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FEPREVA Fundación para el Estudio, la Prevención y el Tratamiento de la Enfermedad Vascular Aterosclerótica Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular Directores Dr. Alfredo Wassermann Dra. Cristina Grosso Coordinadora Docente Lic. Romina Díaz Soporte Informático Tercer Término Volumen 2 1 Síndrome metabólico y riesgo vascular / Alfredo Osvaldo Wassermann...[et.al.]. ; dirigido por Alfredo Osvaldo Wassermann y Cristina Patricia Grosso. - 2a ed. - Buenos Aires : FEPREVA, 2009. v. 2, 142 p. : il. ; 30x21 cm. ISBN 978-987-23843-X-X 1. Enfermedades Cardiovasculares. 2. Síndrome Metabólico. I. Wassermann, Alfredo Osvaldo, dir. II. Grosso, Cristina Patricia, dir. CDD 616.1 Segunda edición Volumen 2 ISBN: 978-987-23843-x-x Obra completa ISBN: 978-987-23843-7-1 2 © 2009 FEPREVA Queda hecho el depósito que establece la Ley 11.723. Libro de edición Argentina No se permite la reproducción parcial o total, el almacenamiento, el alquiler, la transmisión o la transformación de este libro, en cualquier forma o por cualquier medio, sea electrónico o mecánico, mediante fotocopias, digitalización u otros métodos, sin el permiso previo y escrito del editor. Su infracción está penada por las leyes 11.723 y 25.446. Producción gráfica y diagramación: Gráfica Cóndor de Javier Olszevicki Riobamba 363 4372-9384 Ciudad Autónoma de Buenos Aires Argentina Se terminó de imprimir en el mes de diciembre de 2009 en Voros S.A. Edición de 100 ejemplares Diseño Mara Tornini Docentes Directores - Editores Dr. Alfredo Wassermann Dra. Cristina Grosso Coordinadora docente Lic. Romina Díaz Docentes Dra. Teresa Bensusan Dr. Fernando Brites Dr. Carlos Brodersen Dra. Silvia Cortese Dr. José Costa Gil Lic. Romina Díaz Dr. Guillermo Dieuzeide Dra. Alicia Elbert Dr. Gerardo Elikir Dra. María Cristina Gamberale Dr. Leonardo Gómez Rosso MV. Daniel Grana Dr. Alcides Greca Dra. Cristina Grosso Dr. Cristian Krämer Dr. Marcelo Lucentini Prof. Dr. José Milei Dra. Norma Piazza Dr. Daniel Piskorz Dr. Miguel A. Rivero Dra. Silvina Tallis Dr. Alfredo Wassermann Dra. Judith Zilberman 3 Soporte Informático Tercer Término Iconografía En cada módulo usted encontrará los siguientes íconos: Comentarios Actividades Estudios complementarios Indicaciones Indice 4 Metabolismo de los hidratos de carbono y sus alteraciones Dr. Marcelo O. Lucentini 5 Epidemiología, clasificación y diagnóstico de la diabetes Dra. Cristina P. Grosso 25 Tratamiento farmacológico oral de la diabetes tipo 2 Dr. Guillermo Dieuzeide 43 Alimentación y balance energético Lic. Romina F. Díaz 58 El Consejo Nutricional Individualizado Lic. Romina F. Díaz 75 Síndrome Metabólico y Obesidad: Una visión desde la Medicina Sexual masculina Dr. Miguel Alfredo Rivero 98 Síndrome Metabólico y Estado Protrombótico. Una visión desde la Medicina General Dra. Cristina P. Grosso y Dr. Alfredo O. Wassermann 115 Regulación de la Conducta Almentaria Dra. María Cristina Gamberale 129 Los conceptos expresados en las Unidades Temáticas de este curso corresponden y son responsabilidad exclusiva de los autores, no implicando coincidencia con la opinión de los editores, quienes declinan toda responsabilidad por las conclusiones que se pudieran derivar de la lectura y aplicación de los mismos. Metabolismo de los hidratos de carbono y sus alteraciones Dr. Marcelo Osvaldo Lucentini Docente autorizado de Medicina Interna. IV Cátedra de Medicina. Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Buenos Aires. Argentina. Objetivos Conocer las distintas etapas que sufren los hidratos de carbono en el organismo humano, desde su ingestión hasta su absorción intestinal, interpretando los cuadros de intolerancia. Describir las distintas vías metabólicas que sufre la glucosa en los distintos tejidos tras su absorción intestinal. Analizar la regulación de las distintas vías metabólicas en situación de ayuno y saciedad. Aplicar dichos conceptos al razonamiento de los distintos cambios metabólicos que ocurren en la diabetes mellitus. Contenidos Digestión y absorción de los glúcidos Digestión de los glúcidos: luminal y de superficie Absorción de los glúcidos: Vía Paracelular y Vía Transcelular Vias metabólicas de los hidratos de carbono Glucólisis Gluconeogénesis Vía de las Pentosafosfato Metabolismo del glucógeno Glucogenogénesis Glucógenolisis Metabolismo de otros monosacáridos Alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono Cambios metabólicos que ocurren en la Diabetes Mellitus tipo 1 Cambios metabólicos que ocurren en la Diabetes Mellitus tipo 2 5 Organización 6 Introducción El cuerpo humano tiene una constante necesidad de producir energía. Esta necesidad constante es suplida a través de los alimentos. Los mismos proveen de nutrientes que son digeridos y absorbidos a nivel intestinal. De acuerdo al estado metabólico del individuo los nutrientes podrán seguir diferentes vías metabólicas, que se detallan a continuación. Digestión y absorción de los glúcidos Digestión: es la transformación de macromoléculas a moléculas más sencillas. De esta manera se logra el pasaje de los elementos de la dieta a través de la pared intestinal sin producir grandes cambios osmóticos ni generar respuestas alérgicas ante la asimilación de sustancias de gran tamaño. Absorción: es el pasaje de nutrientes ya degradados, desde la luz del tubo digestivo al medio interno. La unidad funcional en las tareas de absorción es la vellosidad intestinal. Digestión de los glúcidos La digestión de los glúcidos se puede dividir en dos grandes fases: una de ellas es la luminal y la otra es la de superficie. La digestión luminal es la realizada por enzimas de la luz del tubo digestivo. La digestión de superficie es la que se realiza en el ribete en cepillo de los enterocitos que contienen diversas enzimas, con un pH óptimo de acción de entre 5 y 7. En la digestión luminal actúan: • amilasa salival (pH 6,4 a 7) • amilasa pancreática (pH 7,4 a 7,6) El almidón está formado por largas cadenas de moléculas de glucosa unidas por uniones α 1-4; estas cadenas dan ramificaciones por medio de uniones α 1-6. Debe recordarse que el dímero básico de la amilosa es la maltosa la cual está formada por dos moléculas de glucosa cuya unión es α 1-4. La amilasa salival actúa sobre las uniones α 1-4 durante la masticación y parte del período estomacal. La afinidad de la amilasa salival es alta por las uniones α 1-4 del centro de las cadenas (endoglucosidasa) siendo muy pobre cerca de los extremos y carece de acción en las uniones α 1-4 de la glucosa terminal (es decir, no puede dar glucosa libre). Por medio de la amilasa salival se digiere aproximadamente el 40% del almidón ingerido. Al pasar a duodeno, los alimentos son digeridos por la enzima amilasa pancreática, que degrada el 60% restante del almidón. Esta enzima actúa de manera similar a la amilasa salival; la diferencia entre ambas se encuentra fundamentalmente en el sitio de síntesis y en el lugar de acción. Los productos de degradación obtenidos con estas enzimas son oligosacáridos, con predominio de disacáridos: * maltosa * isomaltosa * maltotriosa * dextrinas límite Las dextrinas límite son oligosacáridos de menos de diez moléculas, originadas en ramificaciones por uniones α 1-6, que no pueden ser digeridas por las enzimas luminales hasta ahora vistas. La Digestión de superficie se realiza en el ribete en cepillo de los enterocitos que contiene diversas enzimas, con un pH óptimo de acción que oscila entre 5 y 7. Los oligosacáridos serán degradados a monosacáridos por las enzimas de superficie. El aumento del número de moléculas ocasionaría un aumento en la osmolaridad del medio luminal con el consiguiente arrastre de agua. La degradación a nivel de la propia membrana atempera dichos cambios, ya que la capa de agua no agitada y la rápida absorción, prácticamente anulan el efecto osmótico intraluminal. 