolismo, refiriendo los
pacientes aumento progresivo en el acúmulo de grasa
o incapacidad para prevenir aumento de peso. La distribución característica es en forma «centrípeta» o
troncular, en las mejillas (facies luna llena), fosa supraclavicular y temporal, base del cuello (collar de grasa
muy típico), área dorsocervical (giba de búfalo),
mediastino.
La piel y pelo. Los glucorticoides inhíben la división celular, síntesis DNA, y la síntesis de procolágeno
por los fibroblastos de la piel. Es muy evidente siempre la delgadez de la piel con atrofia llamativa (con
mayor probabilidad de equímosis ante traumas mínimos) que permite ver (según las zonas) los vasos sanguíneos dando el aspecto estos pacientes de plétora
facial. Las estrías de más de 1 cm de grosor de color
púrpura o violácea son patognomónicas de esta entidad apareciendo en abdomen, axilas, nalgas, mamas.
Otra lesión es la acantosis nigricans (como ocurre en
cualquier situación con hiperinsulinismo e insulín
resistencia). También tienen menor capacidad de restauración de las heridas cutáneas. Es muy frecuente la
aparición de hipertricosis en mejillas y frente. La virilización franca es muy rara.
Capítulo IX.
En el músculo el hipercortisolismo produce atrofia de las fibras musculares sin producir necrosis, fundamentalmente de la musculatura proximal antes de
afectar a la distal.
Aparato osteoarticular. En niños el exceso de
corticoides produce retraso velocidad de crecimiento
(es el signo más precoz y es debido a la inhibición de
la secreción de GH y a un efecto directo de los corticoides en la epífisis inhibiendo la producción de mucopolisacáridos lo cual ocasiona proliferación epifisaria.).
A nivel radiológico es muy frecuente la osteopenia.
Neuropsicológico. Es muy frecuente la alteración psiquiátrica en estos pacientes yendo desde la
depresión, irritabilidad, fatiga, problemas de memoria, ansiedad, insomnio, hasta episodios maníacos.
Hematológico e inmunológico. Es usual encontrar en sangre periférica neutrofilia (por aumento liberación del pool vascular que suele representar el 50%
del total de leucocitos, así como por reducción de la
migración leucocitos del lecho vascular, y también por
aumento en la síntesis medular). Asimismo, se puede
ver basopenia y eosinopenia. Existe también mayor
riesgo de infecciones oportunistas (pneumocistii carinii, hongos,...) así como infecciones en la piel como
candidiasis mucocutánea, pitiriasis versicolor, tinea,
debido a inhibición del sistema inmune.
Aparato cardiovascular. La HTA ocurre en casi
un 70% de los pacientes y es de origen multifactorial.
Aparato gastrointestinal. En sujetos que toman
corticoides es frecuente el riesgo de úlcera péptica
localizándose la mayoría a nivel gástrico en el píloro.
La pancreatitis es otra enfermedad vista sobre todo en
hipercortisolismos exógenos (raro endógenos).
Endocrino metabólico. El hipercortisolismo
induce aumento de la neoglucogénesis y aumenta la
insulin-resistencia todo lo cual puede favorecer la
aparición de diabetes mellitus. Si la hipercortisolemia
es muy elevada puede haber alcalosis metabólica con
hipopotasemia. Con frecuencia se ven alteraciones
del área gonadal como amenorrea, infertilidad, disminución de la líbido.
3. ETIOLOGÍA
El hipercortisolismo endógeno puede dividirse en
dos grandes grupos (1-4).
Enfermedades endocrinas y metabólicas
283
casos de Cushing hipofisarios no se encuentran lesión
histológica alguna lo cual, en parte, explica la poca
sensibilidad de las técnicas de neuroimagen en el
diagnóstico de esta entidad (solo el 50% son visualizables con resonancia nuclear). Es más frecuente en
mujeres. El tratamiento de elección es la adenomectomía hipofisaria por vía transesfenoidal.
— Ectópico (20%): la secreción ectópica de
ACTH se ha demostrado en una gran variedad de
tumores neuroendocrinos. La mayoría de los tumores
de presentación aguda del SC suelen ser tumores
radiográficamente aparentes como son los carcinomas pulmonares de «células en avena» y cursan con
HTA, hipopotasemia, edemas, intolerancia hidratos
de carbono y apenas otros datos de hipercortisolismo
dado lo rápidamente progresivo de esta clase de
tumores (estos tumores son la causa más frecuente
de SC ectópico). Por otra parte los tumores con presentación de SC más crónico suelen ser tumores
radiológicamente «ocultos» como los carcinoides
bronquiales (los más frecuentes dentro de esta clase
de presentación), carcinoides tímicos o pancreáticos,
carcinomas medulares de tiroides, feocromocitomas,
carcinomas de islotes pancreáticos, carcinomas esofágicos de células pequeñas, carcinomas de colon, ovario, riñón, cérvix, próstata, laringe. Asimismo, se ha
descrito en tejidos inflamatorios y en «tumorlets»
pulmonares que son grupos microscópicos de células
neuroendocrinas (células de Kulchistky) pudiendo
degenerar a tumores malignos. También se han descrito tumores secretores de CRH (carcinoma de células pequeñas de próstata, gangliocitoma hipotalámico, medular de tiroides).
Desde un punto de vista clínico, el SC ectópico es
más frecuente en varones que en mujeres (a diferencia de la enfermedad de Cushing que predomina claramente en mujeres) y la presencia de edemas periféricos, pérdida de peso, debilidad profunda, hiperpigmentación, alcalosis hipopotasémica y diabetes
deben claramente orientar hacia un SC ectópico. Ésta
es la forma de presentación aguda pero en la forma
de presentación crónica es indistinguible del SC hipofisario. El tratamiento va dirigido a encontrar el tumor
causal y si no se encuentra tratamiento médico para
inhibir la esteroidogénesis (ej., ketoconazol), o adrenalectomía bilateral.
3.2. ACTH independiente (20%)
3.1. ACTH dependiente (80%)
— Hipofisario (enfermedad de Cushing): representa el 80% de las causas de SC endógeno, y el
90% son microadenomas. Los macroadenomas son
muy raros y los carcinomas excepcionales (alrededor
de 15 casos publicados). En un porcentaje elevado de
— Adenoma (80%): en niños el 65% de los SC
son por patología adrenal (50% carcinoma y 15%
adenoma). Esta patología predomina en mujeres.
Desde el punto de vista clínico cursa igual que el SC
hipofisario con la excepción del hirsutismo que es
menos frecuente. El tratamiento es la adrenalectomía
284
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
unilateral que es curativa y tratamiento posterior con
glucocorticoides hasta que la adrenal contralateral
suprimida recupere su función.
— Carcinoma.
— Hiperplasia suprarenal macronodular bilateral:
entidad cada vez más frecuente que en la serie del NIH
de 5 años hasta un 10% de los hipercortisolismos
endógenos tenían esta patología. Es una enfermedad
muy heterogénea desde el punto de vista bioquímico
mostrando grados variables de autonomía adrenal.
De acuerdo a esta heterogeneidad bioquímica existen
5 causas de hipercortisolismo e hiperplasia nodular
bilateral: 1) Hiperplasia suprarrenal macronodular
bilateral: enfermedad que cursa como un SC hipofisario ACTH dependiente con hiperplasia adrenal bilateral pero que progresa a multinodularidad y eventual
autonomía adrenal con supresión de la ACTH, 2) Displasia micronodular adrenocortical familiar o adenomatosis micronodular adrenocortical primaria, 3)
Hiperplasia suprarrenal inducida por el GIP (Gastric
Inhibitory Polypeptide), 4) Hiperplasia macronodular
bilateral ACTH independiente caracterizado por grandes nódulos adrenales bilaterales con atrofia del córtex no nodular. En cuanto a la patogénesis, se sabe
que entre 20-40% de los SC hipofisarios no tienen
hiperplasia adrenal bilateral sino que desarrollan
micro-macronódulos, postulándose que la estimulación crónica de las adrenales por la ACTH conllevaría
a la formación de nódulos, y que alguno de estos
nódulos se podrían volver autónomos. El tratamiento
varía según se compruebe que es SC ACTH dependiente o independiente. En el subtipo 1 se puede producir síndrome de Nelson.
4. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS
El exoftalmos en pacientes con síndrome de Cushing fue descrito por primera vez por Harvey Cushing
en 1932 (5). Desde entonces, varios estudios lo han
incluido dentro de la descripción clínica de este síndrome en un porcentaje que oscila entre el 0 y el 33%
(6-11). Aunque la etiología de esta manifestación ocular es todavía desconocida se cree que podría estar
relacionada con mecanismos no inflamatorios implicados en el aumento de volumen de grasa supraclavicular e interescapular (giba de búfalo) descrita en estos
pacientes (10). A diferencia de la oftalmopatía de Graves rara vez adquiere significación clínica, mejorando
considerablemente al tratar la enfermedad de base.
En el 25% de los pacientes puede encontrarse
tensiones intraoculares elevadas, tras el primer o
segundo año del inicio del síndrome de Cushing no
obstante, el riesgo de glaucoma es escaso (12,13). El
exceso de glucocorticoides circulantes parecen ser la
causa del aumento de la presión intraocular.
Otra manifestación clínica también relacionada
con el hipercortisolismo endógeno es la catarata
subcapsular posterior (12,14). Su desarrollo depende tanto de la duración como de los niveles de corticoides, pero contrario a lo que podría esperarse la
incidencia de cataratas es muy inferior a la observada
tras la administración exógena de corticoides (sistémica o tópica) (14).
Menos frecuentes son las complicaciones oculares derivadas como consecuencia del desarrollo de
una diabetes mellitus e hipertensión arterial, o la presencia de una coriopatía central serosa (14,15). La
observación de que la administración de corticoides
sistémicos precipitan y agravan la coriopatía central
serosa, ha llevado a que ciertos autores sugieran
como mecanismo implicado en la aparición de esta
lesión al exceso de glucocorticoides circulantes en
pacientes con síndrome de Cushing.
En raras ocasiones, y sólo cuando la etiología de
la enfermedad de Cushing sea por un macroadenoma hipofisario con extensión supraselar se producirá
defectos campimétricos.
INSUFICIENCIA ADRENAL
La glándula adrenal produce tres tipos de hormonas esteroideas: glucocorticoides (cortisol o hidrocortisona), mineralocorticoides (aldosterona) y andrógenos (DHEA y su sulfato, androstendiona). En el hombre, el cortisol es vital para la vida pero no así las otras
hormonas adrenales (con la excepción de la aldosterona en los primeros años de vida, si bien su déficit en
la edad adulta predispone a la hiperpotasemia). El
cortisol posee multitud de papeles fisiológicos, entre
ellos efectos anti-inflamatorios, respuesta al estrés,
control de la tensión arterial, y efectos en el metabolismo de los carbohidratos y proteínas. Su producción
y secreción se halla regulada por la ACTH adenohipofisaria, la cual a su vez se encuentra bajo control de la
CRH y ADH hipotalámicas. El cortisol mediante retroalimentación negativa controla a su vez la secreción
de la ACTH, CRH y ADH. Si el déficit de cortisol es por
destrucción primaria del córtex adrenal (del origen
que sea) hablamos de insuficiencia adrenal primaria
(IAP) o enfermedad de Addison. Hablamos de insuficiencia adrenal secundaria (IAS) cuando el déficit de
cortisol es debido a un defecto en la producción o
secreción de ACTH por trastornos hipofisarios o hipotalámicos (16).
1. ETIOLOGÍA
Las causas de la insuficiencia adrenal son múltiples, si bien las principales en el caso de la IAP es la
Capítulo IX.
adrenalitis autoinmune y la tuberculosa, y en el caso
de la IAS la más frecuente con diferencia es la ingesta crónica de corticoides (que inhíben la secreción de
CRH y por lo tanto de ACTH).
1.1. Insuficiencia adrenal primaria (enfermedad
de Addison)
— Adrenalitis autoinmune: la destrucción lenta
del córtex adrenal por linfocitos citotóxicos es la
causa más común de enfermedad de Addison en los
países industrializados, desbancando a la etiología
tuberculosa que era la principal causa insuficiencia
adrenal. Puede ocurrir de forma esporádica o con
otras enfermedades autoinmunes, formando parte
de los Síndromes Pluriglandulares Autoinmunes
(SPA), concretamente del tipo 1 (o APECED) y del tipo
2 (síndrome de Schmidt). El SPA tipo 1 es un trastorno autosómico recesivo que suele manifestarse en la
infancia y que se asocia a candidiasis mucocutánea
crónica, enfermedad de Addison e hipoparatiroidismo, y con menos frecuencia a otros trastornos como
vitíligo, insuficiencia gonadal, diabetes mellitus tipo
1, alopecia,… El SPA tipo 2 (síndrome de Schmidt)
consiste en la asociación de enfermedad de Addison,
diabetes mellitus tipo 1 y tiroiditis autoinmune, y con
menos frecuencia con otras enfermedades autoinmunes. Tanto en las formas esporádicas como asociadas
a los SPA se han detectado anticuerpos antiadrenales
con una elevada prevalencia. Radiológicamente las
adrenales se ven atrofiadas, a diferencia de la ISP producida por tuberculosis u otras micobacterias que
pueden producir una característica imagen calcificada
de las adrenales y algo engrosadas.
— Tuberculosis y otras enfermedades infecciosas: la TB era la causa más frecuente de IAP en los países industrializados, aunque sigue siéndolo en los países en desarrollo. En la actualidad su prevalencia en
nuestro medio está aumentando sobre todo en el
colectivo con SIDA. Otras infecciones involucradas en
la IAP son infecciones por citomegalovirus, pneumocistii, Micobacterim avium intracelulare, histoplasmosis, criptococosis, blastomicosis.
— SIDA: cada vez es más frecuente en este
grupo de enfermos apareciendo en un 5% de forma
clínica, aunque datos de adrenalitis necrotizante se ha
encontrado hasta en un 50% de casos. La causa más
frecuente es la infección por citomegalovirus (50%),
aunque las infecciones arriba señaladas son otras
posibles causas. También ciertos medicamentos que
alteran la secreción de esteroides (trimetroprim,
rifampicina, ketoconazol,...).
— Hemorragia adrenal bilateral masiva: entidad
descrita cada vez con más frecuencia y con una altísima mortalidad, de presentación aguda, que aparece
Enfermedades endocrinas y metabólicas
285
característicamente en pacientes críticos (sepsis, cardiopatas, cirugía cardiovascular o traumatológica),
coagulopatías, enfermedades tromboembólicas, o
incluso tras tratamiento con ACTH. Otra variante
sería la secundaria a septicemia por meningococo
(síndrome de Waterhouse-Friderichssen).
— Metástasis: principalmente de pulmón,
mama, renal, linfomas.
— Postquirúrgica: por adrenalectomía bilateral.
— Genéticas: incluyen a) la hiperplasia suprarenal congénita en sus formas pierde sal como el
déficit de 21-hidroxilasa; b) adrenoleucodistrofia y
adrenomieloneuropatía: ambas tienen un modelo
de herencia ligada al cromosoma X, caracterizadas
por una progresiva desmielinización del sistema nervioso central y periférico, e insuficiencia adrenal. El
defecto básico de estas enfermedades es el déficit de
una enzima que cataboliza los ácidos grasos de cadena muy larga a cetoácidos, con el consiguiente acúmulo de ácidos grasos de cadena muy larga (de 26
carbonos). Clínicamente suele aparecer entre los 5 y
12 años en forma de convulsiones, demencia, ceguera cortical, neuropatía periférica, ceguera para los
colores; c) hipoplasia adrenal congénita e hipogonadismo hipogonadotropo, trastorno autosómico recesivo o ligado al cromosoma X; d) síndromes de insensibilidad a la ACTH: bajo este epígrafe se incluyen a dos síndromes con resistencia a la
acción de la ACTH en la mayoría de los casos por
mutaciones a nivel del receptor adrenal de dicha hormona: se trata de la deficiencia de glucocorticoides
familiar, y el síndrome Triple A (Addison, Acalasia,
Alacrimia) o síndrome de Allgrove (17).
— Otras: enfermedades infiltrativas como la
hemocromatosis, sarcoidosis, amiloidosis.
1.2. Insuficiencia adrenal secundaria
Aparte de la IAS a la ingesta crónica de corticoides, que es con diferencia la causa más frecuente de
insuficiencia adrenal en general y de IAS en particular,
las causas de IAS suelen ser lesiones ocupantes de
espacio a nivel hipofisario o hipotalámico (adenomas
hipófisis, craneofaringioma, cirugía hipofisaria, radioterapia, silla turca vacía, enfermedades granulomatosas infiltrativas,...).
2. MANIFESTACIONES GENERALES
Los síntomas y signos de la insuficiencia adrenal
pueden ser divididos según su forma de presentación
en crónicos o agudos (16,18).
2.1. Crónico. Muchas de las manifestaciones clínicas de la IAP y la IAS son similares y no específicas,
286
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
como la astenia, debilidad, inestabilidad ortostática,
anorexia, pérdida de peso, depresión, náuseas, vómitos, diarrea, disminución de líbido, impotencia. Sin
embargo, otros signos y síntomas son más típicos de
la IAP o de la IAS. Así, en la IAP la hiperpigmentación
de la piel y mucosas debido a las cifras elevadas de
ACTH es característica. Otros hallazgos clínicos y analíticos son el vitíligo, la asociación a otras enfermedades tiroideas autoinmunes, la presencia de hiperpotasemia. En la IAS es frecuente la piel fina y pálida, la
pérdida de vello axilar y pubiano, y síntomas y signos
de patología hipofisaria ocupante de espacio (cefalea). Desde un punto de vista analítico en ambas clases de insuficiencia adrenal se puede encontrar anemia normocítica, eosinofilia leve (test de Thorn), linfocitosis, hiponatremia, hiperpotasemia (solo en la
IAP), acidosis metabólica (solo en la IAP), y con menos
frecuencia hipercalcemia leve.
2.2. Aguda. Esta forma de presentación es más
típica en casos de hemorragia adrenal masiva o en
pacientes con insuficiencia adrenal crónica larvada
con alguna causa estresante precipitante (cirugía,
infecciones,...). Puede haber dolor abdominal, náuseas, vómitos, hipotensión severa.
El diagnóstico de laboratorio se realiza mediante
la determinación basal de cortisol plasmático y ACTH
y mediante la realización de test dinámicos como el
test de ACTH. Para el diagnóstico etiológico la combinación de la clínica, técnicas de imagen (TAC de
adrenales) y ciertas determinaciones analíticas según
la orientación clínica (medición de anticuerpos antiadrenales,…).
El tratamiento de la insuficiencia adrenal de cualquier origen consiste en la administración por vía oral
de hidrocortisona o prednisona, y de fludrocortisona
(en caso de la IAP) por su potente poder mineralcorticoide. En la forma aguda de la insuficiencia adrenal
la vía de administración de la medicación es la intravenosa.
3. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS
A pesar de la escasa presencia de signos oculares
en la insuficiencia suprarrenal, la hiperpigmentación cutánea en relación con la piel de los párpados
es un hallazgo constante y notable, sobre todo, en
zonas de arrugas y cicatrices. La causa de esta excesiva pigmentación es el exceso de hormona adenocorticotropa (ACTH) circulante que estimula el aumento
de la síntesis de melanina por parte de los melanocitos de la piel.
De igual forma también puede observarse un
incremento en la pigmentación de la mucosa conjuntival pero a diferencia de otros tipos de pigmentación conjuntival (melanosis conjuntival, el nevus de
Otta, y nevus y melanoma de conjuntiva) ésta es difusa y simétrica en su distribución.
Únicamente, y en aquellas raras ocasiones en que
la insuficiencia suprarrenal ocasione una hipertensión
intracraneal, podremos encontrarnos con signos de
papiledema en el fondo de ojo (19,20).
En los casos en que la etiología del síndrome de
Addison sea una patología hipofisaria con extensión supraselar podrán existir defectos campimétricos.
FEOCROMOCITOMA
El feocromocitoma es un tumor neuroendocrino
proveniente de las células cromafines del sistema simpotoadrenal. Son tumores que secretan catecolaminas produciendo un cortejo clínico en el que predomina la HTA, aunque no siempre presente, que dejado a su libre evolución tiene una elevada
morbimortalidad a expensas de patología cardiovascular (ictus, ICC, IAM,...) (21). El origen neuroectodérmico de este tumor explica su frecuente asociación a otros tumores de este mismo origen como el
carcinoma medular de tiroides, neurofibromatosis,
ganglioneuromatosis intestinal, ....
1. ORIGEN, PREVALENCIA
El 97% de los feocromocitomas están localizados
en el abdomen, 2% en el tórax (incluido el corazón) y
el 1% en el cuello y base del cráneo. En el abdomen
se localizan fundamentalmente en la médula de la
glándula suprarrenal (90%), en las células cromafines
del sistema nervioso simpático (paraglanglios) incluida
la vejiga urinaria y en el órgano de Zuckerkland en la
bifurcación de la aorta abdominal (21,22). En el 10%
de los casos ocurren en ambas glándulas suprarrenales (en los casos familiares puede ser incluso del 70%),
el 10% son extraadrenales (paragangliomas). Aproximadamente el 10% de los feocromocitomas son malignos.
La prevalencia de feocromocitomas insospechados clínicamente es considerable, siendo dificultoso
su diagnóstico en ancianos posiblemente debido a la
pérdida de la sensibilidad de sus tejidos a la acción de
las catecolamidas y al estar enmascarado por otras
enfermedades.
2. MANIFESTACIONES GENERALES
Son tumores muy vascularizados, con excepción
encapsulados, y de un tamaño medio de 5 cm. No
existe correlación entre el tamaño del tumor o su con-
Capítulo IX.
tenido en catecolaminas y las manifestaciones clínicas
y de laboratorio.
Los feocromocitomas malignos solo pueden
diagnosticarse cuando se comprueba la existencia
de invasión local o de metástasis (ganglios, pulmón,
hígado, hueso). Un factor pronóstico para desarrollar un feocromocitoma maligno es la presencia de
un tamaño grande así como la existencia de extensión local en la cirugía; mientras que factores de
buen pronóstico son la aparición en ancianos, de
aparición familiar o en el contexto de un NEM, y
para algunos la existencia de tumores DNA diploides (23).
Los feocromocitomas secretan en la mayoría de
las veces adrenalina y noradrenalina juntos, predominando casi siempre la noradrenalina (a diferencia de
la médula suprarrenal normal que secreta fundamentalmente adrenalina), y raramente dopamina o adrenalinas solas. Algunos de estos tumores secretan
otros péptidos como VIP, neuropéptido Y, y cromatina
A (proteína cosecretada y almacenada junto a las
catecolaminas de la médula adrenal y neuronas del
sistema nervioso simpático, de utilidad en el diagnóstico de los feocromocitomas) (23).
Los signos y síntomas de los feocromocitomas
son muy variados. La aparición de la triada hipertensiva: cefalea, diaforesis y palpitaciones (con taqui o
bradicardia) tiene una elevada sensibilidad y especificidad, apareciendo al menos dos de estos signos en
la mayoría de las series. La HTA aparece en el 90% de
los casos, siendo mantenida (50%), en crisis paroxísticas (30%), o no apareciendo en absoluto (20%). No
obstante solo el 0,05-0,1% de los hipertensos tienen
un feocromocitoma.
Otros signos y síntomas son el temblor fino, palidez, ansiedad, debilidad, nauseas y vómitos, y dolor
abdominal.
Tabla 1. Tests bioquímicos para
el diagnóstico del feocromocitoma
— Catecolaminas libres urinarias en orina de
24 horas
— Catecolaminas plasmáticas
(medición hecha en decúbito supino con
una vía cogida al menos 30 minutos antes,
sin dolor ni estrés alguno)
— Metanefrinas o nermetanefrinas urinarias
en orina de 24 horas
— Ácido vanililmedélico urinario
(menos sensible pero más específico)
Enfermedades endocrinas y metabólicas
287
Algunas formas de presentación menos frecuentes son la hipotensión, el abdomen agudo (por necrosis tumoral hemorrágica o avascular), las arritmias o el
edema pulmonar no cardiogénico, la encefalopatía
hipertensiva, el ictus hemorrágico o isquémico, entre
otros.
Ciertas situaciones, fármacos o maniobras pueden
precipitar una crisis hipertensiva en estos enfermos:
masaje del tumor, ejercicio físico, coito, maniobras de
Valsalva, micción, antidepresivos tricíclicos, antidopaminérgicos, β-bloqueantes, hipoxia, parto. Aproximadamente el 10% de los feocromocitomas están asociados a trastornos familiares como la neurofibromatosis de von Recklinghausen tipo 1. Otra asociación es
con las NEM-2A y 2B y su incidencia en los pacientes
con enfermedad de von Hippel-Lindau es del 14%.
Para su diagnóstico se utilizan pruebas bioquímicas y farmacológicas. Si bien existe cierta controversia
acerca de qué tests bioquímicos son los más sensibles
y específicos, la mayoría de los autores reconocen los
más sensibles son los expuestos en la tabla 1. Otras
pruebas son la determinación de la cromogranina A
en plasma o la medición de la concentración de catecolaminas plaquetarias (23,24).
Para la localización del tumor existen tres técnicas
de imagen no invasivas: TAC, RNM y I131-MIBG
(metaiodobencilguanidina). Las ventajas de la RNM
sobre el TAC son que no se ioniza, se puede utilizar
en las embarazadas y en portadores de clips metálicos, no necesita de contrastes para diferenciar entre
las estructuras y en T2 dan una imagen característica
de alta densidad, cosa que no ocurre en los tumores
adrenales benignos. Respecto a I131-MIBG, se trata
de un análogo de la guanetidina que es activamente
captado por tumores de la cresta neural, aportando
tanto información en su localización como en su
diagnóstico (24).
El tratamiento es siempre quirúrgico. Previa a la
intervención, sobre todo en aquellos casos de feocromocitoma con hipertensión matenida, hay que realizar una correcta hidratación del paciente y un tratamiento farmacológico con bloqueantes α-adrenérgicos al que posteriormente se añadirá, sí es preciso
β-bloqueantes.
3. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS
Los hallazgos oculares en el feocromocitoma
están íntimamente relacionados con el desarrollo de
la hipertensión arterial sistémica. Dentro de estas
manifestaciones, y dependiendo del grado y duración
de la elevación de la presión arterial, podemos encontrarnos con lesiones el tipo angiopatía retiniana,
retinopatía hipertensiva, coroidopatía hipertensiva y neuropatía óptica hipertensiva.
288
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
Tabla 2. Lesiones retinianas relacionadas con la retinopatia hipentensiva
Lesiones vasculares
Lesiones extravasculares
Cambios en las arteriolas
Trasudados periarteriolares focales intrarretinianos
Isquemia focal de capas internas de la retina
(exudados algodonosos)
Hemorragias retinianas
Cambios en los capilares
Edema macular y de retina
Cambios venosos
Exudados lipídicos (exudados duros)
Incremento en la permeabilidad del lecho vascular
Lesión de las fibras nerviosas de la retina
El daño visual suele ocasionarse por la presencia
de exudados maculares, isquemia coroidea, desprendimientos serosos focales de la retina o una neuropatía isquémica originados por un incremento brusco en
la tensión arterial previa o a una hipertensión maligna. La amaurosis fúgax y las oclusiones vasculares
retinianas constituyen otras formas de pérdida de
visión.
