Download Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular

FEPREVA
Fundación para el Estudio, la Prevención y el Tratamiento
de la Enfermedad Vascular Aterosclerótica
Curso de Capacitación
de Posgrado a Distancia
Síndrome Metabólico
y Riesgo Vascular
Directores
Dr. Alfredo Wassermann
Dra. Cristina Grosso
Coordinadora Docente
Lic. Romina Díaz
Soporte Informático
Tercer Término
Volumen 2
1
Síndrome metabólico y riesgo vascular / Alfredo Osvaldo Wassermann...[et.al.]. ;
dirigido por Alfredo Osvaldo Wassermann y Cristina Patricia Grosso. - 2a ed.
- Buenos Aires : FEPREVA, 2009.
v. 2, 142 p. : il. ; 30x21 cm.
ISBN 978-987-23843-X-X
1. Enfermedades Cardiovasculares. 2. Síndrome Metabólico. I. Wassermann,
Alfredo Osvaldo, dir. II. Grosso, Cristina Patricia, dir.
CDD 616.1
Segunda edición
Volumen 2
ISBN: 978-987-23843-x-x
Obra completa
ISBN: 978-987-23843-7-1
2
© 2009 FEPREVA
Queda hecho el depósito que establece la Ley 11.723.
Libro de edición Argentina
No se permite la reproducción parcial o total, el almacenamiento, el alquiler, la transmisión
o la transformación de este libro, en cualquier forma o por cualquier medio, sea electrónico
o mecánico, mediante fotocopias, digitalización u otros métodos, sin el permiso previo y escrito
del editor. Su infracción está penada por las leyes 11.723 y 25.446.
Producción gráfica y diagramación:
Gráfica Cóndor de Javier Olszevicki  Riobamba 363  4372-9384
Ciudad Autónoma de Buenos Aires  Argentina
Se terminó de imprimir en el mes de diciembre de 2009
en Voros S.A.
Edición de 100 ejemplares
Diseño Mara Tornini
Docentes
Directores - Editores
Dr. Alfredo Wassermann
Dra. Cristina Grosso
Coordinadora docente
Lic. Romina Díaz
Docentes
Dra. Teresa Bensusan
Dr. Fernando Brites
Dr. Carlos Brodersen
Dra. Silvia Cortese
Dr. José Costa Gil
Lic. Romina Díaz
Dr. Guillermo Dieuzeide
Dra. Alicia Elbert
Dr. Gerardo Elikir
Dra. María Cristina Gamberale
Dr. Leonardo Gómez Rosso
MV. Daniel Grana
Dr. Alcides Greca
Dra. Cristina Grosso
Dr. Cristian Krämer
Dr. Marcelo Lucentini
Prof. Dr. José Milei
Dra. Norma Piazza
Dr. Daniel Piskorz
Dr. Miguel A. Rivero
Dra. Silvina Tallis
Dr. Alfredo Wassermann
Dra. Judith Zilberman
3
Soporte Informático
Tercer Término
Iconografía
En cada módulo usted encontrará los siguientes íconos:
Comentarios
Actividades
Estudios
complementarios
Indicaciones
Indice
4
Metabolismo de los hidratos de carbono y sus alteraciones
Dr. Marcelo O. Lucentini
5
Epidemiología, clasificación y diagnóstico de la diabetes
Dra. Cristina P. Grosso
25
Tratamiento farmacológico oral de la diabetes tipo 2
Dr. Guillermo Dieuzeide
43
Alimentación y balance energético
Lic. Romina F. Díaz
58
El Consejo Nutricional Individualizado
Lic. Romina F. Díaz
75
Síndrome Metabólico y Obesidad:
Una visión desde la Medicina Sexual masculina
Dr. Miguel Alfredo Rivero
98
Síndrome Metabólico y Estado Protrombótico.
Una visión desde la Medicina General
Dra. Cristina P. Grosso y Dr. Alfredo O. Wassermann
115
Regulación de la Conducta Almentaria
Dra. María Cristina Gamberale
129
Los conceptos expresados en las Unidades Temáticas de este curso corresponden y son responsabilidad
exclusiva de los autores, no implicando coincidencia con la opinión de los editores, quienes declinan toda
responsabilidad por las conclusiones que se pudieran derivar de la lectura y aplicación de los mismos.
Metabolismo de los hidratos de carbono
y sus alteraciones
Dr. Marcelo Osvaldo Lucentini
Docente autorizado de Medicina Interna. IV Cátedra de Medicina. Hospital de Clínicas
“José de San Martín”. Buenos Aires. Argentina.
Objetivos




Conocer las distintas etapas que sufren los hidratos de carbono en el organismo humano, desde su ingestión hasta su absorción intestinal, interpretando los cuadros de
intolerancia.
Describir las distintas vías metabólicas que sufre la glucosa en los distintos tejidos tras
su absorción intestinal.
Analizar la regulación de las distintas vías metabólicas en situación de ayuno y saciedad.
Aplicar dichos conceptos al razonamiento de los distintos cambios metabólicos que
ocurren en la diabetes mellitus.
Contenidos
Digestión y absorción de los glúcidos
Digestión de los glúcidos: luminal y de superficie
Absorción de los glúcidos: Vía Paracelular y Vía Transcelular
Vias metabólicas de los hidratos de carbono
Glucólisis
Gluconeogénesis
Vía de las Pentosafosfato
Metabolismo del glucógeno
Glucogenogénesis
Glucógenolisis
Metabolismo de otros monosacáridos
Alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono
Cambios metabólicos que ocurren en la Diabetes Mellitus tipo 1
Cambios metabólicos que ocurren en la Diabetes Mellitus tipo 2
5
Organización
6
Introducción
El cuerpo humano tiene una constante necesidad de producir energía. Esta necesidad constante
es suplida a través de los alimentos. Los mismos proveen de nutrientes que son digeridos y
absorbidos a nivel intestinal. De acuerdo al estado metabólico del individuo los nutrientes podrán seguir diferentes vías metabólicas, que se detallan a continuación.