7 Las enzimas de superficie forman parte de la estructura de la membrana. Debe remarcarse la existencia de varias glucosidasas y de sólo una galactosidasa o lactasa. La importancia de este hecho es que se pierde más fácilmente la capacidad de ingerir la lactosa de la leche que los otros glúcidos de la dieta. Del mismo modo, la recuperación de la galactosidasa es más lenta luego de la lesión del ribete. En el caso de una deficiencia de lactasa (β β -galactosidasa), la lactosa de la leche es rápidamente fermentada por las bacterias intestinales, con producción de gas, que genera distensión abdominal y ácido láctico, que provoca inflamación intestinal y una diarrea de carácter ácido. Absorción de los glúcidos La glucosa, el monosacárido más abundante, se absorbe por dos mecanismos fundamentales: 1. Paracelular: difusión por gradiente de concentración, 25% 2. Transcelular: • Na+ dependiente, 50% • Na+ independiente, 25% • Difusión pasiva (escasa) Vía Paracelular Se pone en marcha cuando se encuentran altas concentraciones de glucosa en la luz intestinal, creando gradientes de concentración con el medio interno. Ello ocurre después de una ingesta rica en azúcares y su eficiencia disminuye en la medida en que disminuye el gradiente. 8 Vía Transcelular Es la vía más importante de absorción de glucosa (75%). El mecanismo Na+ dependiente es responsable de la absorción de la mitad de los glúcidos. Luego de una comida, existe una alta concentración de glucosa en la luz intestinal la cual difunde pasivamente al interior celular. A medida que se disipan los gradientes de concentración se hacen necesarios mecanismos activos, uno de los cuales es dependiente del Na+ (transporte acoplado o por SYNPORT). Mecanismo de transporte Na+ dependiente Se lo conoce como “modelo de Crane”. No sería exclusivo de la glucosa ya que puede ser compartido por la galactosa y otros azúcares de menor importancia como la xilosa. Existe un transportador de membrana (proteína del ribete en cepillo) con capacidad de unirse a una molécula de glucosa y dos de Na+. El transportador presenta alta afinidad por los dos tipos de moléculas cuando está orientado hacia la luz del intestino. Luego de unirse, migra hacia la cara interna o citoplasmática de la membrana donde pierde afinidad bruscamente por ambas moléculas y se desprende de ellas. Más tarde, vuelve hacia la cara luminal donde recupera la afinidad por los ligandos y así se reinicia un nuevo ciclo. El Na+ es eliminado desde el enterocito a través de la membrana basolateral por la bomba Na+/ K+ ATPasa la que, como se sabe, consume energía y genera gradientes disipativos del Na+ que permiten el accionar del “carrier de la glucosa”. El co-transportador del ribete no consume energía en forma directa. La glucosa transportada, formará parte del “pool intracelular de glucosa”. (Figura 1). Transporte por difusión facilitada independiente del Na+ Este sistema está mediado por una familia de transportadores situados en las membranas celulares designados transportadores de glucosa (GLUTs). La glucosa extracelular se fija al transportador, que cambia su configuración y la transporta a través de la membrana celular. Este sistema de transportadores tiene 2 características (Figura 2): • Especificidad tisular • Funciones especializadas En la difusión facilitada, el movimiento de la glucosa sigue un gradiente de distribución; esto es, de una concentración elevada de glucosa a una más baja. Los GLUTs más representativos son: • GLUT-1: se encuentra en la mayoría de las membranas celulares. Proporciona el transporte basal de glucosa a las células a velocidad relativamente constante • GLUT-2: presente en hígado y células β del