Las lesiones retinianas de la hipertensión arterial
pueden clasificarse en lesiones vasculares (angiopatía)
y lesiones extravasculares (retinopatía) (tabla 2). El primer evento vascular retiniano que se produce, particularmente en jóvenes, tras un incremento tensional
mantenido y no tratado es la vasoconstricción arteriolar focal o generalizada. Este hallazgo puede
retornar a la normalidad si la tensión se normaliza, en
caso contrario el daño vascular persistirá dando lugar
a cambios como la dilatación y tortuosidad de las
vénulas, o la aceleración de la arterioesclerosis
vascular (aumento en el reflejo vascular arterial,
incremento de la tortuosidad arterial, cambios en los
cruces arteriovenosos). Los cambios observados en el
parénquima retiniano (hemorragias, exudados
duros y algodonosos, edema macular y edema
en la cabeza del nervio óptico) son producto de la
disrupción en la barrera hematorretiniana interna
provocada por una elevación aguda y severa de la
tensión arterial.
La coriodopatía hipertensiva está originada
por un mecanismo patogenético distinto al de la
retinopatía. La presencia de numerosas fenestraciones en las células endoteliales de la coriocapilar
y la ausencia de una barrera hematocoroidea facilita la salida de plasma y macromoléculas al fluido
intersticial coriocapilar. En la hipertensión maligna
se han identificado estas macromoléculas con
potentes vasoconstrictores endógenos del tipo
angiotensina II, epinefrina y vasopresina (25) responsables de la vasoconstricción y posterior isque-
mia de los vasos coroideos que originan oftalmoscópicamente una esclerosis de la coroides,
lesiones degenerativas en el epitelio pigmentario de la retina (manchas de Elschnig y estrías
de Siegrist) e incluso desprendimientos serosos
y focales de la retina.
Un incremento brusco y elevado en la tensión
arterial (hipertensión arterial maligna) puede ocasionar una isquemia en la cabeza del nervio óptico e
incluso papiledema si los pacientes desarrollan una
encefalopatía hipertensiva.
El hallazgo de feocromocitomas ha sido descrito
asociado a enfermedades como von Recklinghausen
(neurofibromatosis), Sturge-Weber, síndrome de von
Hipple-Lindau y esclerosis tuberosa. Ante cualquier
paciente con datos de retinopatía hipertensiva severa
y facomatosis es necesario descartar la existencia de
un feocromocitoma (19,26).
NEUROBLASTOMA
Los neuroblastomas son tumores que proceden
de la cresta neural y se localizan en el 80% de los
casos en la médula adrenal o ganglios parasimpáticos
paraespinales. Al igual que los feocromocitomas pueden asociarse a una producción excesiva de catecolaminas o sus metabolitos.
El neuroblastoma con una incidencia entre 69,5 por millón al año, es el tumor sólido más frecuente en la infancia y el segundo tras la leucemia
linfoblástica aguda. Se caracteriza por su rápido
crecimiento y metástasis a distancia. Asimismo, es
un tumor que con relativa frecuencia experimenta
una regresión espontánea, hecho éste muy característico de este tipo de tumor. Se cree que suele aparecer in útero, puesto que el 60% se diagnostican
antes de los 3 años de edad y el 90% antes de los
5 años (22).
Capítulo IX.
1. MANIFESTACIONES GENERALES
En los niños menores de 12 meses el neuroblastoma suele presentarse como una enfermedad
metastásica generalizada que puede regresar espontáneamente, mientras que en los niños mayores de 3
años suele hacerlo como una enfermedad avanzada.
En los neonatos y bebes habitualmente se palpa una
masa abdominal, aunque en ocasiones se localiza en
la región paraespinal de la región lumbosacra originando una sintomatología neurológica (22).
El diagnóstico viene dado por la determinación
en orina del ácido homovalínico (HVA) metabolito de
la dopamina, y del ácido vanililmandélico metabolito
de la noradrenalina. Sustancias que están aumentadas en más de un 90% de los neuroblastomas. Otras
técnicas diagnósticas, también utilizadas, son la I131MIBG, el TAC, la RNM y la cuantificación del oncogen
N-myc por RCP (la presencia de más de 10 copias de
este oncogen indica mal pronóstico con independencia de otros factores como la edad, lugar del tumor o
la presencia de metástasis).
Su tratamiento consiste en la resección quirúrgica
del tumor, y siempre que sea posible, sobre todo en los
casos no localizados, acompañarlo de quimioterapia.
2. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS
Entre un 35 a un 55% de los pacientes con neuroblastoma desarrollan metástasis orbitarias que originan proptosis ocular con restricción de los
movimientos oculares, quémosis, y en casos avanzados neuropatía óptica compresiva, por efecto
mecánico de las metástasis sobre el nervio óptico
(19,26).
Solo en contadas ocasiones, y sobre todo en
niños menores de 2 años de edad, cuando el tumor
invade la cavidad torácica o infiltra la cadena simpática cervical puede aparecer ptosis, miosis y anhidrosis facial (síndrome de Horner) (26).
Signos oculares relacionados con una hipertensión arterial sistémica (retinopatía hipertensiva,
coroidopatía hipertensiva y neuropatía hipertensiva) han sido descritos en aquellos pacientes en
los que este tumor se acompaña de una excesiva
secreción de catecolaminas (19,26).
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IX.1.3. SÍNDROME
DE NEOPLASIAS ENDOCRINAS
MÚLTIPLES
Rosario Touriño Peralba,
José Manuel Cabezas Agrícola
El término Neoplasia Endocrina Múltiple (NEM, o
MEN del inglés Multiple Endocrine Neoplasia) engloba a una serie de trastornos genéticos que predisponen a lesiones hiperplásicas o neoplásicas en dos o
más glándulas endocrinas de un mismo paciente. Se
trata de síndromes con una herencia autosómica
dominante (aunque existen casos esporádicos como
resultado de nuevas mutaciones), con una penetrancia variable, y una escasa prevalencia (el NEM 1 es el
más frecuente y se estima su prevalencia en 20-200
casos por millón de habitantes) (1).
1. CLASIFICACIÓN Y MANIFESTACIONES
GENERALES
En la actualidad se clasifican en NEM 1 y 2 (este
último a su vez se subdivide en tres tipos: 2A, 2B y
carcinoma medular de tiroides familiar). Ciertos autores tienden a incluir en la actualidad a la enfermedad
de Von Hippel-Lindau (hemangioblastomas cerebrales
y retinianos, quistes y carcinoma renales, feocromocitomas) en las neoplasias endocrinas múltiples.
1.1. Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1 (NEM 1)
Es la neoplasia múltiple más frecuente, afecta por
igual a ambos sexos, y su grado de penetrancia es
muy alta: el 43% antes de los 20 años (el más joven
descrito tenía menos de 10 años), 85% antes de los
35 años, y más del 95% de los casos antes de la quinta década (2).
El gen responsable de este síndrome se encuentra
en el cromosoma 11 (locus 11q13), y en 1997 se
logró clonar. Consiste en 10 exones de los cuales 9
(del exón 2 al 10) son las que codifican una proteína
de 610 aminoácidos llamada «menin», localizada en
el núcleo celular y cuya función es desconocida. Se
cree que el gen es un gen supresor tumoral. Hasta la
fecha se han descrito 172 mutaciones (mutaciones
puntuales, delecciones, inserciones) en la línea germinal que dan lugar a proteínas truncadas y que afectan a todos los exones aunque es más frecuente que
se localicen en los exones 2,3, y 10. Aunque el análisis genético podría ayudar a identificar a familiares de
riesgo, en la actualidad no existen recomendaciones
al respecto debido al gran número de mutaciones
descritas y al hecho de que no todas las familias tienen dichas mutaciones (menos del 5%), y sobre todo
por que la identificación de una determinada mutación no implica ninguna intervención terapéutica preventiva (a diferencia del NEM 2) (2-4). Algunos autores recomendarían el análisis genético en a) pacientes
con dos o más tumores característicos de este síndrome, b) en sujetos con tumores de esta entidad con
edad inferior a los 30 años, c) en pacientes con gastrónomas y d) en pacientes con múltiples lesiones o
tumores paratiroideos. Actualmente, con los datos
disponibles, no existe evidencia de una correlación
genotipo/fenotipo, dado que el fenotipo es muy
variable entre familias y dentro de la propia familia
respecto a la edad de inicio, presentación clínica e historia natural.
Desde un punto de vista clínico cursa con, por
orden de frecuencia, de hiperparatiroidismo primario, tumores neuroendocrinos, gastroenteropancreáticos y tumores hipofisarios (2,3). También, aunque en menor frecuencia se han descrito
tumores en otras localizaciones tales como lipomas,
carcinoides, adenomas adrenales,...:
— Hiperparatiroidismo primario. Es la manifestación más frecuente (90-100%), y la primera en
aparecer (antes de los 20 años en la mayoría de los
casos). Sus manifestaciones clínicas suelen ser más
leves que en las variedades esporádicas, siendo el
despistaje mediante la determinación de la calcemia
y la paratohormona intacta la que lleva al diagnóstico. La afectación de las glándulas paratiroideas
suele ser múltiple (hiperplasia más o menos asimétrica de las 4 glándulas), motivo por el cual el tratamiento recomendado consiste para la mayoría de los
autores en paratiroidectomía subtotal (extirpación
de 3 glándulas y media). Otros autores recomiendan
la paratiroidectomía total de las 4 glándulas con
implante de un fragmento en el brazo no dominan-
Capítulo IX.
te ya que tiene menor número de recidivas que la
anterior (20%), aunque un riesgo mayor de hipoparatiroidismo definitivo.
— Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos. Son los segundos en frecuencia (4085%), y los que, debido a su potencial maligno
(entre el 40-70%) marcan el pronóstico vital del
paciente. Debido a que con frecuencia son asintomáticos su detección precoz mediante despistaje
periódico es fundamental mediante técnicas de imagen como TAC o RNM abdominal o ganmagrafía con
análogos de la somatostatina marcados con In111
(In111-pentreotido), y medición de gastrina y polipéptido pancreático. Los más frecuentes son los gastrinomas (en general, el 50% de éstos se asocian al
NEM 1) tumores pequeños, difusos, productores de
gastrina (que ocasionará el síndrome de ZollingerEllison) localizados principalmente en el duodeno
pero también en el páncreas, dando lugar en el 70%
de los casos adenopatías peripancreáticos-periduodenales. Debido a su multicentricidad y presencia de
metástasis al momento del diagnóstico el tratamiento quirúrgico rara vez es curativo, recurriéndose al
tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) o anti-H2 o con análogos de la
somatostatina (octeotrido, lanreotido). Los siguientes
en frecuencia son los insulinomas (benignos pero
múltiples localizados en el páncreas, y curables
mediante cirugía) seguidos de los tumores pancreáticos no funcionantes (también conocidos como PPomas por secretar el polipéptido pancreático cuya
determinación en sangre ayuda a diagnosticarlos
precozmente). Otros tumores menos frecuentes son
los glucagonomas, VIPomas, somatostatinomas.
— Tumores hipofisarios. La prevalencia oscila
en las distintas series entre el 16-65%, soliendo tratarse de adenomas y más raramente de hiperplasias.
La mayoría de estos tumores son prolactinomas
(50%), seguidos por adenomas no funcionantes,
adenomas secretores de GH y más raramente de
ACTH. La evolución y pronóstico de estos tumores
son similares a los tumores esporádicos. El despistaje
se debe realizar mediante RNM hipofisaria y medición
de PRL e IGF-1.
También se han descrito otros tumores con
menor frecuencia: a) carcinoides (16%) en varias
posibles localizaciones como el timo (característicamente en el NEM 1 rara vez se asocia a síndrome carcinoide ni a síndrome de Cushing ectópico) de comportamiento agresivo; bronquiales, gastrointestinales;
b) tumores adrenales (16%) que suelen ser no funcionantes y poco agresivos; c) tumores tiroideos
(12%) como adenomas foliculares, carcinomas papilares; d) lipomas múltiples (34%), angiofibromas
faciales múltiples, colagenomas cutáneos, manchas
«café con leche».
Enfermedades endocrinas y metabólicas
291
1.2. Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (NEM
2A, NEM 2B, carcinoma medular de tiroides
familiar)
La característica principal de los síndromes de los
NEM tipo 2 es la presencia de carcinoma medular de
tiroides, presente en cerca del 95% de los casos, y
que es la neoplasia que marca el pronóstico. Dependiendo de que otros tejidos se vean afectados la NEM
2 se subdivide en 2A, 2B y carcinoma medular de
tiroides familiar (CMTF) (5-7).
1.2.1. Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2A (NEM 2A)
Representa el 90% de los NEM 2, y se caracteriza por la tríada de carcinoma medular de tiroides,
feocromocitoma e hiperparatiroidismo primario.
La penetrancia de este síndrome es incompleto dado
que hasta un 50% de los pacientes con mutaciones
del gen RET desarrollan la enfermedad a los 50 años.
El carcinoma medular de tiroides (CMT) está presente en cerca del 100% de los casos. Se trata de un
tumor procedente de las células parafoliculares C del
tiroides secretoras de calcitonina, hormona que se
emplea para el despistaje de estos tumores ya sea
basal o tras estímulo con pentagastrina. Suelen ser
multicéntricos (a diferencia de los CMT esporádicos) y
ser precedidos por una fase de hiperplasia. Suelen
presentarse en forma de bulto cervical anterior o más
raramente en forma de metástasis o en el contexto de
un síndrome paraneoplásico (sobre todo síndrome de
Cushing por secreción ectópica de ACTH). Se pueden
detectar a los 5 años de edad.
El feocromocitoma aparece aproximadamente en
el 50% de los casos de NEM 2A pero su prevalencia
es muy variable. Puede ser bilateral en la mitad de los
casos (aunque algunos autores aseguran que casi
siempre lo son aunque en estadios evolutivos distintos), y su rango de edad de presentación ser también
muy variable. Su detección precoz mediante determinación de catecolaminas libres urinarias y metanefrinas y normetanefrinas urinarias y técnicas de imagen
(TAC adrenales, RNM, ganmagrafía con metayodobencilguanidina) es fundamental para evitar riesgo de
crisis hipertensiva incluso muerte súbita. Debe de
operarse antes que los otros tumores.
El tercer componente es el hiperparatiroidismo
primario presente en sólo el 20-30% de los casos y
casi nunca es el proceso que lleva al diagnóstico de la
NEM 2. Suele tratarse de hiperplasia de las glándulas
paratiroideas. También se han descrito en este síndrome una lesión dérmica llamada liquen cutáneo amiloidótico, localizada en la línea media alta de la espalda producida por el depósito de amiloide. Tiene un
aspecto eritematoso, pruriginoso.
292
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
El despistaje de los familiares afectos de la NEM
2A consistía, antes del advenimiento del análisis
genético, en el análisis anual desde los 5 años de
edad de la calcitonina basal y tras estímulo con pentagastrina, catecolaminas y metanefrinas urinarias y
calcio con PTH intacta, para detectar los distintos
tumores que componen el síndrome. Desde hace
unos años el gen del NEM 2 se ha localizado en el
cromosoma 10, y ha sido llamado protoncogen RET.
Consiste en 21 exones que codifican por una tirosina
quinasa presenta en las células de los tejidos que provienen de la cresta neural. Hasta la fecha se han identificado más del 95% de las mutaciones que se hallan
en los exones 10 (codón 609, 611, 618, 620), 11
(codón 634), 13 (codón 768), 14 (codón 804) y 16
(codón 918). En la NEM 2A las mutaciones suelen
afectar a los exones 10, 11 y 14 representando las
mutaciones en los 2 primeros la mayoría, sobre todo
el codón 634 (exón 11) que se suele correlacionar con
la presencia de feocromocitoma e hiperparatiroidismo. En la actualidad se recomienda realizar análisis
genético del protooncogén RET en pacientes con
CMT aparentemente esporádico o con feocromocitomas uni o bilaterales.
1.2.2. Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2B (NEM 2B)
Este síndrome se caracteriza por la presencia de
CMT de aparición más precoz y agresiva que el anterior, y unas características faciales que le son patognomónicas: neuromas en las mucosas de los labios, lengua y conjuntiva ocular que anatomopatológicamente
se corresponden con nervios engrosados muy ramificados con abundante perineuro. La lengua y los labios
aparecen engrosados como mamelones blandos. También aparece en este síndrome ganglioneuromatosis
intestinal que puede dar lugar a estreñimiento, e incluso a megacolon. Existe como componente fenotípico
un hábito marfanoide con delgadez extrema y escaso
desarrollo muscular, pectus excavatum, o carinatum,
pie cavo, pero a diferencia del síndrome de Marfan no
hay alteraciones en la aorta ni ectopia lentis. En el
NEM 2B es mucho menos frecuente el hiperparatiroidismo. En éstos pacientes la mutación del RET característica está en el exón 16 (codón 918).
1.2.3. Carcinoma medular de tiroides familiar
(CMTF)
El CMTF, que es el tercer componente de la NEM
2, el carcinoma medular de tiroides es el único componente y de evolución menos agresiva. Para su diagnóstico se requiere que al menos cuatro miembros de
la familia lo tengan y que no tengan ni feocromocitoma
ni hiperparatiroidismo. Las mutaciones del protooncogén RET se han hallado en los exones 10, 11, 13 y 14.
2. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS
De los distintos síndromes de endoplasias endocrinas múltiples el que clásicamente se asocia a manifestaciones oculares es el MEN tipo 2B. A pesar de
que tanto en el síndrome de Werner (MEN tipo 1)
como en el síndrome de Sipple (MEN tipo 2A) se involucran glándulas endocrinas que pueden ocasionar
por sí mismas manifestaciones oculares, apenas se
han descrito hallazgos relacionados con los mismos.
La única alteración identificada en relación directa
con la afectación glandular ha sido el defecto en el
campo visual originado por una hipertrofia de la
glándula pineal en el MEN tipo 1.
En lo que respecta al MEN tipo 2B sí se han descrito diversas alteraciones. La más característica es la
existencia de prominentes nervios corneales presentes ya desde temprana edad en el 100% de los
enfermos (8-11). Histológicamente estos nervios
están constituidos por numerosos axones nerviosos
desmielinizados y multitud de células de Schwann, lo
cual los hace fácilmente visibles a la exploración con
lámpara de hendidura (12,13). Recientemente, distintos autores (14,15) han descubierto este hallazgo en
algunos pacientes con MEN tipo 2A sugiriendo una
posible relación entre ambas anomalías ubicadas en
el mismo cromosoma (Cr 10).
A pesar de que el aumento en la visibilidad de los
nervios corneales es constante en esta entidad, también
puede observarse en patologías como la distrofia de
Fuch, queratocono, distrofia polimorfa posterior, queratitis herpética, enfermedad de Refsum, ictiosis congénita y neurofibromatosis de Von Recklinhausen con las
que han de hacerse siempre un diagnóstico diferencial.
Otras manifestaciones son los neuromas conjuntivales, presentes en el 87% de los pacientes con
MEN tipo 2B y claramente visibles en el área limboescleral (16). Éstos, a diferencia de los anteriores, están
constituidos por axones mielinizados y desmielinizados de fibras nerviosas y células de Schwann rodeados por una prominente vaina neural.
Los neuromas palpebrales, algo menos frecuentes (80%) (16), se localizan en al margen posterior del borde libre palpebral provocando su engrosamiento y eversión (8-10).
Si bien la mayoría de los neuromas se han descrito en las anteriores localizaciones, algunos estudios
han demostrado su presencia en otras estructuras
oculares derivadas también de la cresta neural (iris,
cuerpo ciliar y úvea) (8-10,16).
Otra anomalía ocular relacionada con el MEN tipo
2B es la queratoconjuntivitis sicca (67%) (8,9,16).
Capítulo IX.
Aunque el origen de esta disfunción se desconoce no
se descarta la posibilidad de neuromas a nivel del sistema nervioso autonómico (10). Menos frecuentes
son la aparición de vasos prominentes alrededor
del limbo, la ectopía del punto lagrimal, cejas
prominentes, escasa dilatación pupilar y un
aumento de la presión intraocular (8-11,16).
Enfermedades endocrinas y metabólicas
293
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IX.1.4. ENFERMEDADES
DE LA GLÁNDULA TIROIDES
Manuel Sánchez Salorio, Rosario Touriño Peralba,
José Manuel Cabezas Agrícola
1. HIPERTIROIDISMO, TIROTOXICOSIS,
CLASIFICACIÓN
El término tirotoxicosis hace referencia a las manifestaciones clínicas y bioquímicas del exceso de hormonas tiroideas independientemente de su origen. El término hipertiroidismo implica que el exceso de hormonas tiroideas es debido a una alteración de la propia
glándula tiroidea. El hipertiroidismo es muy frecuente y
afecta a cerca del 2% de las mujeres y al 0,2% de los
hombres, aunque en pacientes ancianos las manifestaciones clínicas pueden pasar fácilmente desapercibidas
(forma apática del hipertiroidismo) (1,2).
Clasificación de las tirotoxicosis según la
captación de yodo radioactivo
Desde un punto de vista clínico las tirotoxicosis
puede dividirse en tres grandes grupos según sea la
ganmagrafía tiroidea realizada con Tecnecio 99, yodo
131 o yodo 123. La medición de yodo radiactivo por
el tiroides se expresa como RAIU (Radio Active Iodine
Uptake). Así, la captación puede ser normal-elevada,
disminuida o suprimida:
— Tirotoxicosis con RA'IU normal-elevada
Enfermedad de Graves-Basedow.
Bocio multinodular tóxico.
Adenoma tóxico.
Hipertiroidismo no autoinmune autosómico dominante.
Tumor hipofisario productor de TSH.
Resistencia hipofisaria a las hormonas tiroideas.
Enfermedad trofoblástica: coriocarcinoma o mola
hidatidiforme.
Metástasis en el tiroides (linfoma o adenocarcinoma).
294
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
— Tirotoxicosis con RAIU disminuido
Hipertiroidismo inducido por yodo.
— Tirotoxicosis con RAIU anulado (< del 1%)
Tiroiditis subaguda:
Tiroiditis granulomatosa de De Quervain.
Tiroiditis linfocítica subaguda (o indolora o
silente):
Tiroiditis postparto.
Tiroiditis inducida por citokinas (interferon α
e IL-2).
Tiroiditis inducida por litio.
Tiroiditis por daño celular:
Tiroiditis inducida por amiodarona.
Tiroiditis subaguda traumática: biopsia, cirugía, palpación, trauma.
Tiroiditis postradiación: I131 o radiación externa.
Tirotoxicosis facticia.
Tirotoxicosis por hamburguesas (ingestión de
carne contaminada con tiroides animal).
Cáncer tiroideo metastásico.
Estruma ovárico.
En todos estos procesos existe tirotoxicosis pero
sólo se consideran como hipertiroidismo aquéllos en
los que la tirotoxicosis está producida por la hipertensión continuada de la glándula tiroides.
La enfermedad de Graves-Basedow, el bocio
nodular tóxico y el adenoma tóxico representan el
95% de los casos de hipertiroidismo. Cada uno de los
procesos reseñados presenta su propio cuadro clínico
específico pero las manifestaciones debidas a la tirotoxicosis son similars en todos ellos y se detallarán al
tratar el cuadro clínico de la enfermedad de GravesBasedow única entidad a la que nos referimos por su
particular interés oftalmológico.
2. ENFERMEDAD DE GRAVES-BASEDOW (EGB)
La enfermedad de Graves-Basedow es un trastorno autoinmune órgano-específico en el cual el síndrome clínico y bioquímico de la tirotoxicosis aparece
asociado a bocio difuso hiperfuncionante, oftalmopatía con características específicas y a veces dermopatía infiltrativa. Para establecer el diagnóstico no es
necesario que las tres manifestaciones se presenten
de modo simultáneo.
2.1. Prevalencia
La EGB puede aparecer a cualquier edad, pero
suele presentarse en la cuarta o quinta década de la
vida. Su prevalencia ha sido estimada en un 2% de la
población y su incidencia en tres casos por 1.000
anualmente. Es más frecuente en el sexo femenino en
una ratio que se ha calculado en 3:1 ó 7:1.
La enfermedad tiene una incidencia familiar evidente: el 30% de los pacientes tienen familiares con
la enfermedad.
2.2. Etiopatogenia
En la actualidad se piensa que es una enfermedad
autoinmune, poligénica, de base multifactorial en la
cual individuos genéticamente susceptibles son
expuestos a insultos ambientales que acaban activando al sistema inmunológico. Sin embargo, la influencia de los factores genéticos no es tan importante
como se creía, siendo el papel de los factores ambientales más decisivo. Estos factores ambientales serían
la ingesta de yodo, infecciones (que podrían por
varios mecanismos desencadenar fenómenos autoinmunes), contaminantes químicos, tabaco, estrés y
otros por establecer. Sea cual fuere la causa, la E G-B
se caracteriza por la presencia de anticuerpos estimulantes del receptor de la TSH (presentes en el 95% de
los pacientes sin tratar y que se comportan como
anticuerpos estimuladores tiroideos), y una infiltración tiroidea linfocítica (linfocitos B y T, macrófagos, y
células dendríticas), siendo los linfocitos T los que
suministran la ayuda para la producción de dichos
anticuerpos, secretar citokinas o actuar como células
citotóxicas. En cuanto a la patogenia de la oftalmopatía de Graves (3), en el cual hay exoftalmos e hinchazón de la musculatura extraocular con afectación
de su funcionalidad, en los estadios tempranos hay
infiltración linfocítica (sobre todo linfocitos T) que
producirían citokinas que estimulan la proliferación
de fibroblastos, la producción de glicosaminoglicanos
y la expresión de moléculas de histocompatibilidad
HLA-DR. Todo lo anterior son los responsables de la
inflamación edematosa de los tejidos orbitarios. A
medida que progresa la enfermedad la inflamación se
sustituye por fibrosis. La primera fase de inflamación
activa es subsidiaria de tratamiento con inmunosupresores mientras que la fase estática de fibrosis no.
2.3. Clínica. Manifestaciones generales
El cuadro clínico de hipertiroidismo consiste en
tirotoxicosis debida a hiperfunción continuada del
tiroides, bocio difuso hiperfuncional y con menor frecuencia dermopatía infiltrativa (mixedema pretibial).
1) La tirotoxicosis produce nerviosismo, labilidad
emocional, temblor, insomnio, irritabilidad, hipersudoración, intolerancia al calor, astenia, palpitaciones,
taquicardia, pérdida de peso, hiperfagia, hiperdefecación y alteraciones menstruales. En los pacientes jóve-
Capítulo IX.
nes predomina el nerviosismo y la labilidad emocional
mientras que en los de mayor edad lo hacen las manifestaciones cardiovasculares (angina de pecho, insuficiencia cardíaca).
2) El bocio difuso tóxico se expresa como un
aumento del tamaño de la glándula aunque en un
30% de los casos se mantiene normal. El aumento de
tamaño casi nunca llega a producir comprensión de
los órganos vecinos tal como ocurre en los bocios
multilobulares.