Digestión y absorción de los glúcidos
Digestión: es la transformación de macromoléculas a moléculas más sencillas. De esta manera
se logra el pasaje de los elementos de la dieta a través de la pared intestinal sin producir grandes
cambios osmóticos ni generar respuestas alérgicas ante la asimilación de sustancias de gran
tamaño.
Absorción: es el pasaje de nutrientes ya degradados, desde la luz del tubo digestivo al medio
interno. La unidad funcional en las tareas de absorción es la vellosidad intestinal.
Digestión de los glúcidos
La digestión de los glúcidos se puede dividir en dos grandes fases: una de ellas es la luminal
y la otra es la de superficie. La digestión luminal es la realizada por enzimas de la luz del tubo
digestivo. La digestión de superficie es la que se realiza en el ribete en cepillo de los enterocitos
que contienen diversas enzimas, con un pH óptimo de acción de entre 5 y 7.
En la digestión luminal actúan:
• amilasa salival (pH 6,4 a 7)
• amilasa pancreática (pH 7,4 a 7,6)
El almidón está formado por largas cadenas de moléculas de glucosa unidas por uniones α 1-4;
estas cadenas dan ramificaciones por medio de uniones α 1-6. Debe recordarse que el dímero
básico de la amilosa es la maltosa la cual está formada por dos moléculas de glucosa cuya unión
es α 1-4.
La amilasa salival actúa sobre las uniones α 1-4 durante la masticación y parte del período
estomacal. La afinidad de la amilasa salival es alta por las uniones α 1-4 del centro de las
cadenas (endoglucosidasa) siendo muy pobre cerca de los extremos y carece de acción en las
uniones α 1-4 de la glucosa terminal (es decir, no puede dar glucosa libre).
Por medio de la amilasa salival se digiere aproximadamente el 40% del almidón ingerido. Al
pasar a duodeno, los alimentos son digeridos por la enzima amilasa pancreática, que degrada el
60% restante del almidón. Esta enzima actúa de manera similar a la amilasa salival; la diferencia entre ambas se encuentra fundamentalmente en el sitio de síntesis y en el lugar de acción.
Los productos de degradación obtenidos con estas enzimas son oligosacáridos, con predominio
de disacáridos:
* maltosa
* isomaltosa
* maltotriosa
* dextrinas límite
Las dextrinas límite son oligosacáridos de menos de diez moléculas, originadas en ramificaciones por uniones α 1-6, que no pueden ser digeridas por las enzimas luminales hasta ahora
vistas.
La Digestión de superficie se realiza en el ribete en cepillo de los enterocitos que contiene
diversas enzimas, con un pH óptimo de acción que oscila entre 5 y 7. Los oligosacáridos serán
degradados a monosacáridos por las enzimas de superficie. El aumento del número de moléculas
ocasionaría un aumento en la osmolaridad del medio luminal con el consiguiente arrastre de
agua. La degradación a nivel de la propia membrana atempera dichos cambios, ya que la capa de
agua no agitada y la rápida absorción, prácticamente anulan el efecto osmótico intraluminal.
7
Las enzimas de superficie forman parte de la estructura de la membrana. Debe remarcarse la
existencia de varias glucosidasas y de sólo una galactosidasa o lactasa. La importancia de este
hecho es que se pierde más fácilmente la capacidad de ingerir la lactosa de la leche que los otros
glúcidos de la dieta. Del mismo modo, la recuperación de la galactosidasa es más lenta luego de
la lesión del ribete.
En el caso de una deficiencia de lactasa (β
β -galactosidasa), la lactosa de la leche es rápidamente fermentada por las bacterias intestinales, con producción de gas, que genera distensión
abdominal y ácido láctico, que provoca inflamación intestinal y una diarrea de carácter ácido.
Absorción de los glúcidos
La glucosa, el monosacárido más abundante, se absorbe por dos mecanismos fundamentales:
1. Paracelular: difusión por gradiente de concentración, 25%
2. Transcelular:
• Na+ dependiente, 50%
• Na+ independiente, 25%
• Difusión pasiva (escasa)
Vía Paracelular
Se pone en marcha cuando se encuentran altas concentraciones de glucosa en la luz intestinal,
creando gradientes de concentración con el medio interno. Ello ocurre después de una ingesta
rica en azúcares y su eficiencia disminuye en la medida en que disminuye el gradiente.
8
Vía Transcelular
Es la vía más importante de absorción de glucosa (75%). El mecanismo Na+ dependiente es
responsable de la absorción de la mitad de los glúcidos. Luego de una comida, existe una alta
concentración de glucosa en la luz intestinal la cual difunde pasivamente al interior celular. A
medida que se disipan los gradientes de concentración se hacen necesarios mecanismos activos,
uno de los cuales es dependiente del Na+ (transporte acoplado o por SYNPORT).
Mecanismo de transporte Na+ dependiente
Se lo conoce como “modelo de Crane”. No sería exclusivo de la glucosa ya que puede ser
compartido por la galactosa y otros azúcares de menor importancia como la xilosa. Existe un
transportador de membrana (proteína del ribete en cepillo) con capacidad de unirse a una molécula de glucosa y dos de Na+. El transportador presenta alta afinidad por los dos tipos de
moléculas cuando está orientado hacia la luz del intestino. Luego de unirse, migra hacia la cara
interna o citoplasmática de la membrana donde pierde afinidad bruscamente por ambas moléculas y se desprende de ellas. Más tarde, vuelve hacia la cara luminal donde recupera la afinidad
por los ligandos y así se reinicia un nuevo ciclo.