páncreas. Tienen una menor afinidad por la glucosa que los GLUT-1, por lo que sólo están activos cuando la glucemia es alta (período post-prandial) • GLUT-3: en neuronas, placenta y testículos • GLUT-4: presentes en músculo y adipocitos. Son insulino-dependientes. Se almacenan en vesículas intracelulares que, en presencia de insulina, se fusionan con la membrana celular, aumentando su número y la captación de glucosa • GLUT-5: se encuentra en intestino delgado. Es el transportador de fructosa FIGURA 1 COTRANSPORTE CON EL SODIO 9 FIGURA 2 DIFUSIÓN FACILITADA DE LA GLUCOSA Actividades 1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta con respecto a la absorción de glúcidos? a) glucosa y galactosa son introducidos en el enterocito por el GLUT-5 b) el ingreso de glucosa al enterocito se hace junto a un catión sodio c) los glúcidos deben degradarse a disacáridos para ser absorbidos d) por cada molécula de glucosa que entra, sale un catión sodio a la luz 2. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta con respecto al GLUT-2? a) se localiza en hígado y células beta del páncreas; posee una menor afinidad por la glucosa que los GLUT-1 b) está presente en la mayoría de las membranas celulares; no requiere gasto de ATP c) está presente en el intestino delgado; es el transportador de la fructosa d) se localiza en tejido adiposo y músculo esquelético; es insulino-dependiente Vías metabólicas de los hidratos de carbono Hasta aquí, hemos presentado conceptos generales sobre metabolismo y también cómo se realiza la absorción y digestión de glúcidos. Nos ocuparemos ahora de las distintas vías metabólicas que siguen los glúcidos en el organismo, para lo cual vamos a aclarar en primer término cúales son los pasos a seguir para el estudio de una vía metabólica. El esquema que debemos tener siempre presente cuando vamos a analizar una vía es el siguiente (Tabla 1): TABLA 1 ESQUEMA PARA 10 I) II) III) IV) V) VI) VII) ANALIZAR UNA VÍA METABÓLICA Definición y naturaleza de la vía Localización Celular y Tisular Finalidad en cada tejido Precursores y productos finales Análisis de las reacciones enzimáticas involucradas Regulación Balance energético Teniendo este esquema presente cada vez que sea necesario analizar una vía, este análisis será más sencillo y ordenado y facilitará además comprender luego las distintas interacciones de los caminos metabólicos de los nutrientes. Glucólisis Definición Es una vía catabólica de la glucosa, es decir, que degrada la glucosa liberando energía y utiliza coenzimas oxidadas. Puede ser anaeróbica, si no hay O2 en el medio en que se realiza (como en el glóbulo rojo que no posee mitocondrias) o existe una deuda (demanda que supera la oferta, como ocurre en el músculo esquelético en contracción) o será aeróbica, en caso que haya O2 en el medio. Localización Se localiza a nivel celular en el citoplasma (citosólica) y a nivel tisular está presente en todos los tejidos. Los que mayor necesidad tienen de realizar glucólisis son: tejido adiposo, hígado, músculo esquelético y cardíaco, eritrocitos. Finalidad La finalidad de la vía glucolítica es la obtención de energía en forma de ATP, a partir de ADP + Pi. En las primeras etapas de la vía se verá que hay consumo de ATP, pero a nivel de los últimos estadios se concreta la ganancia del mismo. En tejido adiposo e hígado la glucosa se oxida totalmente dando, como producto final, CO2 y H2O. En otros tejidos, como músculo esquelético y eritrocito, el producto será alanina y lactato respectivamente, que se forman a partir del ácido pirúvico. La finalidad de la glucólisis a nivel del eritrocito es la obtención de energía principalmente para las bombas de Ca++, Na+ y K+ y de 2-3 DPG para el funcionamiento del transporte de O2 por la hemoglobina. En el tejido adiposo, la energía obtenida de la glucólisis se consume luego en la síntesis