3) Dermopatía infiltrativa: consiste en edema e
induración de tejido subcutáneo. La piel presenta
aspecto de «piel de naranja» y puede acompañarse
de prurito o de hiperpigmentación. También se conoce como mixedema pretibial o localizado pero el término es incorrecto porque no se relaciona con el
hipotiroidismo. La dermopatía infiltrativa es una
manifestación infrecuente (sólo aparece en un 5%10% de los casos) que se presenta en fases tardías de
la enfermedad y casi siempre en pacientes que ya tienen oftalmopatía.
4) Alteraciones bioquímicas.
Bioquímicamente la TSH está suprimida y los
niveles de hormonas tiroideas tanto libres (además
hay una disminución de la TBG) como totales están
elevados. La elevación de la T3 es más intensa que la
de T4 y la ganmagrafía tiroidea típicamente muestra
una captación aumentada y difusa. La presencia de
los anticuerpos estimulantes del receptor de la TSH es
diagnóstica pero no siempre guarda correlación con
la situación clínica. La determinación de estos anticuerpos es de interés en el curso del tratamiento ya
que la elevación persistente de los mismos es un indicador de mal pronóstico en cuanto a alcanzar la remisión, y en el caso de la mujer embarazada para valorar el riesgo de E G-B neonatal.
2.4. Tratamiento
El tratamiento consiste inicialmente en normalizar
la función tiroidea mediante antitiroideos de síntesis y
posteriormente en el curso de los siguientes meses o
años valorar un tratamiento definitivo con yodo 131
o cirugía tiroidea.
3. OFTALMOPATÍA TIROIDEA
La llamada oftalmopatía tiroidea constituye un
componente muy importante —y a veces muy
grave— de la enfermedad de Graves Basedow. Cuando su diagnóstico se basa en la observación de los
signos clínicos clásicos se estima que aparece en un
50% de los casos de E.G.B. pero si se tienen en cuenta los datos aportados por las técnicas de imagen
Enfermedades endocrinas y metabólicas
295
diagnóstica la cifra se eleva a un 90%. En la oftalmopatía existen dos componentes principales. Un componente funcional o espástico que depende directamente de la tirotoxicosis (retracción palpebral, mirada
de asombro) y un componente infiltrativo que provoca alteraciones mecánicas (exoftalmia, quémosis,
oftalmoplejía, congestión ocular).
El hecho de que la oftalmopatía tiroidea pueda
presentarse en pacientes eutiroideos plantea dudas y
problemas sobre su fisiopatología. En este apartado
trataremos en primer lugar los mecanismos patogenéticos de la enfermedad de Graves-Basedow y de la
oftalmopatía para después referirnos a su cuadro clínico.
3.1. Mecanismos patogenéticos de la
enfermedad de Graves-Basedow de la
oftalmopatía
Para comprender el proceso general a través del
cual se constituye y se expresa clínica y bioquímicamente la enfermedad conviene recordar algunas
nociones elementales sobre el funcionamiento normal de la glándula tiroides y de su regulación así
como de las distintas causas por las que esa regula-
Tabla 1. Clasificación etiológica
del hipotiroidismo
1.1. Hipotiroidismo primario
— Agenesia tiroidea
— Disgenesia tiroidea
— Destrucción glándula tiroidea (tiroiditis crónica autoinmune-enfermedad de Hashimoto-; postquirúrgico; postradiación con I131 o
radioterapia externa; post-tiroiditis subaguda)
— Atrofia glándula tiroidea (forma atrófica de
la enfermedad de Hashimoto —tiroiditis
atrófica—)
— Trastornos de la síntesis de hormonas tiroideas (déficit de yodo; fármacos antitiroideos;
déficits enzimáticos hereditarios)
1.2. Hipotiroidismo secundario
— Lesiones ocupantes de espacio hipofisario o
hipotalámicos (tumores, lesiones infiltrativas,…)
— Postcirugía o radioterapia hipofisaria
1.3. Resistencia generalizada o periférica a
las hormonas tiroideas
296
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
ción puede romperse originándose el síndrome general de la tirotoxicosis. Posteriormente expondremos
con mayor detalle la situación particular en la que el
tiroides y los tejidos blandos de la órbita aparecen
como tejidos-diana del trastorno inmunológico del
Graves-Basedow.
3.1.1. El funcionamiento normal del tiroides. La
hormonogénesis tiroidea y su regulación
El tiroides es una glándula de secreción interna
que produce dos hormonas: la tiroxina (T4) y la triyodotironina (T3). Estas hormonas son esenciales para el
metabolismo general del organismo pues regulan el
consumo de oxígeno en la mayoría de las células e
intervienen en el metabolismo de las proteínas, de los
lípidos y de los hidratos de carbono. La mayoría de las
acciones de las hormonas tiroideas se producen a través de su unión a receptores específicos situados en
el núcleo de las células actuando sobre la transcripción. Por este mecanismo originan el incremento de
la actividad oxidativa de las mitocondrias, de la termogénesis, de la lipólisis, de la glucogénesis-glucólisis
y de la síntesis de proteínas. Los receptores son específicos pero se consideran miembros de una superfamilia en la que se incluyen los receptores para hormonas esteroideas, para vitamina D y para retinoides.
La hormona que realmente se une y estimula al
receptor es la T3. Desde este punto de vista, la T4
puede ser considerada como una pro-hormona que
en los tejidos se convierte en T3.
1. Biosíntesis de las hormonas tiroideas.
La T4 es producida exclusivamente en el tiroides
mientras que la T3 puede ser producida tanto en el
tiroides como en localizaciones extratiroideas que son
capaces de producir la desyodización de la T4.
La unidad funcional productora de hormonas es
el folículo tiroideo. Éste está constituido por una capa
monocelular de células epiteliales (tirocitos) dispuestas de tal modo que conforman un espacio interior,
lumen o luz del tirocito. Este espacio está ocupado
por una substancia coloide. Este coloide está compuesto en su mayor parte por una glicoproteína sintetizada específicamente por las células epiteliales del
folículo. Esta glicoproteína es la tiroglobulina (TG). La
biosíntesis de la tiroglobulina se realiza en la célula
epitelial del folículo de modo similar a la de cualquier
glicoproteína y está estimulada por la hormona tirotropa o TSH (hormona estimuladora del tiroides) a
través de un mecanismo que detallaremos más adelante.
Las hormonas tiroideas (T3, T4) van a formarse a
partir de la tiroglobulina que puede ser considerada
como una pro-hormona. El primer paso de esa transformación consiste en la yodación de la tiroglobulina.
Este proceso es realizado en su totalidad por el tirocito. La célula epitelial del folículo tiroideo tiene la
capacidad de captar el yodo circulante y de concentrarlo en su interior. También es capaz de transportarlo desde su superficie externa (membrana basal)
hasta la que está en contacto con el interior del folículo (membrana apical). En esta última zona, en la
interfase constituida por la membrana apical del tirocito y el coloide que llena la cavidad del folículo es
donde se produce la incorporación del yodo a la
molécula orgánica de la tiroglobulina. A partir de esta
tiroglobulina yodada se sintetizan la T3 y la T4 que
quedan almacenadas en el interior del folículo. Gracias a este almacenamiento, las hormonas tiroideas
pueden ser segregadas rápidamente sin necesidad de
ser sintetizadas en ese momento. Debe tenerse en
cuenta que la proporción importante de la T3 circulante y producida cada día es originada fuera del tiroides a través de la desyodación de la T4 en el hígado
y en el riñón.
2. La regulación de la hormonogénesis.
La biosíntesis y la secreción de las hormonas tiroideas están reguladas a través de un sistema de feedback negativo gracias al cual los niveles de T3 y T4 circulante se mantienen con pocas variaciones.
El sistema regulador funciona según el esquema
siguiente:
a) En los núcleos supra ópticos y paracentricular
del hipotálamo se sintetiza una hormona llamada TRH
(Tyrotropin-releasing hormone, hormona liberadora de
tirotropina). Después de ser almacenada en el hipotálamo llega al lóbulo anterior de la hipófisis a través de
la circulación portal hipofisaria. En la hipófisis la TRH
se une a los receptores que poseen las células tirotropas, estimula su metabolismo y las células responden
sintetizando su producto específico: la hormona tirotropa y tirotropina también conocida como TSH (thyroid-estimulating hormone). La TSH pasa a la circulación general y llega a la glándula tiroides.
b) En el tiroides la TSH se une a los receptores
específicos que poseen las células epiteliales de los
folículos (tirocitos) y activa todos los procesos relacionados con la biosíntesis de las hormonas tiroideas
(captación y transporte de yodo, yodación de la tiroglobulina del folículo, proteolisis de la tiroglobulina
yodada hasta llegar a T3 y T4). Las hormonas pasan a
la sangre en la que circulan unidas a proteínas del
suero. Estas proteínas son la TB6 (Thiroxine-binding
globulina) la TTR (transthy retin) y la albúmina.
c) El aumento del nivel de las hormonas tiroideas
circulantes actúa sobre la hipófisis frenando la producción de TSH. Los tirocitos dejan así de ser estimulados y disminuye la síntesis y liberación de hormonas
tiroideas. Este arco hipotálamo-hipófisis-tiroides funciona por lo tanto como un servomecanismo con
retroalimentación negativa que garantiza el ajuste
Capítulo IX.
entre las necesidades de consumo de hormonas tiroideas y su producción manteniendo los niveles de T3 y
T4 circulantes dentro de escasas variaciones.
3. El funcionamiento no regulado de tiroides.
Patogenia de hipertiroidismo. Tirotoxicosis.
En algunas condiciones patológicas, la producción de hormonas tiroideas se escapa de la regulación
del servomecanismo. La glándula se vuelve autónoma
y produce T3 y T4 sin necesidad de se estimulada por
la TSH pero el tiroides sigue segregando T3 y T4 lo
que origina la aparición del síndrome clínico y bioquímico del hipertiroidismo o tirotoxicosis. Las alteraciones del tiroides capaces de producir hipertiroidismo
son muy variadas: enfermedad de Graves-Basedow,
tiroiditis, bocio tóxico multinodular, adenoma tóxico,
tirotoxicosis ectópica, carcinoma tiroideo.
Este exceso de hormonas circulante produce un
aumento general del metabolismo y el funcionamiento acelerado de múltiples sistemas del organismo.
Este proceso se expresa clínicamente a través de signos y de síntomas cuyo conjunto es nombrado como
hipertiroidismo o tirotoxicosis. Por este mecanismo
aparece nerviosismo, inestabilidad emocional, sudoración, intolerancia al calor, taquicardia, palpitaciones, temblor en los dedos de las manos, fatiga, incremento del apetito y pérdida de peso. La causa más
frecuente de esta tirotoxicosis es con mucho la enfermedad de Graves-Basedow que además es la que nos
interesa como oftalmólogos pues sólo en ella la tirotoxicosis se presenta asociada a una verdadera oftalmopatía. Por esa razón pasaremos a exponer la patogenia de la tirotoxicosis en la enfermedad de GravesBasedow y a continuación la de la oftalmopatía.
3.1.2. Patogenia de la Enfermedad de
Graves-Basedow
a) Tiroxicosis
La cuestión clave consiste en conocer por qué en
un momento dado el tiroides comienza a producir
una cantidad excesiva de hormonas tiroideas y por
qué esa hiperfunción no puede ser frenada por el servomecanismo descrito anteriormente.
Hasta mediados los años cincuenta se pensó que
la causa de la hiperfunción del tiroides en la E.G.B.
radicaba en el lóbulo anterior de la hipófisis. Una
secreción excesiva de hormona tirotropa (TSH) estimularía la producción de T3 y T4 por el tirocito originándose así la tirotoxicosis. Con el perfeccionamiento de las técnicas de determinación de hormonas se
vio sin embargo que la hormona tirotropa (TSH) no
sólo no está aumentada sino que está disminuida por
efecto de la supresión que los niveles altos de T3 y T4
circulantes ejercen sobre su producción en la hipófisis
(efecto feed-back negativo).
Enfermedades endocrinas y metabólicas
297
A mediados de los años cincuenta se supo que en
los pacientes con enfermedad de Graves-Basedow
existía una inmunoglobulina circulante capaz de estimular el tiroides y pudo ser medida. Esta IgG fue
denominada LAST (long-acting thyroid stimulator).
Poco a poco se fue abriendo paso la evidencia de que
la clave del proceso consistía en una alteración inmunológica en la que se producían autoanticuerpos contra el tiroides que estimulaban su función.
A favor del carácter autoinmune del proceso
argumentan los hechos siguientes:
a) La infiltración linfocitaria es la alteración histológica más característica en los órganos diana (glándula tiroides, músculos orbitarios).
b) En las fases activas de la enfermedad puede
demostrarse la activación del sistema inmunológico
(anticuerpos contra el tiroides, células T activadas).
c) Existe cierta relación entre la enfermedad y la
presencia de antígenos de histocompatibilidad clase II
(HLA-DR3).
Aunque muchos datos son todavía contradictorios la situación actual de la cuestión podría resumirse del modo siguiente:
En personas genéticamente predispuestas con
más frecuencia en las mujeres que en los varones en
la tercera década de la vida el tiroides recibe un insulto constitucional o ambiental cuyas características no
estamos en condiciones de precisar. A partir de este
momento aparecen anticuerpos que van a unirse a las
células del tiroides estimulando su función (TS ab=
Thyroid-stimulanting antibodies). En las fases activas
de la enfermedad, en el 95% de los casos puede
demostrarse la presencia de estos anticuerpos circulantes. Son inmunoglobulinas IgG que se unen específicamente a los receptores para TSH que poseen los
tirocitos. Al ocupar esos receptores los activan «imitando» la función de la TSH. La correlación entre los
niveles en suero de anticuerpos circulantes (TSH-R ab)
con la gravedad de la tirotoxicosis y con el volumen
total del tiroides es muy estrecha. In vitro se ha
demostrado que estos anticuerpos estimulan la proliferación de las células tiroideas cultivadas.
En la enfermedad de Graves-Basedow se ha
demostrado también la existencia de anticuerpos
contra la proxidasa tiroidea (TPO ab) y contra la tiroglobulina (Tg ab) pero no parece que estos anticuerpos influyan en la hormonogénesis.
Pero desconocemos totalmente por qué en un
momento dado fragmentos del receptor para TSH
(TSH-R) son reconocidos y procesados como material
«non self», como antígenos. El esquema del proceso
es el siguiente: tendrían que existir linfocitos B capaces de producir anticuerpos contra el tiroides. Esta
capacidad puede ser congénita o adquirida siendo
más probable que sea congénita (podría existir un
clon de células B prohibido que no hubiese sido supri-
298
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
mido por las células T supresoras en los primeros
momentos de la maduración inmunológica): Para ser
activados estos linfocitos B productores de anticuerpos y APRA que su actividad sea persistente necesitan
la presencia de interleukinas y citoquinas producidas
por los linfocitos T helper. Para que el linfocito T produzca esas citoquinas necesita que fragmentos del
antígeno se combine con moléculas del antígeno de
histocompatibilidad clase II (HLA-D) y ese complejo se
una a los receptores de la célula T helper-inductora
(CD4). Los tirocitos de los pacientes con enfermedad
de Graves-Basedow expresan de modo aberrante ese
antígeno HLA-D mientras que no lo hacen los tirocitos de los sujetos normales. A partir del momento en
que los linfocitos T helper reconocen al complejo antígeno + antígeno de histocompatibilidad en la superficie de la célula que presenta al antígeno se produce
una cascada de acontecimientos que activa a todo el
sistema inmunológico. La infiltración linfocitaria, la
producción de citoquinas y de anticuerpos se autoperpetúa. Los anticuerpos así producidos ocupan los
receptores para la TSH y estimulan la producción de
adenosin monofosfato (AMP) a través del sistema
adenil ciclasa. El resultado es el aumento de la vascularización y del tamaño del tiroides así como el incremento de la hormonogénesis. Los niveles séricos de
T3 y T4 aumentan, en virtud del servomecanismo frenan la producción de TSH en la hipófisis y de la TRH
en el hipotálamo pero el tiroides sigue produciendo
hormonas en exceso porque la estimulación a través
de los anticuerpos lo ha convertido en autónomo con
respecto al sistema hipotálamo – hipófisis – tiroides
que lo regula en condiciones normales. La liberación
local de citoquinas dotadas de un alto potencial inflamatorio potencia la inflamación plasmolinfocitaria y
autoperpetúa la inflamación.
3.1.3. Patogenia de la oftalmopatía tiroidea
Llegamos ahora a la cuestión que nos atañe más
particularmente: a la patogenia de las alteraciones
cuyo conjunto se conoce como oftalmopatía orbitaria
o exoftalmía tiroidea. En la enfermedad de GravesBasedow contrariamente a lo que acontece en hipertiroidismos de otras etiologías, un porcentaje muy
importante de pacientes presenta un cuadro clínico
caracterizado por edema y retracción palpebral, exoftalmía, miopatía restrictiva, extrusión de la grasa orbitaria a través del septum y edema de la conjuntiva que
puede llegar a quémosis. En todos estos pacientes los
métodos de Diagnóstico por Imagen revelan el
aumento de volumen de los vientres de los músculos
extraoculares especialmente en el recto inferior y en el
recto medio. En muchos de estos pacientes aparece
también un edema pretibial de tipo mixedematoso.
La discusión de la Patogenia de la oftalmopatía
tiroidea obliga a plantearse dos cuestiones. Una es la
referente a su relación con el hipertiroidismo y la tirotoxicosis. La otra se refiere a los mecanismos a través de
los cuales se producen los signos y los síntomas en los
que se expresa clínicamente la alteración fundamental.
1. La asociación hipertiroidismo-oftalmopatía.
La estimación de la prevalencia de la oftalmopatía en la enfermedad de Graves-Basedow depende de
la selección de los pacientes y de la sensibilidad de los
métodos empleados en su exploración. Si sólo se
tiene en cuenta la exoftalmía, la oftalmopatía aparece en un 10%-25% de los casos; si se tienen en cuenta las alteraciones palpebrales, la estimación sube al
30%-45% y si se tienen en cuenta los hallazgos de
los métodos de Diagnóstico por Imagen (TC, RM),
encontramos oftalmopatía en más de un 70%-90%
de los casos. Vemos por lo tanto que la discordancia
entre la presencia de tirotoxicosis y la de oftalmía en
la enfermedad de Graves-Basedow es menor de la
que hasta hace poco se aceptaba pero no puede
negarse la existencia real de dos situaciones muy difíciles de explicar patogénicamente: la presencia de
tirotoxicosis típica clínica y bioquímicamente sin oftalmopatía también típica sin que existan signos clínicos
ni bioquímicos de tirotoxicosis.
Vemos por lo tanto que en el Graves-Basedow
existe una correlación estrecha pero no constante
entre el hipertiroidismo y la oftalmopatía. La cuestión
clave consiste en conocer si la asociación se produce
porque la tirotoxicosis y la oftalmopatía son manifestaciones de una misma enfermedad y entonces el
problema consistiría en explicar por qué se expresan
de modo diferente y a veces separadas o si, por el
contrario se trata de dos enfermedades diferentes en
cuyo caso la dificultad consistiría en explicar la frecuencia de su asociación.
1. La relación causa-efecto.
En primer lugar podríamos suponer que la oftalmopatía fuese un efecto directo de la tirotoxicosis. El
exceso de hormonas tiroideas circulantes producirían
las alteraciones orbitarias a través de mecanismos
similares a los que producen la taquicardia, el incremento de la termogénesis o la inestabilidad emocional. El aumento del metabolismo podría producir
incremento del volumen de los tejidos blandos orbitarios (ya Von Basedow indicó que la exoftalmía se
debía a una hipertrofia «estrumosa» de tales tejidos).
Existen evidencias clínicas, bioquímicas e histológicas para que esa suposición deba ser absolutamente descartada. Desde el punto de vista clínico y bioquímico tres son los hechos principales que descartan
la hipótesis: a) no existe correlación estadística entre
los niveles de T3 y T4 en sangre y la presentación o
gravedad de la oftalmopatía; b) la normalización
medicamentosa o quirúrgica de los niveles de T3 y T4
Capítulo IX.
no sólo no produce automáticamente la mejoría de la
oftalmopatía sino que puede originar su agravación y
c) no puede negarse la existencia de casos en los que
hay tirotoxicosis clínica y bioquímicamente evidente
sin que exista oftalmía así como también la de casos
de oftalmopatía absolutamente típica sin manifestación clínica o bioquímica de hipertiroidismo. Si la
causa de la oftalmopatía fuese el hipertiroidismo, es
decir el aumento de T3-T4, esos hechos bien probados serían absolutamente inexplicables. Pero también
lo que conocemos sobre el substrato histopatológico
de la alteración orbitaria descarta esa suposición. Lo
que aparece en la oftalmopatía es una infiltración
celular (linfocitos, neutrífilos, células plasmáticas) de
los tejidos blandos de la órbita así como acumulación
de agua y de mucopolisacáridos. En ningún otro lugar
del organismo las hormonas tiroideas producen tales
efectos. Histopatológicamente la oftalmopatía del
Graves-Basedow es una oftalmopatía infiltrativa más
propia de poder ser producida por una alteración
auto-inmune que por el efecto metabólico generado
por el exceso de hormonas tiroideas.
Vemos pues que lo que asocia la oftalmopatía al
hipertiroidismo no es el efecto de las hormonas tiroideas sobre los tejidos blandos de la órbita. Habría sin
embargo que hacer una pequeña salvedad: la tirotoxicosis produce por sí misma un cierto grado de
retracción del párpado superior. La hipersimpaticotomía que originan estimula la contracción del músculo
de Müller. Por esa razón existe un cierto grado de
retracción en los hipertiroidismos no producidos por
la enfermedad de Graves-Basedow y también por ella
ese grado de retracción mejora con la aplicación tópica de fármacos simpaticolíticos tal como sucede con
la instalación de colirio de guanetidina (Ismelin).
2. El origen hipofisiario de la oftalmopatía.
Durante algún tiempo se pensó que la oftalmopatía podría ser producida por alguna subunidad de
la hormona tirotropa (TSH), que actuaría como exoftalmogénica. De modo similar al que activa las células
del tiroides la TSH podría originar alteraciones en la
órbita. Esta suposición tenía la ventaja de poder explicar la agravación de la oftalmopatía que se producía
al extirpar el tiroides. Al disminuir los niveles séricos
de las hormonas tiroideas se estimularía la producción
de TSH en el lóbulo anterior de la hipófisis y esa sería
la causa del agravamiento en la órbita. Desde que se
pueden determinar con seguridad los niveles de TSH
en la sangre esa explicación no se sostiene: en la
enfermedad de Graves-Basedow existe una supresión
de la formación de TSH en la hipófisis y sus niveles en
sangre son muy bajos. Además la agravación de la
oftalmía al practicar la ablación del tiroides no es un
echo aceptado unánimemente. Cuando se produce
se interpreta como una expresión del diferente curso
evolutivo de la tirotoxicosis y de la oftalmopatía. La
Enfermedades endocrinas y metabólicas
299
agravación de la oftalmopatía iba a producirse aunque la ablación del tiroides no disminuyese los niveles
sanguíneos de hormonas tiroideas.
Vemos por lo tanto que la oftalmopatía no puede
estar originada por una hiperfunción del lóbulo anterior de la hipófisis a través de la liberación excesiva de
hormona tirotropa (TSH).
3. La alternación auto-inmune.
Todo parece indicar que lo que ocurre en los tejidos blandos de la órbita es el resultado de una alteración autoinmune. La cuestion de la unidad o diversidad patogénica del hipertiroidismo y de la oftalmopatía se traslada a otro nivel. Ahora el problema
consiste en saber si una misma alteración autoinmune es la que produce la tirotoxicosis y las alteraciones
orbitarias o si, por el contrario, se trata de dos procesos diferentes. (Conviene advertir sin embargo que el
grado de conocimiento de los mecanismos del proceso autoinmune que afecta al tiroides dista mucho del
alcanzado en la órbita. El tejido diana responsable del
hipertiroidismo —el receptor para TSH— no sólo ha
sido identificado sino que ha sido clonado y secuenciado comenzando a conocerse sus epitopes. Nada
de eso ha sido logrado todavía en la órbita.
Resulta evidente que si se tratase de un trastorno
inmunológico único en la órbita debería ser mediado
a través de los anticuerpos contra el receptor de TSH
(TSH-R ab). La condición necesaria sería que en los
tejidos blandos de la órbita se expresasen receptores
para TSH que pudieran ser ocupados por los anticuerpos.
Durante algún tiempo se pensó que el trastorno
inmunológico causante de la oftalmopatía estaba
mediado por la aparición de anticuerpos contra los
músculos extracelulares. Pero todo parece indicar que
la célula diana es el fibroblasto de los tejidos blandos
de la órbita incluidos los músculos. En fibroblastos
cultivados provenientes de la órbita de pacientes con
oftalmopatía se ha demostrado que expresan el
mRNA del dominio extracelular del receptor para
TSH. No se comprende muy bien la razón por la que
estructuras tan diferentes embriológicamente y funcionalmente como son el tiroides y los tejidos blandos
de la órbita tengan los mismos receptores para TSH
pero ése sería el hecho clave para explicar la asociación tirotoxicosis-oftalmopatía en la enfermedad de
Graves-Basedow. Los mismos anticuerpos ocuparían
los mismos receptores en el tiroides y en la órbita.
Esta suposición estaría en parte de acuerdo con un
hecho clínico: en los pacientes en los que existe oftalmopatía aparece una prevalencia más alta de anticuerpos, contra el receptor de TSH que la que aparece en los que no hay oftalmopatía. Pero quedaría sin
explicar la mala correlación existente entre el nivel
absoluto de anticuerpos y la gravedad de la oftalmopatía.
300
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
La hipótesis más probable para explicar la patogenia de la oftalmía tiroidea sería la siguiente:
En los tejidos blandos de la órbita especialmente
en los fibroblastos que rodean el perimisio de la fibra
muscular existen receptores para TSH. En la enfermedad de Graves-Basedow por los mecanismos ya descritos al discutir la patogenia de la tirotoxicosis aparecen anticuerpos circulantes contra el receptor para
TSH del tirocito. Estos anticuerpos circulantes llegan
al receptor aberrante del fibroblasto y éste es estimulado sintetizando una gran cantidad de mucopolisacaridos y colágeno. La enorme hidrofilia de los
muchopolisacridos, especialmente del ácido hialurónico explicaría el edema de los tejidos orbitarios y el
colágeno sería el causante de la fibrosis y posterior
retracción de los músculos, La liberación local de
interleukinas y otras citoquinas orquestaría la cascada
inmunológica e inflamatoria explicando la infiltración
plasmolifocitaria de caracteriza histológicamente a la
oftalmopatía de la enfermedad de Graves-Basedow.
3.2. Clínica de la oftalmopatía tiroidea
1. Párpados
La retracción palpebral es una de los signos
más característicos que afecta, por lo general, al párpado superior y en raras ocasiones (cuando la retracción palpebral es excesiva) origina una falsa imagen
de exoftalmos sin evidencia clínica de proptosis. Habitualmente se acompaña de mirada fija y brillante y de
retraso en el descenso del párpado superior cuando el
paciente dirige su mirada hacia el suelo.
Todas estas manifestaciones, constituyen la denominada oftalmopatía no infiltrativa, la cual acontece
durante la fase de tirotoxicosis.