El Na+ es eliminado desde el enterocito a través de la membrana basolateral por la bomba Na+/
K+ ATPasa la que, como se sabe, consume energía y genera gradientes disipativos del Na+ que
permiten el accionar del “carrier de la glucosa”. El co-transportador del ribete no consume energía en forma directa. La glucosa transportada, formará parte del “pool intracelular de glucosa”.
(Figura 1).
Transporte por difusión facilitada independiente del Na+
Este sistema está mediado por una familia de transportadores situados en las membranas
celulares designados transportadores de glucosa (GLUTs). La glucosa extracelular se fija al
transportador, que cambia su configuración y la transporta a través de la membrana celular. Este
sistema de transportadores tiene 2 características (Figura 2):
• Especificidad tisular
• Funciones especializadas
En la difusión facilitada, el movimiento de la glucosa sigue un gradiente de distribución; esto
es, de una concentración elevada de glucosa a una más baja. Los GLUTs más representativos son:
• GLUT-1: se encuentra en la mayoría de las membranas celulares. Proporciona el transporte
basal de glucosa a las células a velocidad relativamente constante
• GLUT-2: presente en hígado y células β del páncreas. Tienen una menor afinidad por la
glucosa que los GLUT-1, por lo que sólo están activos cuando la glucemia es alta (período
post-prandial)
• GLUT-3: en neuronas, placenta y testículos
• GLUT-4: presentes en músculo y adipocitos. Son insulino-dependientes. Se almacenan en
vesículas intracelulares que, en presencia de insulina, se fusionan con la membrana celular,
aumentando su número y la captación de glucosa
• GLUT-5: se encuentra en intestino delgado. Es el transportador de fructosa
FIGURA 1
COTRANSPORTE CON
EL SODIO
9
FIGURA 2
DIFUSIÓN FACILITADA DE
LA GLUCOSA
Actividades
1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta con respecto a la absorción de glúcidos?
a) glucosa y galactosa son introducidos en el enterocito por el GLUT-5
b) el ingreso de glucosa al enterocito se hace junto a un catión sodio
c) los glúcidos deben degradarse a disacáridos para ser absorbidos
d) por cada molécula de glucosa que entra, sale un catión sodio a la luz
2. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta con respecto al GLUT-2?
a) se localiza en hígado y células beta del páncreas; posee una menor afinidad por la glucosa
que los GLUT-1
b) está presente en la mayoría de las membranas celulares; no requiere gasto de ATP
c) está presente en el intestino delgado; es el transportador de la fructosa
d) se localiza en tejido adiposo y músculo esquelético; es insulino-dependiente
Vías metabólicas de los hidratos de carbono
Hasta aquí, hemos presentado conceptos generales sobre metabolismo y también cómo se realiza la absorción y digestión de glúcidos. Nos ocuparemos ahora de las distintas vías metabólicas
que siguen los glúcidos en el organismo, para lo cual vamos a aclarar en primer término
cúales son los pasos a seguir para el estudio de una vía metabólica. El esquema que debemos
tener siempre presente cuando vamos a analizar una vía es el siguiente (Tabla 1):
TABLA 1
ESQUEMA PARA
10
I)
II)
III)
IV)
V)
VI)
VII)
ANALIZAR UNA VÍA METABÓLICA
Definición y naturaleza de la vía
Localización Celular y Tisular
Finalidad en cada tejido
Precursores y productos finales
Análisis de las reacciones enzimáticas involucradas
Regulación
Balance energético
Teniendo este esquema presente cada vez que sea necesario analizar una vía, este análisis será
más sencillo y ordenado y facilitará además comprender luego las distintas interacciones de los
caminos metabólicos de los nutrientes.
Glucólisis
Definición
Es una vía catabólica de la glucosa, es decir, que degrada la glucosa liberando energía y
utiliza coenzimas oxidadas. Puede ser anaeróbica, si no hay O2 en el medio en que se realiza
(como en el glóbulo rojo que no posee mitocondrias) o existe una deuda (demanda que supera la
oferta, como ocurre en el músculo esquelético en contracción) o será aeróbica, en caso que
haya O2 en el medio.
Localización
Se localiza a nivel celular en el citoplasma (citosólica) y a nivel tisular está presente en todos
los tejidos. Los que mayor necesidad tienen de realizar glucólisis son: tejido adiposo, hígado,
músculo esquelético y cardíaco, eritrocitos.
Finalidad
La finalidad de la vía glucolítica es la obtención de energía en forma de ATP, a partir de ADP +
Pi. En las primeras etapas de la vía se verá que hay consumo de ATP, pero a nivel de los últimos
estadios se concreta la ganancia del mismo. En tejido adiposo e hígado la glucosa se oxida
totalmente dando, como producto final, CO2 y H2O. En otros tejidos, como músculo esquelético
y eritrocito, el producto será alanina y lactato respectivamente, que se forman a partir del ácido
pirúvico. La finalidad de la glucólisis a nivel del eritrocito es la obtención de energía principalmente para las bombas de Ca++, Na+ y K+ y de 2-3 DPG para el funcionamiento del transporte de
O2 por la hemoglobina.
En el tejido adiposo, la energía obtenida de la glucólisis se consume luego en la síntesis de
triacilglicéridos, principalmente en el estado de saciedad. En el hígado es necesaria la energía
proveniente de la glucólisis para poder utilizarla en las múltiples vías metabólicas que en él se
realizan.
El SNC sólo va a tomar como fuente de energía a los glúcidos, por consiguiente en un ayuno
prolongado o dieta pobre en glúcidos, todas las reservas o mecanismos biosintéticos de glúcidos
(gluconeogénesis) van a ser destinados a alimentar fundamentalmente al SNC y a los eritrocitos.
La finalidad de la vía glucolítica en el músculo esquelético es la obtención de energía para la
contracción. En el riñón se realiza glucólisis aeróbica hasta piruvato para obtener ATP para los
sistemas de transporte activo tubular.