de triacilglicéridos, principalmente en el estado de saciedad. En el hígado es necesaria la energía proveniente de la glucólisis para poder utilizarla en las múltiples vías metabólicas que en él se realizan. El SNC sólo va a tomar como fuente de energía a los glúcidos, por consiguiente en un ayuno prolongado o dieta pobre en glúcidos, todas las reservas o mecanismos biosintéticos de glúcidos (gluconeogénesis) van a ser destinados a alimentar fundamentalmente al SNC y a los eritrocitos. La finalidad de la vía glucolítica en el músculo esquelético es la obtención de energía para la contracción. En el riñón se realiza glucólisis aeróbica hasta piruvato para obtener ATP para los sistemas de transporte activo tubular. Precursores y productos finales En la glucólisis aeróbica se parte de glucosa y se obtiene piruvato como producto final; mientras que en la glucólisis anaeróbica se parte también de glucosa pero el producto final obtenido es el lactato (Figura 3). FIGURA 3 PRODUCTOS DE LA Glucosa Glucólisis GLUCÓLISIS Ácido pirúvico 11 Fermentación anaeróbica Productos de la fermentación: Etanol, Ácido láctico Respiración aeróbica Productos de la respiración CO2, H2O Etapas de la glucólisis Las etapas de la glucólisis se observan en la Figura 4. Regulación La regulación de la glucólisis se realiza a través de los siguientes mecanismos: A) Nivel celular: • Por disponibilidad de sustrato: cuando aumenta la glucosa intracelular, aumenta la velocidad de la glucólisis. • Por niveles energéticos celulares: cuando hay un bajo nivel energético celular (NADH+H+ ↓ / NAD+ ↑ ó ATP ↓ / ADP-AMP-PI↑), se estimula la vía. Y a la inversa, cuando el estado energético de la célula es alto (NADH+H+ ↑ / NAD+ ↓ ó ATP ↑ / ADP-AMP-PI ↓), la vía se inhibe. B) Hormonas o ligandos: • La insulina es una hormona hipoglucemiante y actúa estimulando la glucólisis. Su acción es postprandial. • El glucagon es hiperglucemiante y actúa en el ayuno inhibiendo la glucólisis. FIGURA 4 ETAPAS DE LA GLUCÓLISIS Etapa 1: Preparación del sustrato a oxidar Glucosa Glucosa 6 P Glucoquinasa o Hexoquinasa Isomerasa Fructosa 6 P Fosfofructoquinasa 1 Fructosa 1-6 difosfato Gliceraldehído 3 P Dihidroxiacetona P 2 Gliceraldehídos 3 P Etapa 2: Oxidativa Gliceraldehído 3 P deshidrogenasa 12 2 ácidos 1,3 difosfogliceratos (2 1,3 DPG) Etapa 3: Energética 3 Fosfoglicerato 2 Fosfoglicerato Fosfoenolpiruvato Piruvatoquinasa anaerobiosis Piruvato aerobiosis Lactatodeshidrogenasa LACTATO Acetil coA Ciclo de Krebs Cadena Respiratoria C) Nivel enzimático Regulación alostérica: Enzima Estimulan Inhiben Glucoquinasa ————— ——————- Hexoquinasa ————— Glucosa 6-P Fosfofructoquinasa AMP-Fructosa 2,6 di P ATP- Citrato Piruvatoquinasa Fructosa 1,6 di P ATP-Alanina Por ejemplo, la fructosa 2,6 di P es un modulador alostérico de la fosfofructoquinasa 1 (FFQ1) de la glucólisis (Figuras 5 y 6). FIGURA 5 REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS 13 FIGURA 6 REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS Actividades 3. La glucólisis es un proceso: a) degradativo y reductivo b) convergente y endergónico c) biosintético y endergónico d) degradativo y oxidativo Gluconeogénesis Definición Se define como el proceso a través del cual la glucosa es sintetizada a partir de precursores no glucídicos. No es la vía inversa de la glucólisis, porque, como dijimos antes, la glucólisis tiene ciertas reacciones funcionalmente irreversibles, que están catalizadas por enzimas quinasas y que para hacerlas reversibles hay que utilizar otros mecanismos. Por otra parte porque el equilibrio global de la glucólisis se desplaza hacia la formación de piruvato. Localización A nivel celular, se localiza en mitocondria y citoplasma, y a nivel tisular, en hígado, intestino y riñón (para abastecer de glucosa a la médula renal, tejido poco vascularizado). Durante el ayuno prolongado, los riñones se transforman en los principales órganos productores de glucosa, pues contribuyen con cerca del 40% de la elaboración total de dicho monosacárido. Finalidad La gluconeogénesis suple las necesidades de glucosa del organismo cuando se han agotado las reservas de glucógeno (12 a 15 horas de ayuno). Algunos tejidos, como el cerebro, la sangre (eritrocitos), el riñón, la médula espinal, el ojo (cristalino y córnea) y el músculo en contracción requieren provisión permanente de glucosa como combustible metabólico. 