La retracción del párpado superior es, sin lugar a
dudas, la manifestación más frecuente. Se relaciona
con la actividad hipertiroidea del sujeto y más de un
mecanismo puede estar involucrado. La excesiva descarga adrenérgica por parte del sistema simpático
sobre el músculo de Müller es posiblemente el más
importante sin embargo, las fibrosis y adherencias
producidas en los retractores del párpado, el aumento en el tono y la sobrecorrección del complejo recto
superior–músculo elevador, por fibrosis en el músculo
recto inferior, juegan también un papel destacado en
la patogenia de le retracción palpebral.
2. Exoftalmia
La afectación de tejidos blandos origina una serie
de síntomas y signos que reflejan el estado inflamatorio de los tejidos oculares.
La epífora, la sensación de cuerpo extraño y de
dolorimiento retrobulbar son síntomas a menudo
descritos en este tipo de pacientes. Entre los signos
más habituales destacan: la inyección y quémosis
conjuntival, la presencia de lagoftalmos (por un cierre
incompleto de los párpados), una glándula lagrimal
palpable por hipertrofia de la misma, la herniación de
grasa orbitaria a través del septum orbitario y la inflamación próxima a la inserción de los músculos rectos
horizontales (21).
Estos síntomas y signos traducen un incremento
en la presión y un daño en el drenaje venoso orbitarios causados por el engrosamiento muscular y el
aumento de la grasa orbitaria. A pesar de que
muchos de estos cambios reflejan la actividad de la
oftalmopatía tiroidea, su papel es muy limitado cuando el médico quiere realizar una valoración clínica de
la misma dada la difícil cuantificación y falta de especificidad de muchos de estos hallazgos.
El exoftalmos es quizás, de todos los signos clínicos descritos hasta el momento, el que con más frecuencia se asocia a la oftalmopatía distiroidea y a
diferencia de otros es el único que puede ser cuantificado (exoftalmómetro). Se trata de un desplazamiento anterior del globo ocular originado por un
incremento en el volumen de las estructuras orbitarias (especialmente músculos y grasa) dentro de una
cavidad ósea delimitada (órbita). Está presente en el
40-70% de los pacientes con oftalmapatía de Graves
(7) y en un porcentaje elevado de enfermos su presentación es bilateral (7,22).
Cuando la proptosis progresa el globo ocular es
susceptible de padecer irritación conjuntival y
sequedad debido a la dificultad de los párpados a
cubrir completamente la superficie anterior del
globo durante el parpadeo espontáneo (parpadeo
ineficaz). En exoftalmos severos, con retracciones
palpebrales importantes, el cierre activo de los párpados es igualmente ineficaz provocando una continua exposición de la cornea con el subsiguiente
desarrollo de úlceras que pueden sobreinfectarse e
incluso perforarse. También se ha descrito en estos
pacientes una mayor incidencia de queratoconjuntivitis límbica superior que en la población general
(23), sugiriéndose que la aparición de la misma es
un signo de mal pronóstico para la oftalmopatía distiroidea (24).
A pesar de que el exoftalmos es uno de los rasgos
más comunes y característicos del Graves, en ocasiones no resulta fácil establecer el límite entre lo normal
y lo patológico puesto que existen factores como el
sexo, la raza, el método empleado para su cuantificación e incluso el propio explorador que influyen en su
valor (25). En la raza caucásica, que es en la que nos
movemos, se considera normal un valor igual o inferior a 21mm de proptosis ocular.
Capítulo IX.
3. Músculos extraoculares
Entre un 10-15% de los pacientes con orbitopatía tiroidea desarrollan una oftalmoplejía por afectación moderada o severa de los músculos extraoculares. La infiltración celular por parte de linfocitos y
fibroblastos, el edema, y finalmente una fibrosis restrictiva parecen ser la causa de tal disfunción muscular (7). Los síntomas clínicos de los que se acompaña
son la diplopía intermitente o continua así como de
una sensación opresiva retroocular.
Los músculos recto inferior y recto medio son, sin
lugar a dudas, los más afectados. En algunas circunstancias, la fibrosis del recto inferior y del recto medio
originan una falsa parálisis de los músculos elevadores o del recto lateral al ocasionar una limitación de la
supraducción o abducción del globo.
4. Tensión ocular
Otro signo, importante y sugestivo de oftalmopatía incipiente, es la aparición de una diferencia en la
presión intraocular igual o superior a 4 mmHg cuando ésta es tomada en posición primaria de la mirada
y en supraducción (test de Braley).
5. Neuropatía óptica compresiva
A nivel del ápex orbitario, donde los músculos
extraoculares (excepto el oblicuo inferior) tienen su
origen en el anillo de Zinn, un incremento en la masa
muscular puede provocar una neuropatía óptica compresiva con presencia de discromatopsia, pérdida de
visión y alteración del reflejo pupilar aferente. La neuropatía compresiva se diagnostica en el 3-5% de los
pacientes con oftalmopatía y curiosamente acontece
en pacientes con leve o moderada proptosis ocular.
Aunque raramente tiene lugar en ausencia de signos
y síntomas congestivos sugestivos de oftalmopatía,
todavía existe una escasa correlación entre la severidad de los hallazgos clínicos y el curso de la neuropatía. La rápida recuperación visual tras la descompresión orbitaria en la neuropatía óptica de estos enfermos sugiere la existencia de un mecanismo de
compresión vascular como causa del edema de papila, la ingurgitación venosa y quémosis conjuntivales e
incluso, si la presión intraorbitaria es suficiente, de la
obtrucción de la vena y/o arteria central de la retina.
Además de todo el espectro de signos y síntomas
descritos con anterioridad, los enfermos con disfunción tiroidea de tipo hipotiroidismo pueden presentar: ptosis bitateral y edema periorbitario (por inchazón secundario al acúmulo de mucopolisacáridos);
pérdida de pestañas y del tercio externo de las cejas
Enfermedades endocrinas y metabólicas
301
(como causa de algún déficit nutricional); ojo seco
(por la degeneración de las glándulas lagrimales originadas por la invasión de tejido mixematoso), nictalopía (en relación con un déficit en la síntesis de retinoides), nistagmus (en posible relación con la miopatía restrictiva) y glaucoma (presumiblemente como
consecuencia de los depósitos de aminoglicanos en el
interior de la maya trabecular) (26). En los pacientes
hipotiroideos, a diferencia de los hipertiroideos o eutiroideos, se han descrito una mayor incidencia de queratocono, edema corneal y cataratas (27).
6. Oftalmopatía unilateral
La manifestación ocular unilateral en la E G-B
ocurre en el 5-14% de los pacientes con diagnóstico
de oftalmopatía y representa la causa más común de
proptosis unilateral (15-30%) (7,28).
La importancia de esta alteración, especialmente
en enfermos eutiroideos, radica en excluir otras causas que también originan una proptosis unilateral. Por
otra parte, el empleo de técnicas radiológicas como la
ecografía, la tomografía computerizada y la resonancia nuclear magnética han puesto en conocimiento
que en un elevado porcentaje de pacientes con diagnóstico de oftalmopatía unilateral en realidad se trataban de oftalmopatías bilaterales asimétricas (5090%) donde la unilateralidad no es más que estadio
previo a una afectación bilateral (29,30) y cuyos
mecanismos resultan todavía difíciles de comprender.
7. Oftalmopatía en niños y adolescentes
Todavía es motivo de controversia si las manifestaciones oculares son menos frecuentes en niños y adolescentes que en adultos, dada la baja incidencia de
tirotoxicosis en los primeros y la ausencia de datos epidemiológicos contrastados. Sin embargo, sí sabe que
las manifestaciones oculares son menos severas a edades infantiles que a mayor edad y que la oftalmopatía
infiltrativa es extremadamente rara en los niños (menos
del 5% de todos los pacientes con tirotoxicosis) (31).
La retracción y retraso palpebral, la mirada fija y
brillante, y la proptosis leve son hallazgos causados
por un aumento en la estimulación adrenérgica producido por el exceso de hormonas tiroideas. Por lo
general son procesos autolimitados y no precisan tratamiento especifico, salvo control de la disfunción
tiroidea. Estas manifestaciones han sido descritas
entre un 25 y 60% de niños y adolescentes con E GB (31). En los pocos casos en los que desarrollan oftalmopatía infiltrativa ésta no se correlaciona con el
curso de la enfermedad pudiendo permanecer o progresar tras el tratamiento de la crisis tirotóxica.
302
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
Los recién nacidos con hipertiroidismo congénito,
debido a una E G-B materna, presentan con frecuencia lesiones oculares transitorias que requieren tratamiento específico. Recientemente se han descrito
recién nacidos con tirotoxicosis congénita y alteraciones oculares en relación con mutaciones en los receptores de TSH (31). En estos casos, por lo general, los
síntomas y signos clínicos desaparecen al restaurarse
el estado eutiroideo, estando restringido el tratamiento con corticoides a casos severos con afectación
de músculos y tejidos blandos.
3.3. Clasificación de la oftalmopatía de Graves
Werner, en 1969 (32) y en colaboración con otros
miembros del comité Ad Hoc de la American Thyroid
Association, crean el primer sistema de clasificación
de la oftalmopatía tiroidea en donde los principales
síntomas y signos son catalogados sistemáticamente
en siete clases, a su vez subdivididas en cuatro grados
diferentes, que se corresponden correlativamente con
la regla nemotécnica «NO SPECS». En la tabla 2 se
muestra esta clasificación.
Aunque se trata de una clasificación muy detallada presenta algunos fallos como la falta de un orden
secuencial entre las clases, una carencia en la indicación de la actividad del proceso o la ausencia de signos menores de la oftalmopatía.
Donaldson y cols. (33) intentaron solventar esos
errores cuantificando cada una de las subclases de la
Werner/ATA (0,a,b,c) a través de puntuaciones que
iban de 0 a 3, estableciendo una máxima puntuación
de 15 puntos. No obstante, esta modificación tam-
Tabla 2. Clasificación de oftalmopatía Graves (Werner)
CLASES
GRADOS
SIGNOS Y SINTOMAS OCULARES
0
No signos y síntomas (No signs or symptoms)
1
Solo signos, no síntomas (Only signs):
Retracción parpebral con o sin retraso parpebral o proptosis
2
0 (ausencia)
a (mínimo)
b (moderado)
c (marcado)
Signos y síntomas de tejidos blandos (Soft tissue):
Edema palpebral
Edema e hiperemia de conjuntiva y carúncula
Hipertrofia de glándula lagrimal
Disminución de la retropulsación
3
0 (ausencia)
a (mínimo)
b (moderado)
c (marcado)
Proptosis de 3mm o más con o sin síntomas (Proptosis):
Mínimo: 21-23mm (Hertel)
Moderado: 24-27mm (Hertel)
Marcada: >28mm (Hertel)
4
0 (ausencia)
a (mínimo)
b (moderado)
c (marcado)
Trastorno de la motilidad ocular (Extraocular muscles):
Diplopía
Mínima: en posiciones extremas
Moderada: en posición primaria
Marcada: oftalmoplejía
5
0 (ausencia)
a (mínimo)
b (moderado)
c (marcado)
Afectación corneal (Corneal involvement):
Mínima: queratitis punteada
Moderada: ulceración
Marcada: necrosis y perforación
6
0 (ausencia)
a (mínimo)
b (moderado)
c (marcado)
Afectación del nervio óptico (Slight loss):
Papiledema, palidez del nervio y pérdida de agudeza visual
Mínima: AV 20/20-20/60
Moderada: AV 20/70-20/200
Marcada: AV<20/200
Capítulo IX.
bién mostraba una importante deficiencia en lo que
se refiere a la valoración del tratamiento y pronóstico
de la inflamación de los tejidos blandos. Años después Van Dyk (34) correlaciona el grado de afectación
de los diferentes tejidos con la presencia de seis signos recogidos bajo la regla nemotécnica «RELIEF»
(tabla 3) y donde cada uno de ellos es a su vez catalogado en ausente, mínimo, moderado y marcado, lo
que permite reflejar la actividad de la oftalmopatía.
Son diversas las clasificaciones que han surgido
desde entonces sin que ninguna de ellas está exenta de
problemas. Recientemente, y tras la creación del comité internacional de la Ad-Hoc que engloba a miembros
de asociaciones de los cuatro continentes para el estudio de enfermedades del tiroides, se ha establecido por
consenso que la clasificación de Cerner/ATA es la más
adecuada para cubrir fines didácticos y establecer la
evaluación clínica de la oftalmopatía, pero sin alcanzar
fines pronósticos o terapéuticos (35).
3.4. Diagnóstico de la oftalmopatía. Pruebas
complementarias
Incluso cuando el exoftalmos aparece de forma
bilateral y se acompaña de retracción palpebral, retraso en el descenso del párpado superior en la infraversión y oftalmopatía restrictiva pueden existir dudas
acerca del diagnóstico de oftalmopatía tiroidea, sobre
todo si se trata de pacientes eutiroideos. Aún cuando
la clínica ocular es muy sugestiva la medición de la
proptosis puede variar en uno o dos milímetros dependiendo del tipo de oftalmómetro utilizado o de la
experiencia del clínico. Las diferencias étnicas también
influyen en los valores normales de la proptosis (asiáticos 18 mm, blancos 20 mm y negros 22 mm) (36).
Esta duda se incrementa todavía más ante el
hallazgo de un exoftalmos unilateral, dada la posibilidad de que se trate de otro tipo de patología entre las
que destacan: tumores orbitarios (primarios, secundarios o metástasis), linfomas, enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, amiloidosis, granulomatosis de
Wegener), miositis orbitarias, pseudotumores orbitarios, miopía axial, aumento de grasa retroorbitaria
debido a una obesidad o enfermedad de Cushing,
malformaciones arteriovenosas (aneurisma del seno
cavernoso), infecciones orbitarias, etc.
El estudio orbitario con técnicas radiológicas
sofisticadas ha permitido recoger no solo información
sobre cambios acontecidos en las distintas estructuras
orbitarias de pacientes con oftalmopatía, sino también confirmar su diagnóstico.
La ecografía ocular permite detectar las alteraciones inflamatorias acontecidas en la orbitopatía del
Graves diferenciándolas de otros procesos inflamatorios como el pseudotumor o de procesos expansivos
como los tumores.
Enfermedades endocrinas y metabólicas
303
Tabla 3: Clasificación del grado de afectación
del tejido blando (van Dyk)
Regla
nemotécnica Afectación tejido blando
R
Resistencia a la retropulsación
E
Edema de conjuntiva y carúncula
L
Aumento de volumen de la glándula Lagrimal
I
Inyección de la conjuntiva
E
Edema palpebral
F
Hernia grasa a través del septo
(Fullness lid)
La tomografía computerizada (TC) con cortes
axiales y coronales, ha ayudado a describir hallazgos
característicos de la oftalmopatía tiroidea como son el
exoftalmos, la protusión del tejido graso a través del
septum orbitario, el engrosamiento de músculos
extraoculares con ausencia de afectación del tendón,
la implicación bilateral asimétrica de la oftalmopatía,
el engrosamiento de la glándula lagrimal, entre otros.
A pesar de los recientes avances de la resonancia
nuclear magnética (RNM) en imágenes ponderadas
en T2 que permiten medir la actividad inflamatoria de
la enfermedad, su aportación no supera al TC de alta
resolución.
Más recientemente, se han propuesto a los análogos de la somatostatina como método diagnóstico de
la actividad de la oftalmopatía del Graves (37,38) al
encontrarse receptores para esta sustancia tanto en el
tejido tiroideo como en el tejido orbitario (linfocitos
sobre todo, células musculares orbitarios, fibroblastos).
En la fase activa de la oftalmopatía (cuando predomina la infiltración linfocitaria) y no en la fase de reposo
(cuando predomina la fibrosis) los análogos de la
somatostatina marcados con In111 (In111-DTPA-Octeotrido u Octreoscan) se acumulan en los tejidos inflamados permitiéndonos seleccionar, en la práctica clínica, que pacientes serían candidatos a un tratamiento
con inmunosupresor (corticoides, radioterapia,...).
3.5. Tratamiento
El tratamiento de la oftalmopatía distiroidea está
indicado fundamentalmente por razones funcionales y
cosméticas. En su resultado final influyen tanto el tiem-
304
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
po de evolución de la oftalmopatía como el estado de
la función tiroidea y el estado psíquico del paciente.
La primera medida a tener en cuenta, sea cual sea
el grado de alteración de la glándula tiroides, es normalizar su función evitando caer en un hipotiriodismo
posterapeútico causante de un empeoramiento del
cuadro ocular. Un porcentaje no despreciable de
oftalmopatías revierte espontáneamente con ésta
mediada, y entre las diferentes modalidades de tratamiento (medicamentos antitiroideos, radioterapia o
cirugía) no parece existir un mayor efecto beneficioso
sobre el curso clínico de las mismas. No obstante, no
siempre el tratamiento general conlleva a una mejora
del cuadro ocular siendo necesario instaurar otro tipo
de tratamientos.
El tratamiento con medidas locales es enormemente útil para aliviar la sintomatología y evitar posibles complicaciones futuras, pero cuando los pacientes presentan una oftalmopatía severa requieren tratamientos más agresivos.
Los corticoides, potentes antiinflamatorios e
inmunoupresores, permiten aliviar de forma rápida
(sobre todo sí la oftalmopatía es de corta instauración) el edema, la inyección conjuntival y el dolor relacionados con los cambios inflamatorios de los tejidos
blandos. También se han descrito mejorías en el exoftalmos, oftalmoplejía y neuropatía óptica compresiva
incipientes. Aunque el mecanismo por el cual los corticoides mejoran la inflamación en los tejidos es desconocido posiblemente se relacione con la inhibición
de la síntesis de aminoglucósidos por parte de los
fibroblastos orbitarios.
Otros inmunosupresores como la ciclosporina, la
ciclofosfamida, la azatriopina, el metrotrexate, también
han sido utilizados en el tratamiento de la oftalmopatía del Graves pero sus efectos beneficiosos son limitados como terapia única. Sin embargo, cuando éstos se
administran asociados a corticoides permiten disminuir
la dosis de estos últimos, evitando sus efectos secundarios sin que ello se asocie a mayores recurrencias.
Últimamente algunos autores (37-39) han propuesto como tratamiento de la oftalmopatía del Graves a los análogos de la somatostatina (Octreoscan®)
al actuar éste selectivamente en la fase activa, pero se
requieren más ensayos para esclarecer su mecanismo
de acción antes de recomendar su empleo.
Son escasos y poco concluyentes los resultados
terapéuticos obtenidos con la Plasmaféresis (36). La
radioterapia y la cirugía orbitarias son terapias alternativas cuando el tratamiento médico no es eficaz y/o
EPÓNIMOS DE LA OFTALMOPATÍA TIROIDEA
Ballet
Boston
Cowen
Dalrymple
Enroth
Gellinek
Gifford
Gofroy
Griffith
Knies
Kocher
Loewi
Möbius
Payne-Trousseau
Pochin
Riesman
Rosenbach
Sainton
Snellen-Donders
Suker
Stellwag
Vigoroux
Von Graeffe
Wilder
Parálisis de los músculos extraoculares
Párpado en resorte (oftalmopatía restrictiva)
Hippus acentuado del reflejo consensual
Retracción del párpado superior en posición primaria de la mirada
Edema de párpado inferior (anomalía retorno venoso)
Hiperpigmentación del párpado superior (por edema de larga evolución)
Dificultad para eversión palpebral
Supraversión sin pliegues en el frontal
Retracción párpado superior en supraversión
Midriasis irregular en penumbra
Retracción espasmódica del párpado superior en mirada fija
Dilatación pupilar con adrenalina al 1:1.000
Déficit de la convergencia
Luxación ocular
Disminución del parpadeo espontáneo
Soplo palpebral
Fibrilaciones en párpados cerrados
Pérdida de la acción del elevador
Sensación de ruido ocular
Incapacidad de mantener la fijación en mirada extrema lateral
Parpadeo infrecuente o incompleto
Hinchazón palpebral
Retracción párpado superior en infraversión
Sacudidas oculares en ABD y ADD
* Tabla recogida del libro Oftalmopatía tiroidea. JV Pérez Moreiras.
Capítulo IX.
su utilización se asocia a efectos adversos. La radioterapia orbitaria mejora la inflamación de los tejidos
blandos porque actúa sobre la proliferación de fibroblastos como sobre la producción de sus mucopolisacáridos (40). Al igual que los corticoides su efecto
beneficioso es más intenso cuanto menor sea el curso
de la oftalmopatía, y el uso combinado de ambos
(corticoides y radioterapia orbitaria) parece ser más
eficaz que cuando se utilizan por separado, lo que
sugiere un posible efecto sinérgico de ambos tratamientos (41). Aunque la radioterapia reduce y estabiliza la proptosis y la oftalmoplejía, su utilización no
evita la necesidad de cirugía (descompresión orbitaria, cirugía de estrabismo y cirugía de los párpados) y
no está exenta de complicaciones (hiperemia y quémosis conjuntival, edema orbitario, cataratas).
4. HIPOTIROIDISMO
El térmico hipotiroidismo hace referencia a cualquier grado de deficiencia de hormonas tiroideas. El
término mixedema suele reservarse para aquellos
casos de suficiente intensidad o duración como para
provocar cambios en la exploración física (4). Desde el
punto de vista epidemiológico se trata de una enfermedad muy prevalente, afectando a más del 2-3% de
la población. Es más frecuente en la mujer que en el
hombre, sobre todo por encima de los 40 años. El
denominado hipotiroidismo subclínico afecta entre el
5 y el 9 % de la población general según varios estudios epidemiológicos (5,6).
4.1. Etiología
El hipotiroidismo, ya sea transitorio o permanente, puede desarrollarse como consecuencia de diversas enfermedades tiroideas o inducido por drogas y
representan el 95% del total (hipotiroidismo primario) o por enfermedad hipotálamo hipofisaria (hipotiroidismo secundario) que representa el 5% del total,
y mucho más raramente por resistencia periférica a
las hormonas tiroideas (tabla 1).
En adultos, alrededor del 90% de las causas de
hipotiroidismo primario son debidas a la tiroiditis crónica autoinmune (enfermedad de Hashimoto o su
variante atrófica), o bien al tratamiento quirúrgico o
con yodo radioactivo de alguna de las causas de
hipertiroidismo sobre todo bocio multinodular tóxico,
adenoma tóxico o la E G-B.
La tiroiditis crónica autoinmune (o enfermedad tiroidea autoinmune) es la causa más frecuente
de hipotiroidismo espontáneo, y predomina claramente en mujeres. Clínicamente puede clasificarse de
dos formas: forma bociosa (enfermedad de Hashimo-
Enfermedades endocrinas y metabólicas
305
to) o forma atrófica (tiroiditis atrófica). Histológicamente existe infiltración linfocítica con ocasionales
folículos linfoides y ciertos grados de fibrosis que
reemplaza al tiroides normal sobre todo en la forma
atrófica. En las dos formas los sujetos pueden estar
eutiroideos o tener hipotiroidismo subclínico y clínico.
Como dato fundamental para el diagnóstico está la
presencia en sangre de anticuerpos antiperoxidasa
(antes llamados antimicrosomales), cuyos títulos son
mayores en las formas atróficas.
4.2. Clínica y diagnóstico
El espectro clínico del hipotiroidismo varía desde
el paciente asintomático con exploración física normal, hasta el paciente mixedematoso con gran expresión clínica (4). Esta enfermedad afecta a la práctica
totalidad de los órganos de la economía, y las manifestaciones clínicas son independientes de la causa.
Los signos y síntomas más frecuentes (no pretende
ser una lista exhaustiva) son la astenia, letargia,
bradipsiquia, depresión, intolerancia al frío, voz
ronca, piel seca, aumento de peso, estreñimiento, irregularidades menstruales, artralgias,
parestesias, bradicardia, hiporeflexia, pelo quebradizo y seco, facies abotargada con edema
palpebral y caída de la cola de las cejas.
El diagnóstico se establece mediante la clínica y la
determinación sanguínea de la TSH y la T4 libre: en el
hipotiroidismo primario la TSH estará elevada con
cifras de T4 libre normales (en este caso hablaríamos
de hipotiroidismo primario subclínico) o bajas. En el
hipotiroidismo secundario (esto es, de causa hipofisaria o hipotalámica) la TSH será normal o baja con
cifras de T4 libre bajas. Siempre a la hora de interpretar éstos resultados hormonales hay que valorar el
contexto clínico dado que en el síndrome del enfermo
eutiroideo (pacientes con enfermedades agudas graves sin enfermedad tiroidea intrínseca) pueden presentar alteraciones analíticas similares.
4.3. Tratamiento
El tratamiento del hipotiroidismo permanente
consiste en administrar hormona tiroidea en forma de
tiroxina (que es la T4) que posteriormente se trasformará en el ámbito periférico en T3, su forma activa.
MANIFESTACIONES OCULARES EN
ENFERMEDADES DE LA GLÁNDULA TIROIDES
La E G-B es sin lugar a dudas, de las enfermedades
autoinmunes que afectan a la glándula tiroides la que
con más frecuencia cursa con manifestaciones oculares.
306
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
A pesar de que la afectación ocular asociada a
patología tiroidea acontece habitualmente dentro del
contexto de un hipertiroidismo, existe entre un 5% a
un 10% de pacientes que padecen de hipotiroidismo
o eutiroidismo (7,8). La combinación de oftalmopatía
y dermopatía asociadas a un hipotiroidismo primario
(tiroiditis crónica autoinmune) es extremadamente
rara (8). En un estudio retrosprectivo poblacional y de
larga duración realizado por Bartley y cols. (9), en el
condado de Olmstead Minnesota encontraron que en
el momento del diagnóstico de la oftalmopatía de
Graves el 95% de los pacientes presentaban hipertiroidismo, como forma más común de disfunción tiroidea, frente al 5,8% que fueron eutiroideos y el 3,3%
que padecían de una tiroiditis de Hashimoto.
Puesto que este tipo de oftalmopatía puede acontecer tanto en enfermos hipertiroideos como hipo y
eutiroideos, algunos autores prefieren utilizar denominaciones como la oftalmopatía asociada al tirioides,
enfermedad ocular asociada al tiroides u orbitopatía
distiroidea en vez de la oftalmopatía del Graves, al
representar mejor a todas las disfunciones tiroideas.
Dentro de las alteraciones oculares que constituyen la oftalmopatía asociada al tiroides las hay que se
relacionan directamente con el estado de tirotoxicosis
del paciente (oftalmopatía no infiltrativa) mientras
que otras lo hacen con la enfermedad autoinmune
(oftalmopatía infiltrativa). Es importante diferenciar
ambos tipos de afectaciones puesto que la evolución
es distinta. Mientras que en la primera de ellas la
mejoría es evidente con el tratamiento del estado
tirotóxico, en la oftalmopatía infiltrativa o inflamatoria el curso es independiente.
En el 50% de los de los pacientes hipertiroideos
con E G-B existe una oftalmopatía clínica evidente sin
embargo, esta cifra que puede verse superada (90%)
gracias a la utilización de técnicas sofisticadas como la
tomografía computerizada o la ultrasonografía orbitaria que permiten detectar la presencia de oftalmopatías subclínicas (7). Aunque en la mayoría de los enfermos la afectación ocular es leve o moderada, existen
de un 3 a un 5% que desarrollan formas severas (10).