Precursores y productos finales
En la glucólisis aeróbica se parte de glucosa y se obtiene piruvato como producto final;
mientras que en la glucólisis anaeróbica se parte también de glucosa pero el producto final
obtenido es el lactato (Figura 3).
FIGURA 3
PRODUCTOS DE LA
Glucosa
Glucólisis
GLUCÓLISIS
Ácido pirúvico
11
Fermentación
anaeróbica
Productos
de la fermentación:
Etanol, Ácido láctico
Respiración
aeróbica
Productos
de la respiración
CO2, H2O
Etapas de la glucólisis
Las etapas de la glucólisis se observan en la Figura 4.
Regulación
La regulación de la glucólisis se realiza a través de los siguientes mecanismos:
A) Nivel celular:
• Por disponibilidad de sustrato: cuando aumenta la glucosa intracelular, aumenta la velocidad de la glucólisis.
• Por niveles energéticos celulares: cuando hay un bajo nivel energético celular (NADH+H+
↓ / NAD+ ↑ ó ATP ↓ / ADP-AMP-PI↑), se estimula la vía. Y a la inversa, cuando el estado
energético de la célula es alto (NADH+H+ ↑ / NAD+ ↓ ó ATP ↑ / ADP-AMP-PI ↓), la vía se
inhibe.
B) Hormonas o ligandos:
• La insulina es una hormona hipoglucemiante y actúa estimulando la glucólisis. Su acción
es postprandial.
• El glucagon es hiperglucemiante y actúa en el ayuno inhibiendo la glucólisis.
FIGURA 4
ETAPAS DE LA GLUCÓLISIS
Etapa 1: Preparación del sustrato a oxidar
Glucosa
Glucosa 6 P
Glucoquinasa
o
Hexoquinasa
Isomerasa
Fructosa 6 P
Fosfofructoquinasa 1
Fructosa 1-6 difosfato
Gliceraldehído 3 P
Dihidroxiacetona P
2 Gliceraldehídos 3 P
Etapa 2: Oxidativa
Gliceraldehído 3 P deshidrogenasa
12
2 ácidos 1,3 difosfogliceratos (2 1,3 DPG)
Etapa 3: Energética
3 Fosfoglicerato
2 Fosfoglicerato
Fosfoenolpiruvato
Piruvatoquinasa
anaerobiosis
Piruvato
aerobiosis
Lactatodeshidrogenasa
LACTATO
Acetil coA
Ciclo de Krebs
Cadena
Respiratoria
C) Nivel enzimático
Regulación alostérica:
Enzima
Estimulan
Inhiben
Glucoquinasa
—————
——————-
Hexoquinasa
—————
Glucosa 6-P
Fosfofructoquinasa
AMP-Fructosa 2,6 di P
ATP- Citrato
Piruvatoquinasa
Fructosa 1,6 di P
ATP-Alanina
Por ejemplo, la fructosa 2,6 di P es un modulador alostérico de la fosfofructoquinasa 1
(FFQ1) de la glucólisis (Figuras 5 y 6).
FIGURA 5
REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS
13
FIGURA 6
REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS
Actividades
3. La glucólisis es un proceso:
a) degradativo y reductivo
b) convergente y endergónico
c) biosintético y endergónico
d) degradativo y oxidativo
Gluconeogénesis
Definición
Se define como el proceso a través del cual la glucosa es sintetizada a partir de precursores no
glucídicos. No es la vía inversa de la glucólisis, porque, como dijimos antes, la glucólisis tiene
ciertas reacciones funcionalmente irreversibles, que están catalizadas por enzimas quinasas y
que para hacerlas reversibles hay que utilizar otros mecanismos. Por otra parte porque el equilibrio global de la glucólisis se desplaza hacia la formación de piruvato.
Localización
A nivel celular, se localiza en mitocondria y citoplasma, y a nivel tisular, en hígado, intestino y riñón (para abastecer de glucosa a la médula renal, tejido poco vascularizado). Durante el
ayuno prolongado, los riñones se transforman en los principales órganos productores de glucosa,
pues contribuyen con cerca del 40% de la elaboración total de dicho monosacárido.
Finalidad
La gluconeogénesis suple las necesidades de glucosa del organismo cuando se han agotado
las reservas de glucógeno (12 a 15 horas de ayuno). Algunos tejidos, como el cerebro, la sangre
(eritrocitos), el riñón, la médula espinal, el ojo (cristalino y córnea) y el músculo en contracción
requieren provisión permanente de glucosa como combustible metabólico.
14
Precursores
Son muchos los posibles sustratos de esta vía, cabe destacar:
• Glicerol: que proviene de la lipólisis adiposa
• Lactato: originado en el glóbulo rojo y en el músculo en contracción (ciclo de Cori)
• Aminoácidos: que provienen de la degradación de proteínas
• Piruvato: que proviene de la transaminación de aminoácidos
• Intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (CTC)
Reacciones involucradas
Las reacciones involucradas se resumen en la Figura 7.
Regulación
La regulación de la gluconeogénesis depende sobre todo de la concentración de glucagon
circulante, así como de la disponibilidad de sustratos gluconeogenéticos. El glucagon es un
polipéptido de 29 aminoácidos producido por las células alfa de los islotes pancreáticos, en
respuesta a una disminución de la glucemia:
• Disminuye la concentración de fructosa 2,6 disfosfato, lo que da como resultado un aumento en la actividad de la FRUCTOSA 1,6 DIFOSFATASA e inhibición de la fosfofructoquinasa
1 (FFQ1).
• Por medio de la elevación de la concentración de AMPc, estimula la conversión de la piruvato
quinasa activa en inactiva (fosforilada). Esto disminuye la conversión de PEP en piruvato, lo
que tiene el efecto de dirigir el PEP hacia la síntesis de glucosa.
• Incrementa la transcripción del gen de la PEP CARBOXIQUINASA, lo que aumenta la actividad de esta enzima conforme lo hacen las concentraciones de su sustrato durante el ayuno.