14 Precursores Son muchos los posibles sustratos de esta vía, cabe destacar: • Glicerol: que proviene de la lipólisis adiposa • Lactato: originado en el glóbulo rojo y en el músculo en contracción (ciclo de Cori) • Aminoácidos: que provienen de la degradación de proteínas • Piruvato: que proviene de la transaminación de aminoácidos • Intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (CTC) Reacciones involucradas Las reacciones involucradas se resumen en la Figura 7. Regulación La regulación de la gluconeogénesis depende sobre todo de la concentración de glucagon circulante, así como de la disponibilidad de sustratos gluconeogenéticos. El glucagon es un polipéptido de 29 aminoácidos producido por las células alfa de los islotes pancreáticos, en respuesta a una disminución de la glucemia: • Disminuye la concentración de fructosa 2,6 disfosfato, lo que da como resultado un aumento en la actividad de la FRUCTOSA 1,6 DIFOSFATASA e inhibición de la fosfofructoquinasa 1 (FFQ1). • Por medio de la elevación de la concentración de AMPc, estimula la conversión de la piruvato quinasa activa en inactiva (fosforilada). Esto disminuye la conversión de PEP en piruvato, lo que tiene el efecto de dirigir el PEP hacia la síntesis de glucosa. • Incrementa la transcripción del gen de la PEP CARBOXIQUINASA, lo que aumenta la actividad de esta enzima conforme lo hacen las concentraciones de su sustrato durante el ayuno. FIGURA 7 ETAPAS DE LA GLUCONEOGÉNESIS GLUCOSA 6 FOSFATASA Glucosa Glucosa 6 P Isomerasa Fructosa 6 P FRUCTOSA 1,6 difosfatasa Fructosa 1-6 difosfato Gliceraldehído 3 P Dihidroxiacetona P 2 Gliceraldehídos 3 P Gliceraldehído 3 P deshidrogenasa 15 2 ácidos 1,3 difosfogliceratos (2 1,3 DPG) 3 Fosfogliceratos 2 Fosfogliceratos PEP carboxiquinasa 2 Fosfoenolpiruvatos Piruvatoquinasa Oxalacetato AMINOÁCIDOS 2. Piruvato Oxalacetato LACTATO (eritrocitos, contracción muscular) PIRUVATO CARBOXILASA Malato Otros factores, no menos importantes, involucrados en la regulación de la vía son: • La disponibilidad de sustratos gluconeogenéticos, en especial, aminoácidos, influye de manera significativa en la tasa de síntesis hepática de glucosa. Las concentraciones disminuidas de insulina favorecen la movilización de aminoácidos a partir de proteínas musculares y ofrecen esqueletos carbonados para la gluconeogénesis. • La activación alostérica de la piruvato carboxilasa hepática por la acetil CoA se produce durante el ayuno. El hígado se ve inundado por ácidos grasos como resultado de la lipólisis excesiva en el tejido adiposo. La tasa de formación de acetil CoA por la oxidación de estos ácidos grasos excede la capacidad del hígado para oxidarla hasta CO2 y H2O. Como resultado, se acumula acetil CoA, lo que activa la enzima. • El AMP activa la fosfofructoquinasa 1 (FFQ1) e inhibe la fructosa 1,6 difosfatasa. Por este motivo, el aumento del AMP estimula las vías que oxidan a los nutrientes a fin de proveer de energía a la célula. En el ayuno, se incrementa la liberación de glucagon por parte de las células α de los islotes de Langerhans. El glucagon es una hormona polipeptídica que actúa principalmente sobre el hígado y el tejido adiposo, donde tienen efecto sus acciones metabólicas más destacadas. En el hígado, al unirse a su receptor activa una proteína G, que a su vez estimula la acción de