En lo que respecta a la edad de presentación de la
oftalmopatía tiroidea parece existir una clara distribución bimodal con dos picos bien establecidos. Uno de
ellos entre los 40-45 años de edad, donde se encuentran la gran mayoría de los enfermos, y otro entre los
60-69 años de edad, donde la ofatalmopatía es menos
frecuente pero en contraposición más severa (7,8).
La influencia del sexo sobre el desarrollo y severidad de la oftalmopatía tiroidea parece ser motivo de
continuas controversias. A pesar de existir un cierto
predominio del género femenino sobre el masculino
(ratio F:M; 2-5:1) este no es tan evidente como el
encontrado para la propia enfermedad per se (ratio
F:M; 5-10:1) (11,12).
1. Etiopatogenia
Las alteraciones de los niveles hormonales, durante y tras el tratamiento del estado hipertiroideo en la
E G-B, desempeñan un papel todavía incierto en la
patogénesis de la oftalmopatía pudiendo ésta preceder, coincidir o incluso aparecer una vez estabilizado
el estado hipertiroideo (7). Aún así, existe entre un 821% de sujetos que, presentando manifestaciones
oculares propias del Graves, no han tenido o tienen
historia de hipertirodismo, sugiriendo ésto la posibilidad de una anomalía tiroidea oculta o un subtipo de
anticuerpos tiroideos (no detectados con las técnicas
actuales de laboratorio) no causantes de clínica.
Son diversos los signos y síntomas relacionados
con cambios inflamatorios y de tipo proliferativo del
tejido conectivo en la cavidad orbitaria donde todas
las estructuras (globo ocular, musculos extraoculares,
nervios, grasa, glándula lagrimal principal) son susceptibles de verse afectadas.
A pesar de que gran parte de las correlaciones clínico-patológicas han sido obtenidas del material sustraído tras las descompresiones orbitarias o tras la cirugía de los músculos extraoculares, se ha demostrado
la presencia de células inflamatorias (principalmente
de linfocitos T, aunque también de células B y células
plasmáticas) involucradas en la patogenia de la orbitopatía tiroidea (7). Los linfocitos producen citokinas que
estimulan la proliferación de fibroblastos, la secreción
por parte de éstos de mucopolisacáridos (glicosaminoglicanos) e inducen la expresión de moléculas inmunomoduladoras como la HDL-DR y el HSP72, hallazgos
todos ellos responsables del engrosamiento edematoso de los tejidos orbitarios (7,13). Por qué los linfocitos infiltran la órbita sigue siendo motivo de estudio
no obstante, en condiciones normales existen células
en la órbita capaces de expresar antígenos y presentarlos al sistema inmune (14). Durante algún tiempo
se especuló que tal antígeno podría ser una proteína
muy similar a la expresada por las células tiroideas
capaz de inducir una reacción cruzada autoinmune de
anticuerpos tirodeos causantes de hipertiroidismo y
oftalmopatía de Graves. Algunos autores (7,15) han
identificado ese antígeno con el receptor de TSH, el
cual está presente en fibroblastos y preadipocitos de la
cavidad orbitaria. Si bien el aumento en la concentración de este tipo de anticuerpos (anti-receptores TSH)
es evidente en pacientes con oftalmopatía, existe una
débil correlación entre los niveles absolutos y la severidad de la manifestación ocular (13), lo que sugiere
que tales anticuerpos se unan posiblemente a regiones específicas de los receptores de TSH propias, quizás, del órgano ocular (7).
Otros estudios (16) han identificado, como causantes de las alteraciones oculares, la presencia de
otro tipo de anticuerpos específicos dirigidos contra
Capítulo IX.
los músculos extraoculares. Ante este hallazgo, se ha
propuesto a la orbitopatía del Graves como una enfermedad autoinmune órgano-específica diferente a la E
G-B, pero genéticamente ligada a ella (7,16); supuesto que todavía que no ha podido ser demostrado.
El descubrimiento de factores predisponentes
han permitido mejorar los conocimientos sobre la
etiopatogenia de la oftalmopatía tiroidea. La E G-B es
una entidad multifactorial donde los factores ambientales parecen jugar un papel destacado. Un ejemplo
de ello es el tabaco, factor que se vincula tanto al
hipertiroidismo como a la oftalmopatía tiroidea
(17,18). Un interesante estudio holandés (19) ha
logrado establecer la existencia de una fuerte asociación entre tabaco y oftalmopatía (odds ratio 7.7),
indicando que el grado de severidad es mayor en
sujetos fumadores que en no fumadores. Es posible
que esta sustancia actúe a través de diferentes mecanismos entre los que destacan: su capacidad para
alterar la estructura del receptor de TSH (haciéndolo
más inmunogénico y aumentando la producción de
anticuerpos anti-TSH que reaccionen contra el tejido
retrobulbal), su facilidad para incrementar la respuesta inmune de cualquier factor que precipite la E G-B,
e incluso como elemento sensibilizador del tejido
retroorbitario a anticuerpos u otras sustancias causantes de oftalmopatía.
Otro factor también predisponente a la oftalmopatía es el tratamiento con yodo radiactivo. Es bien
conocido que una función tiroidea mal controlada
influye negativamente sobre la severidad de la enfermedad ocular (13) y el rápido restablecimiento a un
estado eutiroideo proporciona el primer paso a seguir
en el tratamiento de un paciente con oftalmopatía.
No obstante, existen datos a cerca de cómo el tratamiento con yodo radiactivo puede agravar la enfermedad ocular. En un trabajo randomizado llevado a
cabo en Italia (20) con sujetos hipertiroideos y con
escasa o nula oftalmopatía se observó que aquellos
pacientes que habían sido tratados con drogas antitiroideas la oftalmopatía preexistente había mejorado
en un 4% de los sujetos y progresado en otro 4%, sin
embargo ninguno de los tratados con yodo radiactivo mejoró habiendo incluso un 24% de enfermos en
los que la oftalmopatía empeoró, siendo necesario
instaurar el tratamiento coadyuvante con inmunosupresores. En base a los resultados obtenidos de este
estudio podría extrapolarse que en aquellos pacientes
con enfermedad ocular activa debería estar contraindicado el tratamiento con yodo radiactivo, y de ser
necesario debería de combinarse con corticoides
(inmunosupresores útiles en el tratamiento de la
oftalmopatía activa).
Desafortunadamente en el momento actual, no
existen criterios clínicos o radiológicos que permitan
valorar el grado de actividad de la enfermedad ocular
Enfermedades endocrinas y metabólicas
307
Fig. 1. Representación esquemática del curso natural
de la oftalmopatía endocrina. Curva de Rundle.
y el tratamiento con corticoides no está exento de
efectos secundarios. Una alternativa podría ser esperar y ver sí la oftalmopatía progresa, pero esto no sería
ético. Por otra parte, se admite de forma genérica la
existencia de una evolución natural en la oftalmopatía
del Graves (curva de Rundle. Fig 1), en donde la fase
activa se caracteriza por exacerbaciones y remisiones
que anteceden a una mejoría espontanea pero que
nunca llega a alcanzar el estado premórbido, de ahí la
utilización de la radioterapia orbitaria como alternativa terapéutica en la enfermedad ocular (13,20).
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IX.1.5. TRASTORNOS
DE LAS GLÁNDULAS
PARATIROIDES
Rosario Touriño Peralba,
José Manuel Cabezas Agrícola
HIPOPARATIROIDISMO
Y SEUDOHIPOPARATIROIDISMO
El cuerpo humano adulto contiene aproximadamente 1 kg de calcio o si se prefiere 25 mg de calcio/kg peso. Sus principales funciones fisiológicas son
de servir como soporte estructural del esqueleto y
como elemento clave en multitud de procesos bioquímicos a nivel extracelular (cofactor en la cascada
de la coagulación) y citosólico (contribuyendo a la
Capítulo IX.
estabilidad de las membranas celulares y regulando la
permeabilidad de las membranas al ion sodio, de tal
forma que descensos del calcio iónico aumenta la
permeabilidad al sodio en todos los tejidos excitables,
y a la inversa). Se halla distribuido en el hueso (99%)
y en los líquidos extracelulares y tejidos blandos.
Las cifras de calcio iónico (la forma metabólicamente activa) vienen determinada por la PTH (polipéptido de 84 aminoácidos que se libera con rapidez
de la paratiroides en reacción a la disminución del calcio iónico y que ejerce su acción a nivel renal y óseo)
y la 1,25 (OH) vit. D (calcitriol), que es el metabolito
activo de la vitamina D.
1. ETIOLOGÍA. FISIOPATOLOGÍA
DE LA HIPOCALCEMIA
En general, las hipocalcemias se pueden clasificar
en base a su asociación con cifras inapropiadamente
bajas de PTH (hipocalcemia por hipoparatiroidismo) o
cifras de PTH elevadas indicativas de un correcto funcionamiento de las paratiroides (hipocalcemias no
paratiroideas).
1.1. Hipocalcemia por hipoparatiroidismo (secreción
PTH ausente o inapropiadamente baja)
El hipoparatiroidismo se puede deber a una gran
variedad de enfermedades adquiridas o congénitas
que producen una alteración en la síntesis y secreción
de la PTH. En las distintas causas de hipoparatiroidismo las glándulas paratiroideas pueden estar ausentes, aplásicas o hipoplásicas, rudimentarias o totalmente reemplazadas por grasa. Desde un punto de
vista bioquímico es característico la hipocalcemia y la
hiperfosfatemia, cifras inapropiadamente bajas o
ausentes de PTH, cifras de calciuria y de calcitriol descendidas.
— Postquirúrgico: es la causa más frecuente de
hipoparatiroidismo y ocurre tras cirugía de tiroides
extensa (tiroidectomía total) o de cuello (por ejemplo
tras paratiroidectomía repetida). Puede ser transitoria
o permanente, y su incidencia es de 1-2%. La transitoria puede ocurrir tras resección de un adenoma de
paratiroides productor de hiperparatiroidismo y con
extensa osteítis fibrosa quística: es el síndrome de
hueso hambriento (ocurre tras depositarse el calcio
en las lesiones óseas y suele correlacionarse con cifras
elevadas previas de calcio, fosfatasa alcalina y PTH
previas).
— Idiopático: el término hipoparatiroidismo idiopático describe un grupo heterogéneo que tiene en
común el trastorno en la secreción de PTH siendo la
mayoría esporádica, si bien se han descrito casos
Enfermedades endocrinas y metabólicas
309
familiares perteneciendo algunos de ellos a trastornos
autoinmunes (síndrome pluriglandular tipo 1 o APECED) o pertenecientes a ciertos trastornos congénitos. En el síndrome pluriglandular tipo 1 o síndrome
APECED, trastorno autosómico recesivo, se caracteriza clásicamente por la triada: candidiasis mucocutánea crónica, hipoparatiroidismo idiopático y enfermedad de Addison (presente los 3 en tan sólo un 60%
de los casos), requiriendo para el diagnóstico dos de
estas enfermedades o una enfermedad y un hermano
con dos enfermedades. El hipoparatiroidismo aparece
en el 79% de los casos en un rango de edades de 16
a 43 años y es la endocrinopatía de este síndrome
más frecuente, detectándose los anticuerpos antiparatiroideos en el 43% de estos pacientes en comparación con el 33% de los casos esporádicos. El hipoparatiroidismo idiopático esporádico es aquel en que
no se asocia a otros trastornos autoinmunes o anomalías congénitas pudiendo aparecer a cualquier
edad y es más frecuente en mujeres. También se han
visto casos familiares con distintos patrones de herencia (autosómico dominante, autosómico recesivo y
ligado al X) con edades de diagnóstico muy variables.
En estos casos familiares se han demostrado mutaciones en el gen de la PTH (2 familias con herencia
autosómico dominante) pero sobre todo mutaciones
en el gen que codifica al receptor sensor del calcio.
Este receptor regula la secreción de la PTH y la reabsorción del calcio en los túbulos renales en respuesta
a alteraciones en las cifras de calcemia. Mutaciones
de este receptor del calcio (concretamente en sus
porciones trasmembrana y extracelular) ocasionan la
hipercalcemia hipocalciurica familiar (también conocida como hipercalcemia benigna familiar). En 1996 se
describieron 6 familias con mutaciones en las zonas
extracelulares del receptor que daban lugar a hipocalcemia e hipercalciuria con cifras bajas de PTH (pero
no indetectables) y que hasta la fecha estaban diagnosticados como hipoparatiroidismo idiopático familiar. Se debe sospechar este síndrome cuando las
cifras de PTH no sean indetectables o muy bajas y la
calciuria esté elevada. Es importante diferenciarlos
pues el tratamiento con calcitriol puede producirles
nefrocalcinosis, litiasis renal e incluso insuficiencia
renal. En estos casos se debe reservar la administración de calcitriol para casos con muchos síntomas y
con objeto de mantener cifras de calcemia en limite
bajo de la normalidad (e incluso por debajo de la normalidad).
— Congénita: el hipoparatiroidismo congénito
puede ser por agenesia o disgenesia de las paratiroides de forma aislada en una forma con herencia
autosómica recesiva o ligada al X. Otra forma es el
síndrome de DiGeorge (cromosoma 22) que es debido a mal desarrollo del 3.º y 4.º arco branquial y
caracterizada por la triada de hipoparatiroidismo,
310
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
ausencia de timo (con el consiguiente trastorno de la
inmunidad mediada por linfocitos T y riesgo de infecciones víricas o fúngicas), malformaciones cardíacas
(tetralogía de Fallot, truncus arteriosus). Otras malformaciones son hipertelorismo, implantación baja de
las orejas, micrognatia. Otros síndromes son el de
Kenny-Caffey asociado a hipoparatiroidismo, retraso
crecimiento y estenosis medular de los huesos; síndrome de Kearns-Sayre (oftalmoplejía, retinitis pigmentosa, bloqueo cardiaco).
— Infiltrativa: por infiltración de hierro en la
hemocromatosis; amiloidosis; acúmulo de cobre en la
enfermedad de Wilson; sarcoidosis; metástasis.
— Irradiación y fármacos.
— Déficit severo de magnesio: Se han descrito
alteraciones reversibles de la función paratiroidea en
situaciones de déficit de magnesio (alcohólicos, diarrea crónica,…).
— Neonatal: en el período neonatal existe una
caída fisiológica en las cifras de calcio hacia el día 4
recuperando cifras normales hacia la segunda semana. La hipocalcemia neonatal transitoria se clasifica
en temprana (cuando ocurre en los primeros 4 días
del nacimiento) y tardía (cuando aparece más allá de
esa fecha). La hipocalcemia neonatal temprana suele
ocurrir a los 2-3 días del nacimiento en hijos de madre
diabética, prematuros con distrés respiratorio y mujeres con preeclampsia. El tratamiento consiste en calcio iv. La hipocalcemia neonatal tardía puede ocurrir
tras 4 días del nacimiento y es más frecuente en
recién nacidos a término que en prematuros y suele
ocurrir en niños alimentados con leche de vaca con
contenido muy elevado de fósforo (hasta 4 veces más
que la leche humana). Esta hiperfosfatemia produce
un trastorno en la eliminación renal de fósforo y cifras
bajas transitorias de PTH. Otras formas de hipocalcemia neonatal es la que aparece en hijos de madres
con hiperparatiroidismo y que puede durar hasta 10
meses posparto.
— POEMS (5).
1.2. Hipocalcemia no paratiroidea (los niveles de
PTH estarán elevados)
La hipocalcemia puede aparecer en trastornos en
las cuales las glándulas paratiroideas son normales.
En estas situaciones la hipocalcemia producida por un
determinado trastorno produce un aumento compensatorio en la secreción de PTH por parte de las
glándulas paratiroideas. Esta situación de «hiperparatiroidismo secundario» produce un aumento en las
cifras de calcio plasmático a niveles casi normales a
costa de aumentar la resorción ósea, la reabsorción
tubular renal de calcio e incluso si es posible la absorción intestinal de calcio. La causa más frecuentes son
el déficit de vitamina D o sus metabolitos. Desde un
punto de vista bioquímico en las hipocalcemias de
origen no paratiroidea sobre todo por déficit de vitamina D cursarán con hipocalcemia (debido a que el
déficit de calcitriol producirá un descenso en la absorción intestinal de calcio), hiperparatiroidismo secundario e hipofosfatemia (secundario a la eliminación
renal aumentada de fosfato por el hiperparatiroidismo resultante). En el seudohipoparatiroidismo el fósforo sérico es normal. Únicamente nos referiremos a
ésta última enfermedad.
— Seudohipoparatiroidismo (SHP): el SHP es el
primer síndrome de resistencia hormonal descrito en
1942 por Albright. Es un trastorno heterogéneo
caracterizado por hipoparatiroidismo bioquímico
(hipocalcemia e hiperfosfatemia), cifras elevadas de
PTH y resistencia tisular a la acción de la PTH. La diferencia pues fundamental con el hipoparatiroidismo es
que las cifras de PTH sérico están elevadas y las glándulas paratiroideas están hiperplásicas. En sujetos
sanos la administración de PTH induzca un aumento
en las cifras de AMPc urinario, base del test de infusión de PTH (test de Ellsworth-Howard) que permite
diferenciar los subtipos de SHP descritos hasta la
fecha. En el SHP tipo 1 no hay aumento en las cifras
de AMPc urinario ni de fosfaturia, mientras que en el
mucho menos frecuente SHP tipo 2 sí hay aumento
del AMPc urinario con ausencia de elevación de la
fosfaturia.
SHP tipo 1: en estos pacientes existe una ausencia de elevación el AMPc urinario. Se subclasifica en
SHP 1a, 1b, 1c siendo el patrón hereditario poco claro
postulándose sin embargo para el tipo 1a herencia A.
dominante. El SHP 1a consiste en la asociación de
resistencia a múltiples hormonas (PTH, TSH, gonadotropinas y glucagón) cuyas acciones están mediadas
por el AMPc y una constelación de características
somáticas conocidas como osteodistrofia hereditaria
de Albright (OHA): obesidad, facies redonda, osificaciones subcutáneas, braquidactilia (huesos metacarpianos y metatarsianos cortos), talla baja, retraso
mental. Estos pacientes tienen una reducción del
50% en la actividad de la G en todos los tejidos.
Algunos pacientes con OHA no tienen sin embargo
evidencia bioquímica de resistencia a la PTH. Esta
variante normocalcemica del OHA se llama seudoseudohipoparatiroidismo (seudoSHP). Esta variante está
relacionada con el SHP tipo 1a dada la coexistencia en
la misma familia de estas 2 formas clínicas. La variante SHP tipo 1b existe resistencia limitada a la acción
de la PTH y tienen actividad normal de la G y no tienen las características morfológicas de la OHA. Otra
variante es la SHP tipo 1c .
SHP tipo 2: es un trastorno heterogéneo y muy
poco frecuente en el cual existe una resistencia a la
acción de la PTH localizada a nivel renal, manifestán-
Capítulo IX.
dose en forma de ausencia de respuesta fosfatúrica a
la PTH o respuesta reducida, a pesar de respuesta
normal del AMPc urinario.
2. MANIFESTACIONES GENERALES
Aunque los signos y síntomas de la hipocalcemia
son muy variados la sintomatología neuromuscular es
la que predomina.
2.1. Síntomatología neuromuscular: la sintomatología más precoz y siempre presente en la hipocalcemia aguda son las parestesias en cara y extremidades en forma de hormigueo, adormecimiento.
A medida que se irrita más la unión neuromuscular
aparecerá hiperreflexia, calambres musculares y
espasmos musculares con el típico espasmo carpopedal o mano en comadrón (esto puede ponerse en
evidencia inflando el manguito del tensímetro por
encima de la presión sistólica durante 3-5 minutos:
signo de Trousseau) o mediante el signo de
Chovstek: se golpea el nervio facial justo delante
de la oreja, siendo la respuesta positiva si se obtiene
una contracción ipsilateral de los músculos faciales.
Estos dos signos revelan la existencia de una tetania latente. Otra forma de tetania es en forma de
espasmo laríngeo y convulsiones generalizadas al
disminuir el umbral de excitación en sujetos con epilepsia subclínica.
Las manifestaciones neuromusculares que aparecen en cuadros más crónicos son irritabilidad,
paranoia, depresión, psicosis, elevación de la
presión del LCR (seudotumor cerebral), calcificación intracraneales fundamentalmente ganglios
basales (20%) pudiendo haber signos y síntomas
de parkinsonismo, aumento susceptibilidad a las
fenotiazinas incluso en ausencia de calcificación de
dichos ganglios (la calcificación de los ganglios
basales es más común según más crónica sea la
hipocalcemia, por eso es más frecuente en el hipoparatiroidismo idiopático y seudohipoparatiroidismo
que en el hipoparatiroidismo posquirúrgico). En la
hipocalcemia (sobre todo descrito en el hipoparatiroidismo idiopático) se puede ver también elevación de la CPK muscular.
2.2. Síntomatología cardiovascular: puede
haber hipotensión, disminución contractilidad
miocárdica, cambios electrocardiográficos (QT prolongado es el cambio en el ECG más frecuente —siendo a veces la única pista de estar ante una hipocalcemia— prolongación del ST, y cambios en la onda T).
2.3. Otra sintomatología: son los trastornos
de la dentición, piel seca, cabello grueso, uñas
frágiles, empeoramiento de la psoriasis.
El tratamiento dependerá de la forma de instauración de la hipocalcemia:
Enfermedades endocrinas y metabólicas
311
Hipocalcemia aguda: la decisión de tratar a un
paciente con hipocalcemia depende de la gravedad,
la rapidez con la que se ha desarrollado y la presencia
o ausencia de síntomas. Así pacientes con hipocalcemia leve (entre 7,5 y 8,5 mg/dl) pueden ser tratados
con suplementos orales de calcio (250-500 mg de calcio elemental/6 h). Por el contrario, pacientes con
tetania o convulsiones deben ser tratados agresivamente con calcio iv, o pacientes con cifras de calcio
<7,5 mg/dl sin clínica tan grave.
Hipocalcemia crónica: una vez se ha determinado la causa de la hipocalcemia y si la causa precipitante puede corregirse (hipomagnesemia, hiperfosfatemia) deberá iniciarse tratamiento a largo plazo con
sales de calcio y vitamina D, con objeto de mantener
cifras de calcemia en el límite bajo de la normalidad
para aliviar los síntomas y evitar hipercalcemia e
hipercalciuria. Simultáneamente debe iniciarse tratamiento con vitamina D, y más concretamente con calcitriol que es el metabólito más potente, de inicio más
rápido y duración de acción menor.
4. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS
Los signos y síntomas clínicos oculares son originados, como el resto de manifestaciones generales,
por la alteración en la concentración sanguínea de
iones de calcio y fósforo.
La principal manifestación ocular de la hipocalcemia, es sin lugar a dudas la calcificación progresiva de ambos cristalinos que se inicia con la presencia de pequeños depósitos de cristales policromados
o blanquecinos situados en el córtex anterior y posterior del critalino. Entre un 50 a 60% de los pacientes con hipoparatiroidismo, en su mayoría en fase
de tetania, presentan cataratas bilaterales (cataratas tetánicas) (6). Su desarrollo está en relación
directa con el tiempo de duración del hipoparatiroidismo, siendo más frecuente su aparición en el
pseudohipoparatiroidismo e hipoparatiroidismo ideopático que en el hipoparatiroidismo de causa quirúrgica (7).
En ocasiones estos pacientes manifiestan una
falsa ptosis (seudoptosis) debido al blefarospasmo o
contracción involuntaria del músculo orbicular provocado por un incremento en la excitación neuromuscular (7). Las manifestaciones oculares pueden preceder al resto de hallazgos clínicos por lo que es importante que ante la presencia de éstos se descarte un
hipoparatiridismo subyacente.
Otros signos son la queratoconjuntivitis con
inyección conjuntival, la queratopatía superficial
con vascularización marginal y la fotofobia, relacionadas con el descenso de la secreción lagrimal o
como parte de un proceso autoinmune. Menos fre-
312
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
cuentes son la pérdida de pestañas o madarosis y la
oftalmoplejía externa progresiva (7).
Cuando los niveles de hipocalcemia se mantienen
de forma crónica puede producirse una elevación en
la presión del líquido cefalorraquídeo que origina la
presencia de signos neurológicos, papiledema o
incluso una oftalmoplejía externa progresiva que
simulan la clínica de un tumor intracraneal (pseudo
tumor cerebral) (8).
Por lo general, estos signos oculares mejoran con
la restauración plasmática de los niveles normales de
calcio, a excepción de las cataratas.
HIPERPARATIROIDISMOS
Los trastornos hiperparatiroideos cursan con concentraciones elevadas de hormona paratiroidea (PTH)
secretada por las glándulas paratiroideas. Se subclasifican en primario, secundario y terciario según sea el
mecanismo fisiopatológico que lo desencadene. Así,
el hiperparatiroidismo (HPTH) primario se caracteriza
por una síntesis y secreción anormal y autónoma de
PTH por parte de una (en la inmensa mayoría de las
veces) o varias glándulas anormales paratiroideas. El
HPTH secundario, por el contrario, es un trastorno
adquirido que representa una respuesta normal a perturbaciones en el metabolismo del calcio, concretamente es una respuesta compensadora a concentraciones bajas de calcio como consecuencia de un déficit de metabolitos de la vitamina D (sobre todo
calcitriol) de la causa que fuere y que se ve fundamentalmente en la insuficiencia renal crónica terminal. El HPTH terciario es un término que describe a
pacientes con HPTH secundario persistente que desarrollan cifras elevadas de calcio plasmático, y la mayoría se tratan de pacientes en insuficiencia renal terminal; en éstos últimos las glándulas paratiroideas se
han vuelto autónomas.
1. EPIDEMIOLOGÍA
Su frecuencia ha aumentado significativamente
(prevalencia de hasta un 1% e incidencia de hasta
1,5/1.000 en los pacientes de edad avanzada) desde
la introducción de la determinación de Ca en la analítica de rutina, pasando de cuadros clínicos muy floridos con grave repercusión sistémica en el pasado
(nefrolitiasis osteitis fibrosa quística), a formas clínicas
«asintomáticas» en las cuales las anteriores manifestaciones clínicas son pocos frecuentes. Es 2 ó 3 veces
más frecuente en mujeres, aumentando esta relación
con la edad con un pico de máxima frecuencia en la
sexta década de la vida, aunque puede aparecer a
cualquier edad (9).
2. ETIOLOGÍA
El HPTH primario es causado por un adenoma
benigno (solitario en el 80% de los casos) o por una
hiperplasia de las cuatro paratiroides (15-20%) que
puede ocurrir de forma esporádica o más frecuentemente en el contexto de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 ó 2A. Mucho más raro es el carcinoma de
paratiroides como causa de HPTH primario (9,10).
La forma más habitual de presentación del HPTH
primario es en forma esporádica, pero en otras ocasiones se puede presentar en forma familiar que
incluye las neoplasias endocrinas múltiples tipo 1 y
2A, HPTH primario familiar no asociado a otras endocrinopatías, HPTH primario asociado a tumores fibrosos mandibulares.