FIGURA 7
ETAPAS DE LA GLUCONEOGÉNESIS
GLUCOSA 6
FOSFATASA
Glucosa
Glucosa 6 P
Isomerasa
Fructosa 6 P
FRUCTOSA
1,6 difosfatasa
Fructosa 1-6 difosfato
Gliceraldehído 3 P
Dihidroxiacetona P
2 Gliceraldehídos 3 P
Gliceraldehído 3 P deshidrogenasa
15
2 ácidos 1,3 difosfogliceratos (2 1,3 DPG)
3 Fosfogliceratos
2 Fosfogliceratos
PEP carboxiquinasa
2 Fosfoenolpiruvatos
Piruvatoquinasa
Oxalacetato
AMINOÁCIDOS
2. Piruvato
Oxalacetato
LACTATO
(eritrocitos,
contracción muscular)
PIRUVATO
CARBOXILASA
Malato
Otros factores, no menos importantes, involucrados en la regulación de la vía son:
• La disponibilidad de sustratos gluconeogenéticos, en especial, aminoácidos, influye de
manera significativa en la tasa de síntesis hepática de glucosa. Las concentraciones disminuidas de insulina favorecen la movilización de aminoácidos a partir de proteínas musculares y ofrecen esqueletos carbonados para la gluconeogénesis.
• La activación alostérica de la piruvato carboxilasa hepática por la acetil CoA se produce
durante el ayuno. El hígado se ve inundado por ácidos grasos como resultado de la lipólisis
excesiva en el tejido adiposo. La tasa de formación de acetil CoA por la oxidación de estos
ácidos grasos excede la capacidad del hígado para oxidarla hasta CO2 y H2O. Como resultado, se acumula acetil CoA, lo que activa la enzima.
• El AMP activa la fosfofructoquinasa 1 (FFQ1) e inhibe la fructosa 1,6 difosfatasa. Por
este motivo, el aumento del AMP estimula las vías que oxidan a los nutrientes a fin de
proveer de energía a la célula.
En el ayuno, se incrementa la liberación de glucagon por parte de las células α de los islotes
de Langerhans. El glucagon es una hormona polipeptídica que actúa principalmente sobre el
hígado y el tejido adiposo, donde tienen efecto sus acciones metabólicas más destacadas. En el
hígado, al unirse a su receptor activa una proteína G, que a su vez estimula la acción de una
adenilciclasa de membrana, que a través de un mecanismo en cascada promueve la formación
de AMPc. Este segundo mensajero activa a una proteínquinasa A que inicia una serie de
fosforilaciones que terminan con la activación de una fosforilasa hepática que promueve la
degradación del glucógeno y la liberación de glucosa a la sangre.
Por otra parte, el glucagon promueve también un aumento de la gluconeogénesis hepática, a
través de la inducción de las principales enzimas regulatorias de dicha vía metabólica, como ser:
la piruvato carboxilasa, la fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa, la fructosa 1-6 difosfatasa y la glucosa 6 fosfatasa. Por otro lado, el glucagon, a través de la formación de AMPc y activación de la
misma proteínquinasa A, fosforila a la enzima fosfofructoquinasa II, la cual se inactiva y disminuye la formación de fructosa 2-6 difosfato. Este metabolito es un potente modulador alostérico
de la enzima fosfofructoquinasa I, la principal enzima regulatoria de la glucólisis, con lo cual
disminuye la velocidad de la misma. A su vez, la fosfofructoquinasa II forma un complejo con la
enzima fructosa 2-6 difosfatasa, la cual al fosforilarse por la misma proteína quinasa A, se
activa y degrada toda la fructosa 2-6 difosfato remanente.
16
En conclusión, la disminución en la formación de fructosa 2-6 difosfato determina una disminución de la actividad de la fosfofructoquinasa I de la glucólisis, con lo cual se reduce la
producción de fructosa 1- 6 difosfato (producto de la fosfofructoquinasa I). La disminución de
la concentración de fructosa 1-6 difosfato reduce la actividad de la piruvato quinasa, otra
enzima regulatoria de la glucólisis, con lo cual toda la vía glucolítica se encuentra inhibida y
por ende, se estimulará la gluconeogénesis.
El glucagon también actúa reprimiendo a nivel genético la síntesis de glucoquinasa y piruvato
quinasa, que están estratégicamente ubicadas al comienzo y a la terminación de la vía glucolítica,
respectivamente. Las acciones metabólicas descriptas se resumen en la Figura 8.
Actividades
1. El glucagon es una hormona polipeptídica que:
a) inhibe la fosfofructoquinasa II; estimula la glucógeno fosforilasa hepática
b) inhibe la fructosa 2-6 difosfatasa; estimula la piruvato quinasa
c) estimula la fosfofructoquinasa 1 y la glucógeno fosforilasa muscular
d) inhibe la glucógeno sintetasa y la piruvato carboxilasa hepática
Vía de las Pentosafosfato
Definición
La vía de las pentosas es una vía degradativa de la glucosa adicional a la glucólisis que, como
dijimos antes, no genera ATP. Esta vía se acopla al Ciclo de Krebs.
Localización celular y tisular
Es citosólica y se lleva a cabo en el hígado, tejido adiposo, gónadas, glándula suprarrenal,
eritrocito, tiroides y glándula mamaria lactante.
Finalidades de la vía
Las finalidades de la vía son las siguientes:
• Generar NADPH, fuera de la mitocondria para la síntesis reductiva de ácidos grasos y
esteroides. Por ejemplo: en glándula mamaria, hígado y tejido adiposo.
• Formar la pentosa d-ribosa para síntesis de ácidos nucleicos y nucleótidos.
• Generar glutation reducido para evitar la reoxidación de ácidos grasos de membrana.