una adenilciclasa de membrana, que a través de un mecanismo en cascada promueve la formación de AMPc. Este segundo mensajero activa a una proteínquinasa A que inicia una serie de fosforilaciones que terminan con la activación de una fosforilasa hepática que promueve la degradación del glucógeno y la liberación de glucosa a la sangre. Por otra parte, el glucagon promueve también un aumento de la gluconeogénesis hepática, a través de la inducción de las principales enzimas regulatorias de dicha vía metabólica, como ser: la piruvato carboxilasa, la fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa, la fructosa 1-6 difosfatasa y la glucosa 6 fosfatasa. Por otro lado, el glucagon, a través de la formación de AMPc y activación de la misma proteínquinasa A, fosforila a la enzima fosfofructoquinasa II, la cual se inactiva y disminuye la formación de fructosa 2-6 difosfato. Este metabolito es un potente modulador alostérico de la enzima fosfofructoquinasa I, la principal enzima regulatoria de la glucólisis, con lo cual disminuye la velocidad de la misma. A su vez, la fosfofructoquinasa II forma un complejo con la enzima fructosa 2-6 difosfatasa, la cual al fosforilarse por la misma proteína quinasa A, se activa y degrada toda la fructosa 2-6 difosfato remanente. 16 En conclusión, la disminución en la formación de fructosa 2-6 difosfato determina una disminución de la actividad de la fosfofructoquinasa I de la glucólisis, con lo cual se reduce la producción de fructosa 1- 6 difosfato (producto de la fosfofructoquinasa I). La disminución de la concentración de fructosa 1-6 difosfato reduce la actividad de la piruvato quinasa, otra enzima regulatoria de la glucólisis, con lo cual toda la vía glucolítica se encuentra inhibida y por ende, se estimulará la gluconeogénesis. El glucagon también actúa reprimiendo a nivel genético la síntesis de glucoquinasa y piruvato quinasa, que están estratégicamente ubicadas al comienzo y a la terminación de la vía glucolítica, respectivamente. Las acciones metabólicas descriptas se resumen en la Figura 8. Actividades 1. El glucagon es una hormona polipeptídica que: a) inhibe la fosfofructoquinasa II; estimula la glucógeno fosforilasa hepática b) inhibe la fructosa 2-6 difosfatasa; estimula la piruvato quinasa c) estimula la fosfofructoquinasa 1 y la glucógeno fosforilasa muscular d) inhibe la glucógeno sintetasa y la piruvato carboxilasa hepática Vía de las Pentosafosfato Definición La vía de las pentosas es una vía degradativa de la glucosa adicional a la glucólisis que, como dijimos antes, no genera ATP. Esta vía se acopla al Ciclo de Krebs. Localización celular y tisular Es citosólica y se lleva a cabo en el hígado, tejido adiposo, gónadas, glándula suprarrenal, eritrocito, tiroides y glándula mamaria lactante. Finalidades de la vía Las finalidades de la vía son las siguientes: • Generar NADPH, fuera de la mitocondria para la síntesis reductiva de ácidos grasos y esteroides. Por ejemplo: en glándula mamaria, hígado y tejido adiposo. • Formar la pentosa d-ribosa para síntesis de ácidos nucleicos y nucleótidos. • Generar glutation reducido para evitar la reoxidación de ácidos grasos de membrana. • En el glóbulo rojo: El NADPH+H+, reduce el glutatión de la membrana (tripéptido cisteinilglutamilglicina) en una reacción catalizada por la enzima glutation reductasa. Una vez reducido, el glutation libera H2O2 (peróxido de hidrógeno) provenientes del eritrocito a través de una reacción catalizada por la enzima glutation peroxidasa. • Esta secuencia de eventos es muy importante porque la acumulación de H2O2 puede disminuir el tiempo de vida del eritrocito al incrementar la velocidad de oxidación de la hemoglobina a nivel de la membrana. • Formación de glucosa a partir de CO2 (fotosíntesis). Etapas de la vía Se la puede dividir en dos etapas: 1) Reacciones de óxido-reducción de NADPH+H+ y pentosas fosfato. 