3. MANIFESTACIONES GENERALES
El HPTH primario clásicamente se asocia a manifestaciones en dos sitios: huesos y riñones, si bien su
espectro clínico es muy amplio. Así, las manifestaciones renales incluyen litiasis renal, nefrocalcinosis
(que actualmente se ven en solo el 20% de los casos),
hipercalciuria. En el ámbito óseo, es muy frecuente
la desmineralización ósea generalizada, y la clásica osteitis fibrosa quística (que hoy sólo se ve en el
5% de los casos) que incluye la resorción subperióstica de las falanges distales, cráneo con imagen finamente moteada (en sal y pimienta) vista en la radiografía craneal, quistes óseos y tumores pardos en los
huesos largos. Otras manifestaciones son las neuropsiquiatras que van desde la apatía, debilidad, fatiga,
depresión, hasta la demencia, psicosis ó coma. Mucho
menos frecuentes son los síntomas gastrointestinales
como la anorexia, nauseas, vómitos, úlcera péptica incluso pancreatitis que se observan sobre todo
en casos de hipercalcemia severa, actualmente poco
frecuentes en el HPTH primario. También se puede ver
seudogota, anemia de enfermedad crónica (9,10).
En la actualidad sin embargo, lo más frecuente es
que se llegue al diagnóstico de forma casual al realizar una análisis de rutina en la que se verá una leve
hipercalcemia. Desde un punto analítico los hallazgos
característicos son hipercalcemia, hipofosfatemia,
aumento de la PTH (de forma inapropiada para los
niveles de calcio) e hipercalciuria.
La cirugía es el único tratamiento curativo, que en
manos experimentadas es del 100% en el caso de
adenomas solitarios. Si las condiciones del paciente lo
aconsejan toda forma sintomática debe ser operada.
Los criterios quirúrgicos, sin embargo, han cambiado
en los últimos años como consecuencia de la alta frecuencia de formas asintomáticas, habiendo autores
que no aconsejan la cirugía en todos los casos, mien-
Capítulo IX.
Enfermedades endocrinas y metabólicas
313
Tabla 1. Criterios Quirúrgicos
I. Manifestaciones clínicas significativas:
A. Nefrolitiasis. Litiasis renal
B. Aclaramiento de creatinina disminuido (sin otra causa)
C. Evidencia radiológica de afectación ósea. ó significativa afectación densitométrica
D. Afectación neuromuscular
E. Síntomas atribuibles a la hipercalcemia per se
F. Episodios previos de hipercalcemia con riesgo vital
II. Calcemia >12mg/dl (>3mmol/L)
III. Calciuria >400mg/D (>10mmol/d)
IV. Densidad mineral ósea menor de 2 SD para su edad y sexo.
V. Edad <50 años
VI. Falta de garantía de una adecuada monitorización clínica
A. Requerimiento de cirugía por parte del paciente
B. Imposibilidad de un seguimiento
C. Enfermad concomitante que enmascare o dificulte la valoración de la progresión de la enfermedad
tras que otros sí la aconsejan en base a que no creen
que existan dichas formas. En 1990, se expuso en
una reunión de consenso los criterios quirúrgicos del
HPTH primario (tabla 1) (9-11).
MANIFESTACIONES OCULARES
Son varios los hallazgos oculares relacionados con
la hipercalcemia, y en ocasiones es el primer signo de
aparición de un hiperparatiroidismo no diagnósticado. Estas manifestaciones pueden ir desde simples
depósitos microscópicos de calcio en diferentes tejidos oculares sin clínica aparente, a causar una sintomatología ocular tipo cuerpo extraño o incluso disminución importante de la agudeza visual.
La queratopatía en banda, aunque rara, es uno
de los signos más frecuentes asociados con la hipercalcemia (12-14). Se trata de opacidades blancogrisáceas situadas en el área interparpebral de la córnea y
originadas por los depósitos intracelulares de cristales
de hidroxiapatita cálcica en las células basales del epitelio de la córnea, membrana de Bowmann e incluso
del estroma anterior. El epitelio que descansa sobre la
queratopatía en banda permanece intacto en la
mayoría de los casos. Típicamente estos depósitos
comienzan por la periferia de la córnea, en los meridianos horizontales, separados del limbo por una
estrecha banda de córnea normal. La opacidad progresa de forma gradual y hacia el centro de la cornea
dejando multitud de pequeños agujeros, presumiblemente relacionados con la entrada de los nervios corneales no calcificados.
A pesar de que la queratopatía en banda es visible en muchos pacientes con hiperparatiroidismo su
aparición no es específica de este tipo de patología.
La sarcoidosis, la intoxicación por vitamina D, la insuficiencia renal, las inflamaciones crónicas del segmento anterior tipo uveitis, e incluso la gota (con depósitos de cristales de urato) son entidades que pueden
originar la presencia de una queratopatía en banda.
Estos depósitos de calcio no precisan tratamiento
salvo que interfieran en la visión o provoquen molestias. En estos casos, pueden ser eliminados con aplicación tópica de EDTA (ácido tetracético de etilenediamina sódica) o incluso con queratectomía superficial asistida por láser excimer.
Los depósitos cálcicos pueden también localizarse
en forma de acúmulos superficiales en la conjuntiva y esclera anterior formando placas blanquecinas que provocan irritación y prurito ocular. De manera ocasional este tipo de depósitos ha sido descubierto en el epitelio pigmentario y procesos del iris, en el
músculo y procesos del cuerpo ciliar y en el espacio supracoroideo (15-17). La predilección por estos
tejidos parece estar íntimamente vinculada a los cambios locales de pH (12).
A pesar de haberse descrito la presencia de estrías angiodes en algunos de estos enfermos, su asociación con el hiperparatiroidismo es incierta y su
mecanismo desconocido (14,18).
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IX.2. ENFERMEDADES
METABÓLICAS
José Manuel Benítez del Castillo, Javier Benítez del
Castillo Sánchez, Soledad Aguilar Barbadillo, José
Manuel Benítez del Castillo Sánchez
El metabolismo es el conjunto de reacciones químicas que permiten la vida de las células.
Los procesos metabólicos se clasifican en anabólicos ,que aseguran la síntesis y renovación de los
compuestos del organismo, y en catabólicos, que
proveen al organismo de la energía necesaria para
realizar todas sus funciones.
Las enfermedades metabólicas se deben en su
mayoría a errores genéticos que producen alteraciones en las enzimas que dirigen las vías metabólicas.
1. AMINOÁCIDOS
Los trastornos metabólicos de los aminoácidos se
producen cuando la reacción enzimática que los
metaboliza falla, lo cual puede producir:
a) Exceso de sustrato.
b) Disminución del producto.
c) Activación o inhibición de otras reacciones
enzimáticas.
Estos trastornos se pueden expresar en uno o
varios órganos.
El diagnóstico definitivo se efectúa valorando la
actividad enzimática afecta.
CISTINOSIS Y CISTINURIA
1. Concepto
La cistinosis o enfermedad de Lignac-Fanconi una
afección de sobrecarga autosómica recesiva, debida a
una alteración del transporte de la cistina del liposoma al citoplasma. Cuando la cistina está muy concentrada precipita en cristales en diversos órganos, en
especial en el globo ocular. La evidencia de los cristales que se ubican en el estroma corneal y la cantidad
de cistina intracelular, sobre cultivos de fibroblastos,
confirma el diagnóstico (1).
2. Manifestaciones generales
La gravedad y la fecha del comienzo de la enfermedad se relacionan con el grado de alteración metabólica. Las manifestaciones generales son múltiples:
hipotiroidismo, diabetes, neuropatías, anhidrosis, retra-
Capítulo IX.
so de crecimiento y sobre todo nefropatía precoz, que
condiciona el pronóstico.
Se impone el transplante renal, a menudo antes
de los 10 años. La evolución de la enfermedad es
benigna cuando aparece en los adultos.
3. Manifestaciones oculares
Las manifestaciones oculares son debidas a la
acumulación intralisosomial de cristales de cistina (2).
Se depositan en todos los tejidos oculares: conjuntiva,
córnea, iris y retina. La alteración corneal es la más
típica y se da en el 90% de niños menores de un año.
Los cristales se localizan en el epitelio, tanto en el
centro como en la perifería, posteriormente invaden
hasta el endotelio, es decir, todo el espesor corneal y
se concentran en la zona central. Tienen forma de
agujas doradas. Producen gran fotofobia, lagrimeo y
blefarospasmo. Son frecuentes las úlceras de repetición, que inducen a neovascularización. Está indicada
una queratoplastia penetrante, a pesar que el injerto
también va a ser invadido por los cristales.
En la conjuntiva (85%) se ven depósitos de color
blanco-amarillento con aspecto de hielo picado. Es
fácil de confirmar el diagnóstico mediante biopsia
conjuntival (3).
La afección retiniana es inconstante (4). Está
unida a una sobrecarga del EPR por la cistina bajo la
forma de de despigmentación progresiva con alteración concomitante del ERG, que se apaga hacia los
15 años (5). Como consecuencia de la retinopatía
habrá una ambliopía, que habrá que valorar en caso
de realizar queratoplastia.
A veces son visibles depósitos de cristales a nivel
del iris (6).
La administración de cisteamina, agente de
deplección de la cistina, permite, en ocasiones, estabilizar las lesiones renales y oculares (7). El tratamiento local de cisteamina en colirio permite luchar contra
los depósitos corneales.
ENFERMEDAD DE HARTNUP
1. Concepto
Es una anomalía del sistema de transporte de los
aminoácidos, la que induce una hiperabsorción intestinal y a una hiperaminoaciduria.
Son responsables del problema el triptófano y los
aminoácidos ramificados, así como también, la fenilamina, histidina y/o treonina. Si se sobreañade una
hipotética anomalía del metabolismo del triptófano,
se provocará un déficit del ácido nicotínico, comparable al que se aprecia en la pelagra.
Enfermedades endocrinas y metabólicas
315
2. Manifestaciones generales
La expresión clínica de esta afección autosómica
recesiva es variable. Es frecuente la presencia de una
aminoaciduria. Otras veces es el origen de un retraso
del crecimiento, de una dermatosis con fotosensibilización tipo pelagroide y de una afectación del SNC con
ataxia cerebelosa aguda y trastornos psiquiátricos (8).
3. Manifestaciones oculares
El cuadro oftalmológico es de un nistagmus horizontal, vertical o rotatorio, que se exacerba con la ataxia.
En ocasiones se observa diplopia, estrabismo
divergente, insuficiencia de convergencia, ptosis y tics
palpebrales.
Se han descrito lesiones cutáneas erito-escamosas o bullosas, bilaterales y asimétricas sobre las zonas
de los párpados expuestas a la luz.
Una cierta fotosensibilidad y xerosis conjuntival
acompañan a estas lesiones cutáneas.
Ha sido publicado un caso de atrofia óptica bilateral (9).
LEUCINOSIS O ENFERMEDAD DE LA ORINA CON
OLOR A JARABE DE ARCE (MAPLE SIRUP URINE)
1. Concepto
Se trata de una anomalía autosómica recesiva del
metabolismo de los aminoácidos ramificados (isoleucina,
leucina y valina). Se debe a un defecto de la alfa-cetodeshidrogenasa, que da a la orina ese olor característico.
Su incidencia es de 1 por 100.000.
2. Manifestaciones generales
Las manifestaciones, de severidad variable, sobrevienen tras la ingestión de una alimentación rica en
proteinas tras los primeros días de vida. El cuadro
evoluciona a brotes (10).
En los primeros días son posibles convulsiones,
apnea y muerte. Algunos años después los trastornos
neurológicos graves o acidosis, son las causa que
inducen a la muerte.
3. Manifestaciones oculares
El cuadro oftalmológico puede estar presente
desde el período neonatal (oftalmoplejía, ptosis bilateral, disminución del reflejo pupilar, atrofia óptica
con retraso de la mielinización).
316
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
El diagnostico se basa sobre la cifra de aminoácidos
ramificados y sus derivados cetónicos. La tasa de leucina está significativamente elevada (más de 40 mg/l).
HOMOCISTINEMIA
1. Concepto
Esta afección autosómica recesiva, afecta a un
niño de 200.000.
La homocisteína producida en el hígado es catabolizada en presencia del ácido fólico y de las vitaminas B6 y B12. La tasa de homocisteinemia se mantiene alrededor de 10 micromoles/litro.
La hiperhomocistinuria es el resultado de una
carencia vitamínica (lo que apenas tendría importancia clínica), o es debida a una causa genética por déficit de la cistationina beta-sintetasa.
Se diagnostica mediante un test urinario a base
de nitroprusiato.
Existen varias formas genéticas, según el grado
de déficit enzimático o acorde a la respuesta de la
actividad enzimática tras la administración de dosis
masivas de vitamina B6, B12 y de folatos.
En la forma homozigótica, la homocistinuria
puede alcanzar 200 micromoles/litro y ser reponsable
de numerosas anomalías clínicas. La interacción entre
la homocisteína y los grupos aldosa del colágeno, es
responsable de las deformaciones esqueléticas y de
ectopia del cristalino.
2. Manifestaciones generales
Los signos óseos tiene diversos grados: gigantismo, osteoporosis con cifosis y escoliosis, genu valgum
y aracnodactilia. La cara es característica, con pómulos rojos y cabellos rubios finos (11).
Estudios recientes atribuyen a la hiperhomocistinemia presente en sujetos heterozigóticos la responsabilidad de accidentes vasculares arteriales y venosos
recidivantes (12).
El pronóstico vital depende de la aparición de
accidentes vasculares coronarios, carotídeos y/o cerebrales. La mortalidad es de un 50% antes de los 20
años en los homozigóticos y antes de los 50 años en
los heterozigóticos. Un déficit del factor VII es culpable de los accidentes vasculares (13).
Las formas severas de homocistinuria se acompañan de retraso mental (11).
3. Manifestaciones oculares
La ectopia de cristalino es casi constante
(90%): bilateral y simétrica, es debida a anomalías de
las fibras de la zónula (14). Su descubrimiento acontece en la primera infancia. Su frecuencia justifica la
búsqueda de una alteración metabólica. Está habitualmente orientada hacia sector nasal inferior. Se
puede complicar con subluxación (iridodonesis y
facodonesis), luxación anterior (glaucoma agudo)
(15) o posterior. Se deberá hacer el diagnóstico diferencial con el síndrome de Marfan y otras causas de
ectopia de cristalino.
Otras alteraciones oftalmológicas pueden ser:
miopía (90%); iris claro (70%); desprendimiento de
retina (25%); catarata (20%); atrofia óptica (15%);
glaucoma (10%); iritis (5%); queratitis (3%); y
microftalmía (3%) (14). Tras la extracción de catarata
puede ocurrir un desprendimiento de retina.
HIPERORNITEMIA Y ATROFIA GIRATA
DE LA COROIDES
1. Concepto
Esta enfermedad autosomica recesiva se debe, a
un déficit de la ornitina aminotransferasa mitocondrial.
2. Manifestaciones generales
Las manifestaciones clínicas de la hiperornitemia
son principalmente oculares.
Se debe diferenciar esta afección de la hiperornitinemia secundaria a un déficit de la ornitil-carbamiltransferasa, que provoca precozmente una hiperamoniemia severa con hipotonía , dificultad respiratoria,
convulsiones y coma, a veces irreversible, sin manifestaciones oculares.
3. Manifestaciones oculares
Los síntomas más frecuentes son miopía constante y precoz, atrofia corio-retiniana (atrofia girata):
conjunto de placas atróficas ecuatoriales, de evolución centrípeta con respeto macular. Como consecuencia de las mismas se presenta una hemeralopía,
retracción del campo visual, perturbación de la visión
de los colores, del EOG y del ERG. Se puede acompañar de catarata subcapsular (16).
OCRONOSIS-ALCAPTONURIA
1. Concepto
Es una enfermedad metabólica autosómica recesiva.
Su incidencia es de 1 por 250.000.
Capítulo IX.
Es debida a un déficit de la oxidasa del ácido
homogentísico, que interviene en el metabolismo de
la fenilalanina y de la tirosina. El exceso del ácido
homogentísico es transformado en los tejídos en un
compuesto pigmentado de color ocre (de ahí el nombre de la enfermedad) o bien eliminado por la orina
(que adquiere un color oscuro).
Enfermedades endocrinas y metabólicas
317
El tipo II cursa con hiperqueratosis palmo-plantar
y de los dedos. No hay síndrome hepato-renal. A
veces se observa retraso mental (19).
Se le pueden asociar numerosas anomalías y malformaciones congénitas.
3. Manifestaciones oculares
2. Manifestaciones generales
La sintomatología se encuentra a partir del tercer
decenio. Está dominada por la pigmentación cutánea
y ocular, por litiasis renales y prostáticas, y sobre todo
por la instalación progresiva de una espondiloartropatía con calcificaciones intra-articulares y extra-articulares, discopatías y roturas tendinosas. El depósito
pigmentario también se acumula en el conjunto del
sistema cardio-vascular apareciendo complicaciones
valvulares y de tipo ateromatoso (17).
Ha sido descrita una ocronosis exógena tras el
consumo de antimaláricos o utilización tópica de productos cutáneos a base de fenol.
El tipo II es la única que se acompaña de síntomas
oculares, que debutan después del tercer mes de vida:
enrojecimiento, lagrimeo y sobre todo fotofobia.
Clínicamente presenta una queratoconjuntivitis
bilateral, recidivante y pseudodendrítica (20). Es posible encontrar úlceras geográficas y discreto edema del
estroma. Las úlceras evoluciona hacia la formación de
opacidades corneales, a veces vascularizadas (21).
Se han descrito formas con debut más tardío con
nistagmus y cataratas (22).
Se debe descartar el diagnóstico de tirosinosis en
niños pequeños con queratoconjuntivitis recidivantes,
sobre todo si evoca una herpética.
3. Manifestaciones oculares
2. CARBOHIDRATOS
Las manifestaciones oculares se resumen en la
pigmentación bilateral ocre de la esclera, predominando a nivel de las inserciones musculares (recto
lateral). La alteración de la córnea, más rara, consiste
en una pigmentación del estroma paralímbico. También se puede pigmentar la conjuntiva (18).
Los errores genéticos de los hidratos de carbono
(HC) afectan sobre todo, a la conversión de la fructosa y galactosa en glucosa, a la neoglucogénesis por
déficit de glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa o a la glicogénesis, con exceso de almacenamiento de diversas
formas de glucógeno en el hígado o en los músculos.
La deficiencia de las enzimas implicadas en la
hidrólisis de los HC en la luz intestinal, provoca una
diarrea osmótica. Este es el caso de las alteraciones
congénitas de las enzimas necesarias para la absorción de lactosa, sacarosa o maltosa.
El déficit en glucosa 6 fosfato deshidrogenasa es
responsable de cataratas, en especial en la raza
negra, hemorragias vítreas por isquemia retiniana y
atrofia óptica (23). Su transmisión puede ser recesiva
o ligada al sexo. Se ha encontrado cambios en la concentración de esta enzima en pacientes con cataratas
entre los 40-50 años de edad (24).
TIROSINOSIS
1. Concepto
Han sido descritas varias formas. El tipo I es debido a una deficiencia primitiva de la fumarilacetoacetato hidroxilasa con una disminución del hidroxifenilpiruvato, que provoca una acumulación de tirosina y
sobre todo succinilacetona, compuesto muy tóxico. Es
una enfermedad autosómica recesiva. El tipo II (síndrome de Richner-Hanhart o hipertirosinemia de tipo
Oregón) está caracterizado por una tirosinemia muy
elevada (superior a 8 mg/100ml) y por la eliminación
a través de la orina de ácido fenólico. Se hereda de
forma autosómica recesiva y está provocada por un
déficit de la tirosina aminotransferasa hepática.
2. Manifestaciones generales
El tipo I cursa con una tubulopatía renal, insuficiencia hepática progresiva, hipertensión arterial y
alteraciones neurológicas y psiquiátricas.
GALACTOSEMIA
1. Concepto
La galactosa proviene de la hidrólisis intestinal de
la lactosa aportada por la leche. Por la acción de cuatro enzimas hepáticas puede ser utilizada tras ser convertida en glucosa-1-fosfato. Se llaman galactoquinasa, galactosa-1-fosfato-uridil transferasa, uridil-galactosa-4 epimerasa y uridil-glucosa-pirofosforilasa.
318
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
La deficiencia de las dos primeras es la que provoca formas severas de galactosemia.
GLICOGENOSIS DE VON GIERKE
2. Manifestaciones generales
2. Manifestaciones generales y oculares
Galactosemia por déficit de galactoquinasa
Se trata de una enfermedad rara (un homozigótico entre 40.000 recién nacidos vivos, en tanto que el
1% de la población es heterozigótica asintomática).
Provoca catarata bilateral antes del primer año de
vida. Ocasionalmente una polineuropatía.
Galactosemia por déficit de galactosa-1-fosfatouridil transferasa
Aún más rara (un homozigótico entre 70.000
recién nacidos vivos). Se caracteriza por variadas lesiones tisulares, debidas a la acumulación de galactosa y
galactitol (como en la forma precedente) y también de
galactosa-1-fosfato (más tóxica y capaz de inhibir la
galactoquinasa favoreciendo la formación de galactitol
en el cristalino). Como consecuencia, se instaura en este
órgano, un gradiente osmótico con aflujo de glutation
y acumulación de peróxido de hidrógeno, que desnaturaliza las proteínas cristalinianas. Otras manifestaciones
de esta galactosemia son la ictericia neonatal prolongada, hepatomegalia que va evolucionar hacia la cirrosis,
hemólisis moderada, insuficiencia renal, accidentes septicémicos por inactivación de la fagocitosis y hemorragias neonatales. En ausencia de tratamiento, los supervivientes tiene un desarrollo físico y psíquico retrasado.
La catarata es bilateral y precoz (primeras semanas de
vida). Clásicamente es una catarata nuclear y cortical.
Sin tratamiento evolucionará a una opacidad total. La
eliminación precoz de alimentos con galactosa evitará la
formación de cataratas (25).
Los sujetos heterozigóticos con régimen alimentario rico en galactosa, presentan riesgo de catarata
presenil de tipo subcapsular posterior (26).
GLICOGENOSIS TIPO I: ENFERMEDAD DE VON
GIERKE Y ENFERMEDAD DE POMPE
Es consecuencia del déficit de glucosa 6-fosfatasa que provoca, una masiva acumulación de glucógeno en el hígado y riñon con hipoglucemia, acidosis,
hiperlipemia y retraso de crecimiento.
3. Manifestaciones oculares
El glucógeno se deposita en la córnea bajo la
forma de opacidades periféricas nubosas y delimitadas.
La retina está alterada por la hiperlipemia secundaria que forma depósitos amarillos paramaculares.
ENFERMEDAD DE POMPE
2. Manifestaciones generales
Provocada por el déficit de amilo-1-4-glucosidasa.
La acumulación de glucógeno en las vísceras provoca una cardiomiopatía.
3. Manifestaciones oculares
También se deposita en las células ganglionares
de la retina, en la pared de los vasos y en los músculos oculares estriados y lisos. En consecuencia, son
frecuentes los estrabismos.
La enfermedad puede ser puesta de manifiesto
mediante la biopsia conjuntival (27).
OXALOSIS
1. Concepto
La hiperoxalemia es la consecuencia de una alteración enzimática en el metabolismo del glioxalato, o
más raro del hidroxipiruvato. En los dos casos la transmisión es autosómica recesiva.
2. Manifestaciones generales
1. Concepto
El glucógeno es un producto de reserva de la glucosa, obtenido a partir de glucosa fosforilada bajo los
efectos de una hexoquinasa.
Toda anomalía de la síntesis o del catabolismo del
glucógeno determina alguna de las formas reconocidas de glicogenosis. Las dos siguientes son las únicas
que provocan manifestaciones oftalmológicas:
El exceso de ácido oxálico precipita en presencia
de calcio en todos los tejidos, con una especial predilección por las paredes y espacios peri-vasculares.
Esto induce a una nefrocalcinosis (50% casos) con
insuficiencia renal progresiva y litiasis recidivantes.
Una hiperoxaluria y glucosuria son constantes.
A nivel general se puede observar retraso de crecimento y osteoporosis.
Capítulo IX.
Enfermedades endocrinas y metabólicas
3. Manifestaciones oculares
HUNTER
En los ojos se produce una acumulación de cristales en la retina, desde el polo posterior hasta ecuador.
Se presentan bajo la forma de lesiones punteadas diseminadas, blancas o amarillentas. Existen desde la infancia. Con la edad estos cristales tienden a acumularse
alrededor de los vasos. Favorecen oclusiones vasculares, que suelen ser extensas, con nódulos algodonosos
y neovascularización pre-papilar y sub-retiniana (28).
También se pueden encontrar estos cristales en
todos los tejidos vascularizados: coroides, iris, cuerpo
ciliar y conjuntiva (29).
1. Concepto
319
Mucopolisacaridosis de tipo II. El déficit enzimático afecta a la iduronato-sulfatasa produciendo una
sobrecarga de heparitin-sulfato y dermatan-sulfato.
Su herencia está ligada al cromosoma X.
2. Manifestaciones generales
Debut a los 2-3 años. Supervivencia 10-15 años.
Las alteraciones generales superponibles al tipo I
pero de evolución más lenta.
MUCOPOLISACARIDOSIS (HURLER, HUNTER,
MORQUIO, SANFILIPPO, SHEIE, MAROTEAUXLAMY, SLY)
3. Manifestaciones oculares
Se trata de un conjunto de enfermedades por
sobrecarga en las que se acumula en los tejidos un
hidrato de carbono (30).
La afectación corneal y el glaucoma son raros. No
obstante, se aprecian retinitis pigmentaria y neuropatía óptica.
HURLER
SANFILIPPO
1. Concepto
1. Concepto
Mucopolisacaridosis de tipo I, ligada a una anomalía del metabolismo de los mucopoliscáridos por
déficit de alfa-L-iduronidasa que produce una sobrecarga de heparan-sulfato y dermatan-sulfato.
Se trata de una enfermedad autosómica recesiva
en la que el gen afectado está situado en el cromosoma 4p16.3 (31).
Mucopolisacaridosis de tipo III. El déficit enzimático afecta a la heparitina sulfamidasa con sobrecarga
de heparitin-sulfato.
Es una enfermedad autosómica recesiva cuyo gen
afecto se localiza en cromosoma 12q14.
2. Manifestaciones generales
Comienzo a los 2-6 años. Supervivencia 10-12 años.
Las características generales más frecuentes son:
facies con gargolismo, frecuente retraso mental,
hipertricosis, alteraciones esqueléticas y cardiopatía.
La edad de comienzo es a los 6-12 meses. La
supervivencia media 8-10 años.
Se caracteriza por una dismorfia facial que se
agrava con la edad y que adopta el aspecto de gargolismo con escafocefalia, hipertricosis, aplastamiento de la nariz (en silla de montar), engrosamiento de
los labios, cuello corto, sordera, cifosis, enanismo y
hernia umbilical e inguinal. El retraso mental es constante. También se observan hepato-esplenomegalia,
cardiopatía isquémica y alteraciones renales.
2. Manifestaciones generales
3. Manifestaciones oculares
Las opacidades corneales son raras y tardías. La retinitis pigmentaria y la neuropatía óptica son frecuentes.