• En el glóbulo rojo: El NADPH+H+, reduce el glutatión de la membrana (tripéptido cisteinilglutamilglicina) en una reacción catalizada por la enzima glutation reductasa. Una vez
reducido, el glutation libera H2O2 (peróxido de hidrógeno) provenientes del eritrocito a
través de una reacción catalizada por la enzima glutation peroxidasa.
• Esta secuencia de eventos es muy importante porque la acumulación de H2O2 puede disminuir el tiempo de vida del eritrocito al incrementar la velocidad de oxidación de la hemoglobina a nivel de la membrana.
• Formación de glucosa a partir de CO2 (fotosíntesis).
Etapas de la vía
Se la puede dividir en dos etapas:
1) Reacciones de óxido-reducción de NADPH+H+ y pentosas fosfato.
2) Interconversión de pentosas fosfato generando hexosas fosfato (D-fructosa 6-P) que reingresa en la vía glucolítica).
Regulación
La regulación de la vía se realiza sobre la glucosa 6 P deshidrogenasa (Gluc 6-P DH), y la 6 P
gluconato deshidrogenasa, que son enzimas inducidas por la insulina.
Metabolismo del glucógeno
Introducción
El glucógeno es un polímero ramificado de β-D glucosa que constituye la principal forma de
almacenamiento de glúcidos en los animales. Se lo encuentra en mayor proporción (hasta un 6%
de su peso) en el hígado y también en músculo esquelético (hasta un 1% de su peso). Sin
embargo, el músculo almacena de tres a cuatro veces más glucógeno que el hígado debido a su
mayor masa. La función de ambos depósitos de reserva difiere:
• El glucógeno hepático constituye una fuente de reserva de glucosa. Interviene en la reparación de unidades de dicha hexosa para mantener su concentración sanguínea (glucemia)
dentro de parámetros óptimos. Esta función es particularmente importante en los períodos
de ayuno entre una y otra ingesta; después de 12 a 18 hs de ayuno, el hígado agota su
reserva de glucógeno.
• El glucógeno muscular, por su parte, actúa como una fuente fácilmente disponible de
glucosa para la glucólisis del propio tejido. La reserva de glucógeno muscular sólo disminuye de manera importante luego de un ejercicio vigoroso sostenido. Puede inducirse el almacenamiento de glucógeno con dietas ricas en glúcidos después de la depleción por el
ejercicio.
Glucogenogénesis
Definición
Es la vía de biosíntesis del glucógeno, por lo tanto es una vía anabólica y endergónica.
Localización Tisular
Ocurre prácticamente en todos los tejidos, pero principalmente en hígado y músculo esquelético.
Localización celular
Citoplasma (citosol).
Etapas
Las etapas de la síntesis del glucógeno se resumen en la figura 8.
17
FIGURA 8
INTEGRACIÓM METABÓLICA DURANTE EL AYUNO
18
Regulación de la glucógenosintetasa
La glucógenosintetasa es la enzima clave de la glucogenogénesis ya que es la enzima regulable.
En situación de ayuno, el aumento de la relación glucagon/insulina, promueve un incremento de
la glucógenolisis hepática, con liberación de glucosa que será destinada al mantenimiento de la
glucemia y un aumento de la lipólisis adiposa, que permitirá la liberación de ácidos grasos y
glicerol, el cual será reutilizado para gluconeogénesis (Figura 9).
Actividades
1. ¿Cuál es el mecanismo de acción celular que posee el glucagon?
a) receptor de membrana; proteínquinasa C; IP3; movilización de calcio
b) receptor de membrana; proteína G; adenilciclasa; AMPc
c) receptor citosólico; formación de complejo; migración nuclear
d) receptor nuclear; unión al ADN; activación de la transcripción
Glucogenolisis
Definición
La glucogenolisis es la vía de degradación del glucógeno, por lo tanto es una vía catabólica
y exergónica. No es la inversión de la glucogenogénesis, con la que está íntimamente coordinada, sino una vía independiente que posee sus propias enzimas.
Localización tisular
Es amplia, aunque tiene mayor relevancia en hígado (para la regulación de la glucemia) y en
músculo esquelético (para liberación de glucosa 6 P que, vía glucólisis, permitirá obtener energía para la contracción muscular).
Localización celular
Se localiza en el citoplasma.
Finalidad
La degradación del glucógeno hepático tiene por objeto mantener la glucemia en un período de 12 a 15 horas de ayuno, dependiendo del estado nutricional del individuo. La glucosa
es esencial para mantener los niveles energéticos de las distintas células, como las neuronas
(sobre todo del bulbo raquídeo y la médula espinal), los glóbulos rojos, el ojo (cristalino y córnea), el testículo y el músculo esquelético en actividad. La liberación hepática de glucosa es
mediada por la enzima glucosa 6 fosfatasa. En tanto, en el músculo esquelético, la ausencia de
tal enzima hace que la glucosa 6 P proveniente de la degradación del glucógeno sea directamente metabolizada por glucólisis para la obtención de energía para la contracción muscular.
Etapas
La degradación del glucógeno se inicia con la acción de la enzima fosforilasa, la cual es específica para la degradación.
Regulación de la fosforilasa
El paso catalizado por la fosforilasa es limitante en la velocidad de la glucogenolisis
Sincronización entre glucógenolisis y glucogenogénesis
La glucógeno sintetasa y la fosforilasa son enzimas claves reguladas por alosterismo y bajo
control hormonal (modificación covalente). La fosforilasa se activa por AMPc al mismo tiempo
que la glucógeno sintetasa se inactiva; ambos efectos están mediados por la proteínquinasa
dependiente de AMPc. Así, la inhibición de la glucogenogénesis potencia la glucógenolisis y
viceversa.
Otro punto de regulación coordinado entre ambas vías lo constituye el hecho que la fosforilación
y activación de la fosforilasa a va seguida de la fosforilación e inactivación de la glucógeno
sintetasa b. Esta acción es potenciada por un inhibidor de fosfatasa, activado por proteínquinasa
19
(AMPc dependiente) que asegura la inactivación de la enzima. Por lo tanto, glucógenolisis y
glucogenogénesis pueden estimularse de manera sincronizada por la actividad de la proteínquinasa
dependiente de AMPc.
FIGURA 9
ESQUEMA DE
LA SEGUNDA ETAPA DE LA GLUCOGENOGÉNESIS
Glucosa-6-fosfato
⇑⇓fosfoglucomutasa
UTP + Glucosa 1-fosfato
UDP-glucosa
H2O
PPi
pirofosfatasa
tirosina
UDP-glucosa
glucógeno
sintetasa
UDP
HO-Glucogenina
glucosa-O-Glucogenina
(UDP-glucosa)n
2Pi
glucógeno
sintetasa
UDPn
HO-glucosa-glucosa-glucosa-glucosa-glucosa-O-Glucogenina
Glucosil (1-6) enlaces
α-1,6
transferasa
α-1,4
20
glucógeno
Actividades
1. ¿Cuál de las siguientes acciones fisiológicas corresponden al glucagon?
a) aumento de la glucogenolisis hepática
b) aumento de la glucogenolisis muscular
c) inhibición de la producción de fructosa 2,6 difosfato
d) a y c son correctas
Metabolismo de otros monosacáridos
La fuente principal de fructosa es la sacarosa, que cuando se digiere libera cantidades equimolares
de fructosa y glucosa. El ingreso de fructosa en las células es independiente de la insulina. La
fructosa se fosforila, en primer lugar, hasta fructosa 1 P, por acción de la fructoquinasa. Luego,
se segmenta por la aldolasa B hasta dihidroxiacetona P y gliceraldehído. Estas enzimas se encuentran en hígado, riñón y mucosa del intestino delgado. La deficiencia de fructoquinasa produce un trastorno benigno (fructosuria), pero la deficiencia de aldolasa B genera intolerancia
hereditaria a la fructosa en la que la hipoglucemia y la insuficiencia hepática graves producen la
muerte si no se limita con energía la cantidad de glucosa y de sacarosa en la dieta.
La fuente principal de galactosa es la lactosa de la dieta. El ingreso de galactosa en las células
es independiente de la insulina. Se fosforila, en primer lugar, por una galactoquinasa, con producción de galactosa 1 P. Este compuesto se convierte en UDP-galactosa por una galactosa 1 P
uridiltransferasa. La deficiencia de esta enzima produce galactosemia clásica. Se acumula
galactosa 1 P y la galactosa excesiva se convierte en galactitol, por acción de la aldosa reductasa,
lo que produce lesión hepática, retraso mental grave y cataratas. Como tratamiento, se requiere
eliminar la galactosa de la dieta y por ende, la lactosa. Para que la UDP-galactosa ingrese en la
parte principal del metabolismo de la glucosa, es necesario que una epimerasa la convierta en
UDP-glucosa. Esta enzima se puede emplear también para producir UDP-galactosa a partir de
UDP-glucosa.
La lactosa es el disacárido de la leche y derivados y está constituido por glucosa y galactosa. La
lactosa sintetasa sintetiza a ésta a partir de UDP-glucosa y galactosa en la glándula mamaria.
Alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono
Cambios metabólicos que ocurren en la diabetes mellitus
tipo 1
En la diabetes mellitus tipo 1, existe un aumento en la relación hormonal glucagon/insulina. Ello
ocurre como consecuencia de un aumento de la secreción de glucagon por las células β de los
islotes de Langerhans, concomitantemente con una disminución de la producción de insulina
por parte de las células β. El aumento de la secreción de glucagon incrementará la glucemia por
dos mecanismos.
Por un lado, aumentará la glucógenolisis hepática, por lo que habrá una mayor liberación de
glucosa a la sangre. Por otra parte, el aumento de la secreción de glucagon provocará un aumento de la gluconeogénesis hepática, a expensas de una menor producción de fructosa 2-6 difosfato,
potente modulador positivo de la glucólisis, por menor actividad de la fosfofructoquinasa II a la
cual el glucagon inhibe, como ya se ha descripto anteriormente.
El aumento de la glucemia provocará un incremento de la osmolaridad plasmática, que generará
una deshidratación intracelular. La deshidratación de las células del hipotálamo generará intensa sed, que obligará al individuo a una mayor ingesta hídrica (polidipsia). Al superarse el umbral
renal de la glucosa, aparecerá glucosuria que provocará un arrastre de agua (poliuria), con
mayor deshidratación y pérdida de calorías, con aumento del apetito y pérdida de peso, en forma
paradojal.
Asimismo, la mayor liberación de glucagon aumentará la lipólisis, proceso de hidrólisis de los
triacilglicéridos a nivel del tejido adiposo, con una mayor liberación de ácidos grasos libres (AGL)
a la sangre que, transportados por la albúmina, irán al hígado, donde podrán seguir cualquiera
de las siguientes vías metabólicas en función de las necesidades celulares:
• beta oxidación
• síntesis de lipoproteínas (particularmente VLDL)
• síntesis de cuerpos cetónicos (cetogénesis)
Este proceso metabólico se verá incrementado, por cuanto el aumento de la gluconeogénesis
causará un mayor consumo de oxalacetato, el cual disminuirá su concentración intracelular. Por
lo tanto, la acetil-CoA, que proviene principalmente de la degradación de ácidos grasos, no
tendrá suficientes niveles intracelulares de oxalacetato para iniciar el ciclo de Krebs (reacción de
la citrato sintetasa). Esto motivará que el exceso de acetil-CoA se movilice hacia la cetogénesis.