MORQUIO
3. Manifestaciones oculares
1. Concepto
A nivel del ojo se observan opacidades puntiformes en el epitelio y estroma corneal (80%), glaucoma
por sobrecarga de mucopolisacáridos en el trabéculum y retinopatía pigmentaria y neuropatía.
Mucopolisacaridosis de tipo IV.
El defecto enzimático se localiza en la N-acetilhexosamina-6-sulfatasa con acumulación de queratan-sulfato y condroitin-sulfato.
320
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
La herencia es autosómica recesiva y el gen se
encuentra en el cromosoma 3p21 p14.2.
2. Manifestaciones generales
Comienza entre el primer y segundo año de vida.
La supervivencia es hasta los 20-40 años.
Manifestaciones sistémicas: gargolismo, enanismo, sordera, alteraciones del esqueleto y cardio-valvulopatías.
3. Manifestaciones oculares
Oftalmologicamente presenta opacidades corneales (32). No se observa retinopatía.
2. Manifestaciones generales
Se inicia a los 4 años con una supervivencia de
unos 15 años.
Son manifestaciones frecuentes: gargolismo,
retraso mental, enanismo, cardiovalvulopatía, rigidez
articular y alteraciones esqueléticas.
3. Manifestaciones oculares
En el ojo podemos encontrar alteraciones corneales
y neuropatías pero su presencia es poco frecuente (33).
SLY
1. Concepto
SCHEIE
1. Concepto
Mucopolisacaridosis de tipo V. Se trata de una
variante alélica del síndrome de Hurler.
Así existe un déficit de alfa-L-iduronidasa que origina un acúmulo de heparitin-sulfato, dermatan-sulfato y condroitin-sulfato.
La herencia autosómica recesiva. Y el gen afetado se localiza en el brazo corto del cromosoma 4.
2. Manifestaciones generales
El comienzo se situa entre los 5 y 15 años. Supervivencia hasta los 40-60 años.
Signos generales igual que el tipo I pero más discretos y de instauración más lenta.
Mucopolisacaridosis de tipo VII.
La alteración enzimático afecta a la beta-glucoronidasa. Se produce un acúmulo de dermatan-sulfato
y heparitin-sulfato.
Es de herencia autosómica recesiva. Con un
defecto genético localizado en el cromosoma 7q22.
2. Manifestaciones generales
Edad de comienzo: 1-2 años.
Sintomatología general semejante al tipo I aunque más moderada.
3. Manifestaciones oculares
Es raro encontrar las alteraciones corneales, retinianas o neuropáticas.
3. Manifestaciones oculares
Las opacidades corneales progresan con la edad,
la retinopatía pigmentaria aparece hacia los 10 años
y el glaucoma es muy frecuente.
MAROTEAUX-LAMY
1. Concepto
Mucopolisacaridosis de tipo VI.
El defecto enzimático es de la N-acetil-galactosamina-4 sulfatasa. Se produce una sobrecarga de dermatan-sulafto.
Es autosómica recesiva. El gen defectuosos se
localiza en el cromosoma 5q11-q13.
FUCOSIDOSIS, ENFERMEDAD DE DURAND O
MUCOPOLISACARIDOSIS F
1. Concepto
Es debida a un déficit de la alfafucosidasa responsable de la acumulación intralisosomial de polisacáridos y glicolípidos ricos en fucosa, con sobrecarga
hepática, linfocitaria y urinaria.
Es una afección autosómica muy rara.
2. Manifestaciones generales
Debuta ( entre el primer y segundo año de la vida)
por fatiga e hipotonía muscular, hepato-esplenomegalia,
Capítulo IX.
retraso psicomotor y dismorfismo. Evoluciona con una
degeneración del SNC, neumopatías infecciosas, angioqueratosis cutánea del tronco y lesiones musculares.
La supervivencia es de unos 10 años.
3. Manifestaciones oculares
Oftalmológicamente lo más llamativo son las
sinuosidades de vasos conjuntivales y retinianos con
cruces arterio-venosos anormales (34). Se han descrito edema de papila con mancha rojo-cereza, opacidades corneales y cristalinianas posteriores (35).
MANOSIDOSIS
Enfermedades endocrinas y metabólicas
321
2. Manifestaciones generales
La edad de aparición es precoz en el tipo II y más
tardía en el tipo III. Son comunes a ambos cuadros:
displasia esquelética, rigidez articular y retraso psicomotor.
Más privativo del tipo II es la displasia facial, en
tanto que en el III son la cifoescoliosis, el retraso de
crecimiento y las mioclonias (37).
3. Manifestaciones oculares
En el globo ocular pueden aparecer opacidades
corneales, astigmatismo y maculopatía.
1. Concepto
SIALIDOSIS Y GALACTOSIALIDOSIS
Se debe a un déficit de la alfa-L-manosidasa que
origina una sobrecarga tisular de los oligosacáridos (36).
La herencia es autosómica recesiva. Se ha localizado el defecto genético en 19q13-2q12.
El déficit de la alfa-neuraminidasa determina una sialidosis, pero si está asociada a otro defecto como la betagalactosidasa, tendremos una galactosialidosis (38).
2. Manifestaciones generales
SIALIDOSIS O MUCOLIPIDOSIS
O LIPOMUCOPOLISACARIDOSIS
La enfermedad puede hacer su aparición en la
infancia o adolescencia.
Cursa con gargolismo, displasia esquelética,
retraso psicomotor, sordera y organomegalias. Existen
dos tipos. En el tipo I la sintomatología es más rica y
la muerte es más precoz.
3. Manifestaciones oculares
Oftalmológicamente encontraremos opacidades
corneales puntiformes y cristalinos con cataratas en
radios de ruedas.
MUCOLIPIDOSIS
1. Concepto
Esta afección se engloba entre las enfermedades
por sobrecarga (esfingolipidosis (gangliosidosis, esfingomielinosis, cerebrosidosis y esfingolipidosis sulfatídicas) y mucopolisacaridosis) mixtas, ya que acumula
al mismo tiempo lípidos y glúcidos.
Existen dos tipos: la mucolipidosis II (enfermedad
de las células de inclusión) y la mucolipidosis III (pseudo Hurler).
La enzima deficitaria es la fosfo-transferasa lo
que provoca acúmulo en los tejidos de lípidos y glúcidos complejos.
1. Concepto
Sobrecarga en los tejidos de ácido siálico.
2. Manifestaciones generales
La mucolipidosis I: es la más típica sialidosis y con
más rica sintomatología ocular.
— El tipo II (infantil): presenta alteraciones faciales que recuerdan al Hurler, displasia del esqueleto,
organomegalia, retraso mental, sordera y cardiomiopatía.
— El tipo I (juvenil): afecta a sujetos de origen
italiano. Se manifiesta por dificultades de la marcha y
mantenimiento del ortostatismo a consecuencia de
un síndrome mioclónico. No hay ni dismorfismo ni
retraso mental.
La mucolipidosis IV o nefrosialidosis: se caracteriza por una grave insuficiencia renal.
3. Manifestaciones oculares
En la mucolipidosis I tipo II encontraremos: distrofia corneal precoz (opacidades superficiales y centrales), hemeralopia, discromatopsia , mancha rojo
cereza, atrofia óptica con baja visión, tortuosidades y
aneurismas en vasos retinianos y también en conjun-
322
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
tiva. La biopsia de conjuntiva ayuda al diagnóstico y
revela la presencia de mucopolisacáridos e inclusiones
lipídicas.
En el tipo I: las mismas manifestaciones pero
menos severas. Opacidades de cristalino.
En la mucolipidosis IV: opacidades corneales
desde el nacimiento. En las células retinianas se
encuentra una degeneración lipídica balonizante (39).
cos (protuberancia tibial anterior), intradérmicos (xantomas planos plantares) o cutáneos (en las comisuras
de los dedos). Son más frecuentes en la hipercolesterolemia familiar IIa y IIb y dislipoproteinemia tipo III.
2. Manifestaciones oculares
Xantelasma
GALACTOSIALIDOSIS O SÍNDROME
DE GOLDBERG
1. Concepto
Es el resultado de la deficiencia de dos enzimas,
beta-galactosidasa y alfa-neuraminidasa (40).
Herencia autosómica recesiva.
2. Manifestaciones generales
Frecuentemente aparece en la infancia o adolescencia. La supervivencia es escasa.Las manifestaciones sistémicas más frecuentes son: gargolismo, displasia esquelética, retraso psicomotor, mioclonia,
organomegalia y angio-displasia cutánea (41).
Son xantomas planos situados a nivel de los párpados, forman placas amarillas (depósitos de colesterol) ligeramente sobreelevadas, con límites netos, de
consistencia blanda, tamaño y número variable, puntiformes o extendidas. Se establecen con predilección
a nivel de los tercios internos de los párpados cerca
del canto interno. Se encuentran en un 20% de sujetos afectos de hipercolesterolemia familiar, pero
no son patognomónicos de esta afeccción, ya que la
mitad de los portadores de xantelasmas, no presentan ni hipercolesterolemia, ni hipertriglicerinemia,
sino una dislipemia más sutil que tiene una alteración
de la apoproteína E o una elevación del LDL asociado
a una bajada del HDL. Los xantelasmas pueden regresar con el tratamiento de la dislipemia. Por el contrario su exéresis sin tratamiento específico se relaciona
con recidivas. La fotodestrucción con láser es una
alternativa a la cirugía.
3. Manifestaciones oculares
Xantoma tuberoso
Opacidades corneales y baja visión en relación
con una mácula rojo-cereza.
3. LÍPIDOS
Se trata de un amplio conjunto de enfermedades
metabólicas, muchas de ellas con repercusión oftalmológica, caracterizadas, la mayoría de ellas, por un
acúmulo de lípidos o derivados lipídicos en el interior
de las células nerviosas por lo que se afecta la retina.
Biológicamente es poco diferente del xantelasma.
Consiste en un depósito pseudotumoral de colesterol.
A nivel palpebral determina (excepcionalmente)
una voluminosa blefarochalasis que obliga a su extirpación quirúrgica.
Histológicamente las células tienen citoplasma
vacuolar que corresponde a su sobrecarga lipídica.
Las células toman, a veces, un aspecto giganto-celular y multinucleado característico (células de Touton).
Arco senil o gerontoxon
HIPERLIPOPROTEINEMIAS
1. Concepto y manifestaciones generales
Son frecuentes pero con pocas manifestaciones
oftalmológicas. Forman parte de la semiología de las
dislipoproteinemias y permiten sospechar la anomalía
metabólica por la presencia de depósitos, tanto más
evocadores, cuando van asociados a una coronariopatía, estenosis carotídea, o a otros depósitos extravasculares: xantomas tendinosos (aquíleos y extensores
de los dedos), aponeuróticos (plantares), sub-periósti-
Se define como una opacidad periférica blancogrisácea, arciforme, separada del limbo por una estrecha banda de córnea clara que disminuye a medida
que evoluciona. Se definen tres fases: primero una
única superior o inferior, después doble superior e
inferior, para terminar con el anillo completo. Está
constituido por depósitos de colesterol y fosfolípidos
entre la capa de Bowman y la Descemet. Hacia los 60
años se le denomina a este cuadro «arco senil» y no
tiene relación alguna con las dislipemias. A los 80
años suele ser bilateral y simétrico. Su presencia en
Capítulo IX.
sujetos más jóvenes, aunque no sea patognomónico,
se le relaciona con una hipercolesteronemia o, al
menos, una hipoHDLemia.
Estadísticamente el arco senil se halla en el 47%
de individuos afectos de hiperlipoproteinemia. Su
incidencia aumenta si se asocia diabetes, HTA o tabaquismo. Suele coexistir con ateromas coronarios,
angor y antecedentes de infarto de miocardio. La presencia de un arco senill en persona de menos de 50
años constituye un índice de riesgo cardio-vascular
importante (42).
Distrofia cristalina de Schnyder
Se trata de una distrofia corneal de transmisión
autosómica dominante. Se presenta bajo la forma de
finos cristales, asociado a una opacidad central gris y
a un arco senil periférico. Se sitúan estos cristales en
el tercio anterior del estroma corneal y están constituidos de colesterol. La hiperlipidemia, en particular,
la hipercolesterolemia, se asocian a esta enfermedad.
También se asocian xantelasmas y alteraciones osteroarticulares (43).
Enfermedades endocrinas y metabólicas
323
ENFERMEDAD DE LOS OJOS DE PEZ
1. Concepto y manifestaciones generales
Esta enfermedad genética (autosómica recesiva)
rara se caracteriza por una fuerte disminución del
colesterol HDL ( del orden del 10% de la concentración normal).
Se asocia a una ateroesclerosis prematura en su
forma homozigótica. Biológicamente, la baja fuerte
del HDL y de la apoproteina A1, se acompaña de una
ligera elevación de los triglicéridos, mientras que el
LDL permanece normal.
La forma heterozigótica sólo es reconocible por
la determinación de las actividades enzimáticas de la
lecitina-colesterol-aciltransferasa (LCAT), que están
disminuidas por mutación del gen de esta enzima.
Parece que en esta enfermedad la LCAT ha perdido
la capacidad de esterificar el colesterol del HDL.
Curiosamente en las otras lipoproteinas la proporción relativa de colesterol esterificado se mantiene
normal.
2. Manifestaciones oculares
HIPOLIPOPROTEINEMIAS (TANGIER; OJOS DE
PEZ; BASSEN-KORNWEIG)
ENFERMEDAD DE TANGIER
1. Concepto
Está en relación con una disminución familiar
(autosómica recesiva) del colesterol HDL.
Su única expresión clínica es la opacidad corneal
que por su extensión e intensidad recuerda los ojos
de un pez hervido. La opacidad está constituida por
finos puntos blanco-grisáceos dispuestos en mosaico.
Debuta en el segundo decenio de la vida y
aumenta constantemente a la par que disminuye la
agudeza visual.
Histológicamente son depósitos de colesterol en
el estroma y la capa de Bowman. El epitelio no se
afecta (45).
2. Manifestaciones generales
Se caracteriza clínicamente por amígdalas de color
amarillo-anaranjado, a veces hepatomegalia y una
neuropatía por depósitos extravasculares de colesterol.
El diagnóstico se basa sobre el perfil lipídico: HDL
colesterol bajo, triglicéridos y LDL colesterol discretamente aumentados.
ENFERMEDAD DE BASSEN-KORNZWEIG
(ABETALIPOPROTEINEMIA)
1. Concepto
Se trata de una afección autosómica recesiva (con
predominio masculino) caracterizada por un déficit de
beta-lipoproteinas séricas (46-48).
3. Manifestaciones oculares
2. Manifestaciones generales
Opacidades corneales, finas y difusas, ocupan el
estroma profundo de la córnea central (50% de
pacientes). Estas opacidades aumentan con la edad y
son casi constantes a partir de los 50 años. La repercusión funcional es escasa. No hay arco corneal periférico. Se han descrito en esta afección ptosis, ectropion y una cierta hipotonía del orbicular (44).
Esta enfermedad conlleva un síndrome de mala
absorción precoz con retraso estato-ponderal y esteatorrea, acantocitosis, alteraciones neurológicas
como ataxia y arreflexia, neuropatías periféricas y
cifoescoliosis. Aparece alrededor de los 10 años. Parece estar unida a la carencia de vitaminas A y E. La aso-
324
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
ciación de una mala absorción intestinal y una acantosis a nivel de los glóbulos rojos conducen al diagnóstico.
a la «córnea verticillata» debida a la amiodarona. Más
raramente se observan opacidades de cristalino. Los
vasos conjuntivales y retinianos son tortuosos y muestran dilataciones saculares (51).
3. Manifestaciones oculares
Además de le retinitis pigmentaria han sido descritos otros signos oftalmológicos: ptosis, exotropia,
nistagmus y cataratas.
Histológicamente se halla una rarefacción de los
fotoreceptores y de la células del epitelio pigmentario
con depósitos intracelulares de lipofuscina en las
células restantes (49,50).
ESFINGOLIPIDOSIS (CEREBROSIDOSIS,
ESFINGOLIPIDOSIS SULFATÍDICA
ESFINGOMIELINOSIS, GANGLIOSIDOSIS)
2. Enfermedad de Farber-lipogranulomatosis
diseminada
1. Concepto y manifestaciones generales
El déficit de la ceramidasa, propio de esta enfermedad, está seguido de un aumento de la ceramida,
que se manifiesta con una marcada displasia del
esqueleto (nódulos dolorosos subcutáneos periarticulares, artropatía progresiva e hipostaturismo), hepatoesplenomegalia, y menos frecuente, retraso mental.
Se transmite de forma autosómica recesiva. Hay
40 casos descritos. Suele aparecer antes de los 4
meses. La supervivencia suele ser corta (53).
CEREBROSIDOSIS
1. Enfermedad de Fabry-Angioqueratosis
corporis difuso
1. Concepto
Es la consecuencia de un déficit enzimático de la
alfa-galactosidasa (51). Es de transmisión hereditaria
ligada al cromosoma X.
2. Manifestaciones oculares
La córnea sufre una distrofia. En la conjuntiva se
observa una xantomatosis y en la retina aparece una
mancha rojo-cereza o infiltración gris perifoveal.
3. Enfermedad de Gaucher
1. Concepto
2. Manifestaciones generales y pruebas diagnósticas
Comienza en la infancia con parestesias y sensaciones dolorosas de los miembros , raramente relacionadas con su origen en ausencia de conocimiento
familiar. Después aparecen «angioqueratomas», que
son dilataciones vasculares de la dermis superficial en
contacto con la epidermis, formando pequeñas manchas angiomatosas azules o violáceas del tamaño de
una cabeza de alfiler o, en ocasiones, pequeñas
pápulas violáceas del tamaño de una lenteja. Se localizan en la región escrotal y en la base del tronco. La
presencia de angioqueratomas no es específica de la
enfermedad de Fabry pero afirma la presencia de una
afección lisosomial (fucisidosis, sialidosis, galactosialidosis, etc.) (52). La muerte sobreviene por una insuficiencia cardíaca o renal en la edad media de la vida.
3. Manifestaciones oculares
Las lesiones oculares son constantes, pero sin
consecuencias visuales. Son característicos los depósitos corneales en bigote de gato, en todo semejantes
Es la más común de las afecciones del metabolismo glucolipídico. Los glucocerebrósidos se acumulan
en el sistema reticulo-endotelial del hígado, del bazo y
de la médula ósea. La herencia es autosómica recesiva.
2. Manifestaciones generales
Se distinguen 3 fenotipos clínicos:
— Tipo I (adulto): La más frecuente. La alteración pulmonar, menos constante que las manifestaciones óseas, puede ser el origen de una hipertensión
arterial pulmonar. La puesta en evidencia de células
espumosas en la biopsia medular, permiten afirmar el
diagnóstico.
— Tipo II (infantil): Muy rara. Asocia a las manifestaciones, ya descritas, otras neuro-oftalmológicas:
oftalmoplejía vertical y horizontal (54).
— Tipo III: es una mezcla de los dos precedentes con precocidad en la afectación visceral en relación a los síntomas neurológicos. Es frecuente la
demencia, parálisis de la lateralidad y parálisis supranuclear afectando a los movimientos oculares.
Capítulo IX.
Se acompañan de osteonecrosis asépticas y fracturas patológicas, hepatoesplenomegalia y cirrosis.
La supervivencia es corta en el tipo infantil y normal en la forma adulta.
3. Manifestaciones oculares
Manifestaciones neuroftalmológicas: oftalmoplejía vertical y horizontal en el tipo II y parálisis supranuclear en el tipo III.
Los depósitos retinianos blanquecinos son más
frecuentes en el tipo II y aumentan tras la esplenectomía. Se han descrito: depósitos corneales, hemorragias retinianas e isquemia periférica (55), opacidades
de vítreo y miopía (56).
ESFINGOLIPIDOSIS SULFATÍDICA
Enfermedad de Krabbe-Leucodistrofia globoide
celular
1. Concepto
Es una enfermedad de transmisión autosómica
recesiva. Se debe a un déficit de galactosil-ceramida,
de ahí la sobrecarga galacto-cerebrósidos. Histológicamente se caracteriza por la presencia de células
globoides en el encéfalo.
2. Manifestaciones generales
De frecuencia rara, existe un tipo infantil (2-6 meses)
y otro tardío. La supervivencia es de uno o dos años.
Cursa con fiebre de origen central, espasticidad,
accesos tónicos, neuropatía periférica, sordera y
retraso mental (57).
3. Manifestaciones oftalmologicas
Oftalmologicamente se observa nistagmus, estrabismo y atrofia óptica (58).
Enfermedades endocrinas y metabólicas
325
2. Manifestaciones generales
Se distinguen diversas formas clínicas según la
edad de aparición y la sintomatología.
Desde el punto de vista general se aprecia retraso mental, ataxia y hepato-esplenomegalia.
3. Manifestaciones oculares
Los signos oftalmológicos son de tipo e intensidad variables según las formas:
— Tipo A: es una forma aguda con alteración
neurológica. En ella observamos mancha rojo-cereza y
opacidades corneales en el 50% de los casos. Se asocia a oftalmoplejía supranuclear y otros signos neurológicos. En ella la hepato-esplenomegalia es constante.
— Tipo B: no presenta alteración neurológica y
simplemente alteración macular.
— Tipo C: es la forma crónica con neuropatía,
oftalmoplejía vertical y «síndrome DAF» (deafness/
ataxia/ foamy cells) (59).
— Enfermedad de Silvertein o síndrome de los
histiocitos azul marino (histiocitos esplénicos cargados de gránulos coloreados de azul por el Giemsa): se
aprecia mácula rojo-cereza, anillo de manchas amarillas perifoveolares y parálisis supranuclear.
GANGLIOSIDOSIS: NORMAN-LANDING, TAYSACHS Y SANDHOFF
Tienen en común la acumulación de gangliósidos
por déficit de diversas enzimas lisosomiales.
Su herencia es autosómica recesiva.
Las manifestaciones sistémicas conllevan siempre
una disfunción neurológica, combinada con hepatoesplenomegalia y alteración renal.
Existe una gran heterogeneidad clínica, según la
importancia del déficit, su tipo y su inicio congénito,
infantil, juvenil o en el adulto.
Norman-Landing
1. Concepto
ESFINGOMIELINOSIS
Enfermedad de Niemann-Pick-Lipoidosis
esfingomielínica
Se debe a un déficit de gangliósido-beta-galactosidasa que da lugar a un acúmulo de gangliósido GM1.
Es poco frecuente y presenta también formas
congénita, juvenil y adulta.
1. Concepto
Déficit de la esfingomielinasa con sobrecarga de
esfingomielina y colesterol.
Poco frecuente y herencia recesiva.
2. Manifestaciones generales
Cursa con signos neurológicos, como espasticidad, ataxia, signos extrapiramidales, mioclonias y
326
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
retraso mental. Son frecuentes la hepato-esplenomegalia y las displasias del esqueleto (60).
3. Manifestaciones oculares
Se observan mancha rojo-cereza y atrofia óptica
en un 50% de casos en la forma congénita que conducen a la ceguera en el 100% de los casos. Presenta facies como de gargolismo tipo Hurler con epicantus, hipertelorismo y opacidades corneales.
Tay-Sachs
1. Concepto
Es la más frecuente de las gangliosidosis (judíos
de Europa Central). Caracterizada por un déficit de la
hexosaminidasa A que conduce a un acúmulo de
gangliósidos GM2.
2. Manifestaciones generales
Cursa con retraso mental, convulsiones, ataques
cerebrales, hipotonía, disartria e hiperactividad a los
ruidos. Existen tres formas: infantil (3-6 meses), juvenil y del adulto.
ENFERMEDAD DE BATTEN (LIPOFUSCINOSIS
NEURONAL CEROIDE)
1. Concepto
Estudiadas habitualmente junto a las esfingolipidosis, aunque su patogenia permanece oscura. Son
afecciones degenerativas severas del sistema nervioso
de transmisión autosómica recesiva.
La deficiencia enzimática es posible que explique la acumulación de lipopigmentos fluorescentes (ceroides y lipofuscina) en las neuronas y otras
células. No existe sobrecarga de gangliósidos ni
esfingolípidos. Se describen cuatro formas clínicas.
2. Manifestaciones generales y pruebas
diagnosticas
Las manifestaciones generales son nerviosas,
más o menos precoces, en las cuatro formas descritas: convulsiones, alteraciones de la palabra, de la
motricidad, cerebelosas, regresión mental, epilepsia, ataxia, hipotonía muscular, mioclonias y microcefalia.
En todas las formas el diagnóstico se confirma
con la biopsia cutánea o de conjuntiva. La evolución
es fatal en pocos años (63).
3. Manifestaciones oculares
En la forma infantil GM2 tipo I, la mancha rojocereza, la atrofia óptica y la ceguera se presentan en
el 100% de los casos. El cuadro oftalmológico es
menos frecuente en la forma juvenil.
Se han descrito retinopatía pigmentaria y movimientos oculares horizontales de seguimiento lentos (61).
Sandhoff
1. Concepto
Se caracteriza por un deficit de la hexosaminidasa A y B lo que origina un acúmulo de gangliósidos
GM2 y globósidos. Esta enfermedad tiene parentesco
clínico con las gangliosidosis y bioquímico con las
cerebrosidosis ( de ahí que se pueda clasificar en un
grupo y en otro).
2. Manifestaciones generales y oculares
Su clínica en la forma infantil GM2 tipo II es
superponible al Tay-Sachs (62).
3. Manifestaciones oculares
Los síntomas oculares son constantes y aparecen
en las cuatro formas:
— Infantil (Haltia Santavuori): Se inicia al año de
vida con una retinopatía pigmentaria atípica que
acaba en ceguera. El ERG está apagado, y se observa
atrofia óptica y catarata en estrella posterior.
— Infantil tardía (Jansky-Bielchowsky) ( Aparece
entre los 2-5 años): La pérdida de agudeza visual (AV)
es más tardía. Se encuentra una retinitis pigmentaria
típica. La mácula presenta acúmulos de pigmento
que preceden a la atrofia óptica.
— Juvenil (Spielmeyer-Vogt): La afectación de la
AV es precoz con discromatopsia rojo verde. Hacia los
6 años se presenta en la mácula una fina pigmentación. La atrofia óptica sobreviene más tarde acompañada de la alteración del ERG. A veces se aprecia una
retinitis pigmentaria atípica.
— Adulta (Kufs): Tiene poca repercusión visual,
aunque se acumulan lipo-pigmentos en las células
ganglionares. Esta forma es causante de demencia y
epilepsia con movimientos anormales (64).
Capítulo IX.
ENFERMEDAD DE REFSUM DEL ADULTO
1. Concepto
Se trata de una heredopatía atáxica hemeralópica
polineurítica. Está clasificada como una lipoidosis.
Existe una sobrecarga de ácido fitánico, a consecuencia de la deficiencia del ácido fitánico hidroxilasa, que
interviene en la alfa-oxidación de los ácidos grasos
metilados. Su transmisión es autosómica recesiva.
2. Manifestaciones generales
Debuta a los 10 años, si bien sus manifestaciones
son bien patentes hacia los 20 años.
Asocia una retinitis pigmentaria, polineuropatía
periférica, ataxia cerebelosa, sordera, alteraciones de
la conducción cardíaca con arritmia, ictiosis y displasia epifisaria. La inteligencia no suele estar alterada.
Este conjunto de síntomas aparecen paulatina y progresivamente y se exarceban tras un embarazo o
intervención quirúrgica. Se puede encontrar también
sindactilia, anomalías de los metatarsos y falanges e,
incluso, anosmia.
3. Manifestaciones oculares
Desde el punto vista ocular la retinopatía pigmentaria es muy frecuente (con alteración precoz del
ERG), si bien puede estar ausente (65) o ser atípica.
Ella es la causante de la mala agudeza visual, con
hemeralopía, y escotomas anulares que reducen el
campo visual a un tubo, y de la tardía atrofia óptica.
Son frecuentes alteraciones pupilares (miosis y
mala dilatación) y nistagmus de probable etiología
cerebelosa (66).
En un 30-50% de casos se observan cataratas
subcapsulares posteriores por sobrecarga lipídica (67).
Enfermedades endocrinas y metabólicas
327
bajos de colesterol y apolipoproteinas y rasgos faciales dismórficos.
Entre el primer y tercer año de vida aparece un
retraso del desarrollo con hipotonía y ataxia, retinopatía y sordera neurosensorial.
3. Manifestaciones oculares
En el estudio ocular encontraremos una baja
importante de la visión unida a una retinopatía pigmentaria atípica. Se suele asociar a una sordera que
nos recuerda al síndrome de Usher (68). La atrofia
óptica es más tardía, siempre a partir de los 10 años.
Han sido descritos nistagmus, estrabismos y microftalmía.
HISTIOCITOSIS X
1. Concepto y fisiopatología
Las histiocitosis son el resultado de la proliferación de las células de Langerhans normales, anormales o inmaduras. De ahí que se la quiera denominar
«histiocitosis de las células de Langerhans».
El denominador anatomo-patológico común de
las lesiones, es la infiltración por células de gran
tamaño, un citoplasma claro y acidófilo, núcleos ovalados o indentados con una cromatina fina y nucleolos poco visibles con un típico pliegue longitudinal. La
mitosis son raras. Las imágenes de fagocitosis están
limitadas a hemosiderina, algún eritrocito y a la acumulación de colesterol que puede conferir al citoplasma un aspecto espumoso sobre todo en las formas
crónicas. Las células multinucleadas son frecuentes.
Las lesiones se acompañan de un granuloma inflamatorio variable, constituido de eosinófilos, linfocitos,
neutrófilos y raramente plasmocitos. Los eosinófilos
son tan abundantes, que pueden formar abcesos
eosinofílicos.
ENFERMEDAD DE REFSUM DEL NIÑO
1. Concepto
La podemos definir como la forma infantil de la afección precedente de la que difiere en algunos aspectos.
Recuerda al síndrome de Zellweger, que describiremos posteriormente.
2. Manifestaciones generales
Tras un periodo neonatal normal aparecen síntomas digestivos inespecíficos, hepatomegalia, niveles
2. Manifestaciones generales y pruebas
diagnósticas
La enfermedad se encuentra a todas las edades.
Su evolución es crónica, sub-aguda o aguda. Evoluciona a brotes.
El diagnóstico se realiza con ayuda de la histioquímica y de técnicas inmunohistológicas. Las células
de la histiocitosis X muestran la proteina S100 y los
antígenos CD1a y CD4.
El microscopio electrónico puede ayudar en casos
difíciles al evidenciar gránulos citoplásmicos multilamelares característicos, llamados «gránulos de Bir-
328
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
beck, de Langerhans o gránulos X». Conviene diferenciar la histiocitosis X, en especial sus formas agudas diseminadas, de la histiocitosis malignas, así
como de las hemofagocitosis virales (69,70).
3. Manifestaciones oculares
La enfermedad es rara y sus formas clínicas muy
heterogéneas. Son clásicas las tres siguientes formas:
— El granuloma eosinófilo: granuloma óseo osteolítico, único o múltiple, sin afectación visceral asociada.
— La enfermedad de Hand-Schüller-Christian:
exoftalmía, diabetes insípida y lesiones óseas.
— Enfermedad de Litterer-Siwe: formas diseminadas de evolución aguda que ocurren en en niño y
que pueden afectar a la órbita.
El granuloma eosinófilo solitario se suele localizar
a nivel de la pared supero-temporal de la órbita. Aparece en la infancia. Son lesiones osteolíticas de las
paredes óseas de la órbita, que empujan el globo
ocular hacia adelante y pueden ser responsables de
parálisis del III, IV y VI par. En caso de de ruptura
perióstica, la lesión puede simular una dacrioadenitis.
La puesta en evidencia de una lisis ósea es un elemento clave del diagnóstico diferencial, para el cual,
a veces, es necesario recurrir a una punción biopsica.
XANTOMATOSIS CEREBROTENDINOSA
(ENFERMEDAD DE VAN BOGAERT)
1. Concepto y manifestaciones generales
La enfermedad de van Bogaert es una enfermedad de sobrecarga caracterizada por disminución de
ácidos biliares y aumento de síntesis hepática de
colesterol y colestanol. La herencia autosómica dominante y aparece en la juventud.
Se manifiesta con xantomas tendinosos (del tendón de Aquiles), diarrea crónica, alteraciones coronarias, hepatomegalia, ataxia cerebelosa, paraparesia,
retraso mental y demencia (72).
2. Manifestaciones oculares
Oftalmológicamente cursa con cataratas juveniles
(44% antes de los 10 años: 63% antes de los 20
años), xantelasmas, arco senil y neuropatía óptica.
4. OTRAS ENFERMEDADES METABÓLICAS
AMILOIDOSIS
1. Concepto
Es una enfermedad muy rara de transmisión
autosómica recesiva, que afecta a los párpados por lo
que se la describe ocasionalmente como « blefarosis
moniliforme». Las lesiones cutáneas se deben a depósitos de una substancia hialina PAS + que no reacciona con los reactivos de la substancia amiloide.
Esta enfermedad es la consecuencia de depósitos
amiloides intratisulares y extracelulares en diferentes
tejidos del organismo (73).
Se distinguen diferentes tipos: primaria o secundaria y localizada o generalizada.
La naturaleza de la proteina amiloide orienta
hacia la etiología: la amiloidosis AL se inclina por una
disglobulinemia, mientras que la AA es más bien
secundaria a una infección o inflamación crónica. En
las amiloidosis heredofamiliares el depósito está constituido por prealbúmina.
2. Manifestaciones generales
2. Manifestaciones generales
El debut es precoz (en la infancia) y se caracteriza
por ronquera y una infiltración papulo-nodular en la
cara (lengua, labios y surcos nasogenianos) y de los
codos y rodillas.
La clínica general suele ser lenta o aguda con fallo
visceral. Alteración del estado general, fiebre, síndrome nefrótico con insuficiencia renal, neuropatía periférica, insuficiencia cardíaca, mala absorción, hepatomegalia con ascitis, artralgias, púrpura y macroglosia.
PROTEONOSIS LIPODEA (ENFERMEDAD
DE URBACH-WIETHE)
1. Concepto
3. Manifestaciones oculares
3. Pruebas diagnósticas
Se aprecia también la infiltración papulo-nodular
en el borde libre de los párpados (nódulos blancoamarillentos), que pueden provocar una alopecia
ciliar definitiva (71).
El diagnóstico es histológico: biopsia renal, glándulas salivares o rectal o cualquier otro tejido afectado por el proceso. Los depósitos de amiloide se
Capítulo IX.
ponen en evidencia al colorearse por el rojo Congo.
La amiloide presenta una serie de características físicas como dicroísmo y birrefringencia.
4. Manifestaciones oculares
El depósito del material amiloideo puede afectar
a todas las estructuras del ojo. La afectación ocular es
variable según las diferentes formas de amiloidosis:
Amiloidosis primaria generalizada: Idiopática y rápidamente letal (apenas dos años tras el diagnóstico).
Los signos oculares son múltiples: Alteraciones
oculomotoras con diplopia por infiltración muscular,
ptosis, en párpados (púrpura, micropápulas rosa-anaranjadas confluentes o hemorragicas, liquen amiloideo —constituido por nódulos a nivel del canto interno—), nódulos amarillentos con hemorragias en conjuntiva, ojo seco por infiltración de la glándula
lagrimal, infiltración orbitaria con proptosis, alteraciones pupilares y de la acomodación, infiltración de la
coroides y del cuerpo ciliar y nódulos algodonosos en
fondo de ojo. Sin embargo, las alteraciones corneales
y de vítreo son raras.
La biopsia de conjuntiva muestra depósitos amiloideos alrededor de los vasos.
Amiloidosis asociada a un mieloma múltiple:
Representa el 10% de las amiloidosis primarias.
Las alteraciones oculares son idénticas, quizás
con una mayor frecuencia de púrpura palpebral y de
infiltración del vítreo.
Amiloidosis secundaria generalizada: Se ven en el
curso de infecciones o inflamaciones crónicas, en
especial tuberculosis, lepra, artritis reumatoide y ciertos síndromes nefróticos.
Las alteraciones oculares son idénticas con posibilidad de glaucoma por cierre angular por depósito
trabecular.
Amiloidosis heredofamiliares: De herencia autosómica dominante. Se dividen en 4 tipos: I (portuguesa); II (Indiana); III (Iowa) y IV (Meretoja).
Las I y II, desde el punto de vista ocular, se caracterizan por alteraciones vítreas hacia los 30 años. Esta
amiloidosis vítrea (74-77) está constituida por depósitos blanco-grisáceos en contacto con los vasos de la
retina y con peri-vasculitis asociada. Pronto alcanzan
el vítreo haciéndose fibrilares, como «velos de encaje» o «de lana de vidrio». Se concentran bajo la
forma de opacidades blanquecinas, como pseudopodos, en la cara posterior del cristalino. Su bilateralidad
es específica de la enfermedad (78).
En un tercio de casos aparece un glaucoma
secundario de ángulo abierto consecuencia de depósitos amilodeos y/o pigmentarios en el trabéculum.
El ojo seco, por alteración de la glándula lagrimal,
es frecuente en tipo I. Se asocia a una queratitis neu-
Enfermedades endocrinas y metabólicas
329
roparalítica, con úlceras, neovascularización, e incluso
perforaciones de la córnea (79). En ocasiones son
detectables anomalías pupilares.
El tipo III no da alteraciones oculares.
El tipo IV, síndrome de Meretoja (forma finlandesa), no altera el vítreo, pero afecta a la córnea, recordando la distrofia reticular de tipo II, que comienza
hacia los 30 años. Se asocia a blefarochalasis, ptosis,
parálisis facial (que agravará el estado de la córnea) y
glaucoma.
Amiloidosis localizadas:
— Amiloidosis corneal primaria:
a) La distrofia reticular de tipo I o distrofia de
Biber-Haab-Dimmer. Su herencia es autosómica
dominante. Debuta entre los 10-20 años. Aparecen
líneas grisáceas, bilaterales, finas y refringentes dibujando una red. Ocupan toda la córnea dejando libre
el limbo. No hay vascularización. Histologicamente
(80) estos depósitos se hallan en el tercio anterior del
estroma. En su evolución serán responsables de erosiones epiteliales recidivantes con dolor, enrojecimiento, fotofobia y disminución visual.
b) La distrofia reticular de tipo III es idéntica a la
distrofia del tipo II. Las opacidades son más grandes y
de aparición más tardía.
c) La distrofia gelatinosa en gotas (81) es una
enfermedad autosómica recesiva, bilateral y simétrica, que debuta entre los 10-20 años, con una sintomatología funcional rica, alteraciones visuales, fotofobia y lagrimeo. Clínicamente tienen aspecto de
gotas gelatinosa centrales, blanquecinas, subepiteliales, que afectan a la parte anterior del estroma.
d) Distrofia reticular-granular de Avellino, es la
asociación de la reticular tipo I con la distrofia Groenow I.
e) La amiloidosis subepitelial familiar se inicia
también entre los 10-20 años. Está constituida por
nódulos sub-epiteliales, voluminosos, responsable de
baja agudeza visual y fotofobia.
f) La degeneración amiloide polimorfa, se presenta como un disco corneal central, constituido de
opacidades puntiformes y lineales, de la parte posterior del estroma. Bilateral y simétrica, aparece hacia
los 40 años, y no afecta a la visión. No hay constancia de afectación familiar.
— Amiloidosis conjuntival primaria (82):
a) Amiloidosis conjuntivo-palpebral: unilateral y
afecta al párpado superior. La conjuntiva es fina,
cerosa, frágil y poco vascularizada.
b) Amiloidosis del borde libre: masa lisa amarilla.
c) Amiloidosis de la conjuntiva bulbar: nódulo
amarillo-anaranjado del fornix superior. Puede recordar un linfoma (83,84).
d) Amiloidosis límbica: de aspecto seudotumoral.
Rara.
e) Amiloidosis caruncular.
330
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
Se han descrito amiloidosis corneales secundarias
en córneas gravemente alteradas tras uveítis, triquiasis, tracoma, queratitis, etc. Las amiloidosis conjuntivales secundarias, después del tracoma, son frecuentes y han sido descritas también, en la enfermedad de
Churg-Strauss.
DEGENERACIÓN HEPATO-LENTICULAR DE
WILSON
1. Concepto y fisiopatología
Es una enfermedad autosómica recesiva con una
prevalencia del 0,3/10000. El gen afectado localizado
en 13q14-q21, tiene una frecuencia en la población
normal de 1/180; esta cifra explica que la enfermedad
sea favorecida por la consanguinidad. La enfermedad
se produce como consecuencia de una alteración en
la excreción hepática del cobre y se asocia a un déficit de ceruloplasmina (su proteina de transporte:
<200mg/l ).
2. Manifestaciones generales y pruebas
diagnósticas
La enfermedad se caracteriza por la acumulación
progresiva de cobre en el hígado y en el cerebro.
Está presente desde el nacimiento pero se manifiesta a los 5 años.
Los depósitos del cobre en el hígado inducen
cirrosis y más raramente hepatitis fulminante. En el
cerebro, la toxicidad del cobre se asienta en los núcleos de la base (putamen y caudado), provocando temblor, hipertonía con movimientos coreiformes o atetósicos, disartria, ataxia y crisis convulsivas. Las manifestaciones psiquiátricas o demenciales son tardías.
Una anemia hemolítica, una nefropatía tubular,
artralgias o un dismorfismo óseo de tipo raquítico,
son manifestaciones menos frecuentes, pero presentes, a veces, en el inicio de la enfermedad.
El diagnóstico se establece por una disminución
de la ceruloplasminemia, cupremia normal o baja con
cupruria elevada.
3. Manifestaciones oculares
Las manifestaciones oftalmológicas son inconstantes pero patognomónicas.
El anillo corneal de Kayser-Fleischer es bilateral
(85). Se inicia en el meridiano de las XII y VI horas y
después se completa, dejando una pequeña banda
clara en la perifería. Su color es gris-verdoso, a veces
dorado, más oscuro, casi marrón cerca del limbo,
aunque verde en la zona interna. Tiene 2-3 mm de
ancho. Está constituido por la yuxtaposición de
pequeños granos de cobre, depositados en la parte
posterior del estroma casi en Descemet. Es visible por
gonioscopia y afecta al ángulo irido-corneal. Su presencia es constante en las manifestaciones neurológicas, más inconstante en las hepáticas aisladas (86). El
tratamiento con los quelantes del cobre los hace
desaparecer.
La presencia de cobre en el humor acuoso (tras punción de la cámara anterior) confirma el diagnóstico (87).
La catarata es clásica en «girasol». Está formada
por un fino punteado verde-gris que dibuja, como un
calco, la cara posterior del iris sobre la cara anterior
del cristalino (zona central, anillo periférico, opacidades en radios). Su frecuencia es de 10-15% de casos.
Parálisis de verticalidad o de la convergencia, pérdida de la acomodación, un nistagmus , o bien, raras
crisis oculogiras, revelan la afectación del sistema nervioso (88-92).
Se pueen encontrar degeneraciones retinianas
periféricas con hemeralopía.
Se han observados chalaziones de repetición.
HEMOCROMATOSIS
1. Concepto
Es una afección hereditaria autosómica recesiva
por sobrecarga de hierro debido a una hiperabsorción
intestinal. El gen determinante principal está localizado en el cromosoma 6 cerca de los genes HLA de la
clase I. Existe una asociación significativa con el histogrupo HLA-A3 (93). Su prevalencia es del 0,1%.
2. Manifestaciones generales y pruebas
diagnósticas
La enfermedad se hace sintomática a partir de los
30 años (en la mujer algo más tardiamente) (94).
Las formas evolucionadas muestran astenia, apatía, hepatomegalia (que puede evolucionar hacia una
cirrosis o un hepatocarcinoma), una característica
hiperpigmentación cutánea, artropatía pseudogotosa
de las segunda y tercera metacarpofalanges y, a
veces, un reumatismo crónico difuso.
Son frecuentes alteraciones endocrinas: diabetes
insulindependiente e hipogonadismo con impotencia
o amenorrea.
Ocasionalmente se observa cardiomiopatía con
alteración del ritmo, más rara es la presencia de insuficiencia cardíaca.
A menudo se diagnostica la enfermedad en fase
asintomática, en un control familiar o bien con prue-
Capítulo IX.
bas biológicas como hipersideremia (superior a
22 mg/l para el hombre y 20 mg/l para la mujer) con
coeficiente de saturación de la transferrina elevado
(por encima del 45%; sugerente si más del 62% y
típica + 80%) y, sobre todo, hiperferritinemia (superior a 300 mg/l en el hombre y 200 mg/l en la mujer,
y casi patognomónica si pasa de 1.000 mg/l).
La punción hepática con estudio ponderal del
hierro confirma el diagnóstico.
Se debe hacer el diagnóstico diferencial con sobrecargas secundarias de hierro (hemosiderosis) consecuentes a transfusiones repetidas, de enfermedad alcohólica del hígado y de la anemia hemolítica crónica.
3. Manifestaciones oculares
El hierro se deposita en los tejidos oculares: epitelio conjuntival (25%) y corneal (cerca del limbo, córnea pseudo verticillata) (95), esclera, epitelio cuerpo
ciliar, borde libre de los párpados, más raramente en
la papila y epitelio pigmentario de la retina. Se estima
que las lesiones retinianas (96), y algunas cristalinianas (catarata subcapsular posterior) son debidas a la
diabetes secundaria (97).
Es frecuente encontrar un ojo seco (98).
En términos generales, las alteraciones visuales
son menos importantes, que las de una siderosis consecuente a un cuerpo extraño intraocular de hierro.
Enfermedades endocrinas y metabólicas
331
ciadas a un síndrome abdominal agudo, trastornos
psiquiátricos (depresión, confusión y alucinaciones) y
un síndrome neurológico complejo.
La orina toman color de vino de oporto tras la
exposición a la luz. La concentración de porfirias urinarias determina el tipo.
3. Manifestaciones oculares
Las manifestaciones oftalmológicas son raras
pero dramáticas. En la porfiria aguda intermitente
(99) aparecen alteraciones neurooftalmológicas
durante las crisis, de forma brusca, aunque no dejan
secuelas (parálisis oculomotoras, en especial del III
par), ceguera cortical por edema occipital y retinopatía de tipo hipertensivo.
Fuera de las crisis y en otras formas de porfirias,
encontraremos lesiones debidas a una fotosensibilización (párpados con lesiones bullosas, ectropion cicatricial, madarosis y distiquiasis, queratopatía en banda,
conjuntiva con lesiones bullosas y simblefaron).
Se ha descrito escleromalacia, próxima a las inserciones de los músculos horizontales que puede provocar una perforación del globo.
Se ha reportado también atrofia óptica y alteración en la visión de los colores tipo deuteranomalías.
SÍNDROME CEREBROHEPATORRENAL DE
ZELLWEGER
PORFIRIAS
1. Concepto
1. Concepto
Son el resultado de la alteración de la biosíntesis
del hema, que entra en la constitución de numerosas
hemoproteínas y de la mioglobina. Las porfirias constitruyen un grupo de carencias enzimáticas, de expresión clínica muy variada, que no tienen en común más
que una elevación en la excreción de las porfirinas.
Se distinguen las porfirias eritropoyéticas y hepáticas, según que el lugar de la hiperproducción de las
porfirinas sea la médula o el hígado. Son una excepción
las porfirias cutáneas que pueden ser adquiridas y no
hereditarias. Factores ambientales como la exposición
solar, stress, alcohol, tratamientos hormonales y barbitúricos, pueden ser desencadenantes de las mismas.
Es un síndrome polimalformativo, de herencia
ligada al cromosoma X.
Biológicamente hay un aumento del ácido prostanoico y pipecólico y largas cadenas de ácidos grasos.
Es la forma más precoz y grave de los trastornos
peroxisomales causada por la ausencia o la severa disminución de peroxisomas. La supervivencia es de sólo
algunos meses tras el nacimiento.
2. Manifestaciones generales
Presentan frente alta, micrognatia, hipertelorismo, hipotonía, retraso del desarrollo psicomotor,
hepatomegalia, quistes y distrofia renal (100,101).
2. Manifestaciones generales
3. Manifestaciones oculares
Las tres principales porfirias hepáticas (porfiria
aguda intermitente, coproporfiria hereditaria y la porfiria variegata ) son de transmisión autosómica dominante. Pueden manifestarse de forma repentina, aso-
Oftalmológicamente muestran disgenesia del
segmento anterior, glaucoma, cataratas, degeneración tapeto-retiniana y microftalmía.
332
Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
GOTA
1. Concepto
Es consecuencia de una hiperuricemia (superior a
70 mg/l en el hombre y 60 mg/l en la mujer) primaria
o secundaria. La gota se presenta con variados cuadros clínicos.
2. Manifestaciones generales
En la forma primaria, es familiar, y aparece
sólo en el hombre. Es asintomática durante largo
tiempo y se expresa con crisis agudas de monoartritis recidivantes. Es típica la localización a nivel
de la articulación metatarso-falangica del dedo
pulgar. Los accesos sobrevienen a intervalos de
varios meses, lo que guarda relación con fagocitosis leucocitaria intrasinovial de los cristales de
urato.
En el estadío de gota tofosa se forman tofos
intra o extraarticulares. Los tofos son concreciones
de cristales de urato con capacidad deformante y
destructora. En esta fase puede instalarse un reumatismo gotoso crónico con lesiones de osteolisis,
manifestaciones renales y urológicas, relacionadas
con la hiperuraturia y con la precipitación de cristales de urato. Preceden o complican estos estadíos la
litiasis renal úrica y la insuficiencia renal por nefropatía úrica.
3. Manifestaciones oculares
— Iritis: es excepcional. Muy dolorosa, con marcado tyndall, pero poco sinequiante. Coincide con la
presencia de tofos en conjuntiva o esclera.
— Distrofia úrica de la córnea: constituída por
opacidades amarillentas subepiteliales, localizadas
cerca del limbo y que se extienden hacia el centro
corneal. Puede acompañarse de ulceraciones y neovascularización corneal. Su aparición es poco frecuente. Se origina por depósitos de cristales de
urato sódico.
— Hipertensión ocular o glaucoma crónico de
ángulo abierto.
— Hialosis asteroide: se muestra como pequeñas
opacidades blanco-amarillentas (favorecidas por la
hiperuricemia) que se desplazan con los movimientos
del ojo.
— Pinguéculas (102).
— Con frecuencia se encuentra una especial
sensibilidad al examen fïsico ocular que se sigue de
un enrojecimiento conjuntival.
ALBINOIDISMO O FALSO ALBINISMO:
SÍNDROMES DE DONALDSON-FITZPATRICK;
BERGSMA Y KAISER-KUPER; APERT;
WAANDERBURG Y MENKE (KINKY HAIR)
1. Concepto
Son numerosas afecciones que tienen una hipopigmentación ocular y cutánea, y aparentan falsos
albinismos. Las alteraciones oculares se diferencian
del albinismo verdadero, por la ausencia de nistagmus, de anomalías de las vías visuales y de hipoplasia
de la fóvea. La conservación de la agudeza visual es
lo habitual.
2. Manifestaciones generales y oculares
El falso albinismo puede ser aislado y descubierto, por casualidad, por su iris transiluminable y el
fondo de ojo con escasez de pigmento. Estos síntomas constituyen el síndrome llamado «albinoidismo»
o «falso albinismo». Son causa de este síndrome una
serie de afecciones de transmisión es autosómica
dominante y con tirosinasa normal. Una excepción es
el «síndrome de Menke», cuya transmisión está ligada al sexo
Albinoidismo aislado: Dos cuadros clínicos se
han descrito: el albinoidismo oculo-cutáneo de
Donaldson-Fitzpatrick (transiluminación iridiana difusa y melanosomas cutáneos normales) y el albinoidismo oculo-cutáneo puntiforme de Bergsma y KaiserKuper (defecto de pigmentación del iris y eritema
polimorfo).
Síndrome de Apert: Es una craneoestenosis
asociada a una sindactilia de pies y manos, que se
acompaña, de forma no constante, de hipopigmentación de la piel, cabellos, iris y retina. Son casos
esporádicos.
Síndrome de Waardenburg: Enfermedad
que afecta por igual a los dos sexos y todas las
razas (103,104). Se caracteriza por la mecha blanca frontal, calvicie precoz, hipomelanosis de
cejas, pestañas y pilosidad corporal. En la piel
manchas de hipopigmentación (8-50% casos).
Son típicas la sordera y el ensanchamiento de la
base de la nariz.
Oftalmológicamente se caracteriza por desplazamiento lateral del canto interno, anisocromía o hipocromía de iris (bilateral) y anomalías pigmentarias de
la retina (sin afectación de la visión).
Síndrome de Menke (kinky hair):
Esta rara enfermedad se caracteriza por un defecto de la absorción intestinal del cobre. Asocia una
degeneración multifocal cerebral y cerebelosa a una
despigmentación postnatal.
Capítulo IX.
ADRENO-LEUCODISTROFIAS
1. Concepto
Afección metabólica, genética, ligada al cromosoma
X. Se manifiesta por alteraciones neurológicas severas y
precoces, relacionadas con modificación de la mielina
por defecto de la beta-oxidación peroxisomial (105).
2. Manifestaciones generales y pruebas
diagnósticas
Se caracteriza por espasticidad, epilepsia y sordera.
La existencia de poli-neuropatías y de insuficiencia medulosuprarrenaliana con pigmentación cutánea
es habitual.
El diagnóstico biológico se hace por la elevación
sérica de los ácidos grasos de cadena larga.
3. Manifestaciones oculares
La ceguera por neuropatía óptica o afectación
retro-quiasmática es frecuente (106). No es raro la
presencia de un estrabismo (107).
LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA
1. Concepto y manifestaciones generales
Esta afección de transmisión recesiva, forma
parte de las alteraciones peroxisomiales y está unida
a un déficit de arilsulfatasa A (108).
2. Manifestaciones generales
Existen diversas formas clínicas en el adulto. Su
expresión neurológica es variable: espasticidad,
demencia progresiva, alteraciones psiquiátricas, distonías y epilepsia. La RMN muestra una hiperseñal difusa de la substancia blanca.
3. Manifestaciones oculares
Es posible observar atrofia óptica y retinopatía
pigmentaria.
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