Cuando el aumento en la producción de cuerpos cetónicos supere la capacidad de oxidación de
los mismos, el paciente caerá en un estado de cetosis o cetoacidosis, con acidosis metabólica y
aliento a manzana. A su vez, el exceso de cuerpos cetónicos provocará la estimulación del centro
del vómito, lo que traerá aparejado náuseas y vómitos que llevarán al paciente a una paulatina
y mayor deshidratación. Además, el descenso del pH sanguíneo por debajo de 7.20 provocará la
instalación de la respiración de Kussmaul.
La consiguiente hiperventilación aumentará la perspiración insensible, agravando la deshidratación. Como se sabe, todo este cuadro metabólico de cetoacidosis suele ser desencadenado por la
falta de administración de insulina o una inadecuada administración de la misma, o bien, por
situaciones de estrés (infecciones, cirugía, traumatismos) que motivan una mayor liberación de
hormonas hiperglucemiantes. Los cambios metabólicos descriptos se esquematizan en la Figura
10.
21
FIGURA 10
CAMBIOS METABÓLICOS EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 1
22
Cambios metabólicos que ocurren en la diabetes mellitus
tipo 2
En la diabetes mellitus tipo 2, aún resta por determinar si el evento primario que lleva al
desencadenamiento de la enfermedad es la resistencia a la insulina o un defecto en la secreción de la misma. La hiperglucemia resultante empeora la secreción de insulina y sus mecanismos de acción, fenómeno que se conoce con el nombre de “toxicidad de la glucosa”. Los
niveles basales de insulina son generalmente normales o están incrementados. A medida que
la hiperglucemia se agrava, la secreción de insulina no se incrementa.
El defecto secretorio de insulina habitualmente se correlaciona con la severidad de la hiperglucemia
en ayunas y es más evidente con posterioridad a la ingestión de glúcidos. Existe evidencia experimental que sugiere la existencia de una anormalidad específica en el reconocimiento de la
glucosa por el receptor de la célula β. Así, estudios en roedores, indican que la pérdida de la
secreción de insulina inducida por la glucosa está seguida por una disminución de la expresión
del transportador de glucosa GLUT-2 en la célula β. La pérdida de GLUT-2 durante la transición
al estado diabético puede acelerar una mayor pérdida de secreción de insulina inducida por
glucosa. Existe, además, una disminución parcial de la actividad de la hormona. La hiperglucemia
deteriora la respuesta de la célula β a la glucosa y promueve insulinorresistencia.
FIGURA 11
CAMBIOS METABÓLICOS EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 2
23
Por otra parte, se ha determinado la participación de la glucosamina que es un metabolito
proveniente del metabolismo de la glucosa, a través de la vía de las hexosaminas. La misma
induce insulinorresistencia en animales de laboratorio por medio del deterioro de la traslocación
del transportador GLUT-4 a la membrana celular en adipocitos aislados y en células musculares
esqueléticas in vivo. La proteína quinasa C podría jugar un papel importante en esta acción.
En la diabetes tipo 2, si bien la glucógenolisis y la gluconeogénesis se encuentran aumentadas,
estos cambios no ocurren a niveles tan importantes como en la diabetes tipo 1. Así, la acetil-CoA
carboxilasa se encuentra disminuida, hay menor producción de malonil CoA pero no a niveles
tan bajos como en la diabetes tipo 1. Por eso es que existe algo de síntesis de ácidos grasos y la
beta-oxidación no está tan incrementada.
La consecuencia más importante es una menor liberación de ácidos grasos libres a la circulación
sanguínea; la magnitud de la beta-oxidación es menor que en la diabetes tipo 1, lo que determina la producción de niveles no tan altos de acetil-CoA y una cetogénesis de magnitud comparable a un ayuno. Como la mayor producción de cuerpos cetónicos no alcanza a desbordar la
capacidad de oxidación de la cetólisis, no existe cetosis. Los cambios metabólicos descriptos se
esquematizan en la Figura 11.
Conclusión
La dieta aporta polisacáridos, disacáridos y monosacáridos que, a excepción de estos últimos,
serán degradados en el aparato digestivo a sus unidades estructurales. Los mecanismos más
importantes de absorción a nivel del intestino delgado lo constituyen la difusión facilitada, a
través de transportadores de glucosa (GLUTs) y el mecanismo de cotransporte con el sodio. Una
vez absorbida, la glucosa llega al hígado, donde según el estado metabólico del individuo, seguirá distintos destinos: glucólisis, vía de las pentosas y síntesis de glucógeno (glucogenogénesis),
si el individuo se encuentra en saciedad. Si se encuentra en ayunas, la liberación de glucagon
promoverá la glucógenolisis hepática para el mantenimiento de la glucemia y tras 12 a 15 horas
de ayuno, los glucocorticoides tomarán el control de la regulación de la glucemia a través de un
aumento del catabolismo de las proteínas musculares e inducción de las enzimas claves de la
gluconeogénesis.
Los niveles intrahepáticos de fructosa 2,6 difosfasto son capitales para decidir la metabolización
de la glucosa y entender los cambios metabólicos que ocurren en la diabetes tipo 1. En la
diabetes tipo 2, importa la participación del GLUT 4 en la generación de la insulinorresistencia y
del GLUT 2 en la falla de la célula β.
Actividades
Clave de respuestas
1
2
3
4
5
6
24
b
a
d
a
b
d
Bibliografía
Blanco A. Química Biológica. 8 ª Edición. Buenos Aires. Editorial El Ateneo. 2006.
Harvey RA, Champe PC. Bioquímica. 3ª Edición. México. Mc Graw Hill. 2006.
Hicks Gómez JJ. Bioquímica. 2ª Edición. México. Mc Graw Hill. 2007.
Murray RK, Granner DK, Mayes PA et al. Harper. Bioquímica Ilustrada. 16ª Edición. México. El
Manual Moderno. 2004.
Pfreundschuh M, Schölmerich J. Fisiopatología y bioquímica. 1ª Edición. Madrid. Elsevier. 2002.