2) Interconversión de pentosas fosfato generando hexosas fosfato (D-fructosa 6-P) que reingresa en la vía glucolítica). Regulación La regulación de la vía se realiza sobre la glucosa 6 P deshidrogenasa (Gluc 6-P DH), y la 6 P gluconato deshidrogenasa, que son enzimas inducidas por la insulina. Metabolismo del glucógeno Introducción El glucógeno es un polímero ramificado de β-D glucosa que constituye la principal forma de almacenamiento de glúcidos en los animales. Se lo encuentra en mayor proporción (hasta un 6% de su peso) en el hígado y también en músculo esquelético (hasta un 1% de su peso). Sin embargo, el músculo almacena de tres a cuatro veces más glucógeno que el hígado debido a su mayor masa. La función de ambos depósitos de reserva difiere: • El glucógeno hepático constituye una fuente de reserva de glucosa. Interviene en la reparación de unidades de dicha hexosa para mantener su concentración sanguínea (glucemia) dentro de parámetros óptimos. Esta función es particularmente importante en los períodos de ayuno entre una y otra ingesta; después de 12 a 18 hs de ayuno, el hígado agota su reserva de glucógeno. • El glucógeno muscular, por su parte, actúa como una fuente fácilmente disponible de glucosa para la glucólisis del propio tejido. La reserva de glucógeno muscular sólo disminuye de manera importante luego de un ejercicio vigoroso sostenido. Puede inducirse el almacenamiento de glucógeno con dietas ricas en glúcidos después de la depleción por el ejercicio. Glucogenogénesis Definición Es la vía de biosíntesis del glucógeno, por lo tanto es una vía anabólica y endergónica. Localización Tisular Ocurre prácticamente en todos los tejidos, pero principalmente en hígado y músculo esquelético. Localización celular Citoplasma (citosol). Etapas Las etapas de la síntesis del glucógeno se resumen en la figura 8. 17 FIGURA 8 INTEGRACIÓM METABÓLICA DURANTE EL AYUNO 18 Regulación de la glucógenosintetasa La glucógenosintetasa es la enzima clave de la glucogenogénesis ya que es la enzima regulable. En situación de ayuno, el aumento de la relación glucagon/insulina, promueve un incremento de la glucógenolisis hepática, con liberación de glucosa que será destinada al mantenimiento de la glucemia y un aumento de la lipólisis adiposa, que permitirá la liberación de ácidos grasos y glicerol, el cual será reutilizado para gluconeogénesis (Figura 9). Actividades 1. ¿Cuál es el mecanismo de acción celular que posee el glucagon? a) receptor de membrana; proteínquinasa C; IP3; movilización de calcio b) receptor de membrana; proteína G; adenilciclasa; AMPc c) receptor citosólico; formación de complejo; migración nuclear d) receptor nuclear; unión al ADN; activación de la transcripción Glucogenolisis Definición La glucogenolisis es la vía de degradación del glucógeno, por lo tanto es una vía catabólica y exergónica. No es la inversión de la glucogenogénesis, con la que está íntimamente coordinada, sino una vía independiente que posee sus propias enzimas. Localización tisular Es amplia, aunque tiene mayor relevancia en hígado (para la regulación de la glucemia) y en músculo esquelético (para liberación de glucosa 6 P que, vía glucólisis, permitirá obtener energía para la contracción muscular). Localización celular Se localiza en el citoplasma. Finalidad La degradación del glucógeno hepático tiene por objeto mantener la glucemia en un período de 12 a 15 horas de ayuno, dependiendo del estado nutricional del individuo. La glucosa es esencial para mantener los niveles energéticos de las distintas células, como las neuronas (sobre todo del bulbo raquídeo y la médula espinal), los glóbulos rojos, el ojo (cristalino y córnea), el testículo y el músculo esquelético en actividad. La liberación hepática de glucosa es mediada por la enzima glucosa 6 fosfatasa. En tanto, en el músculo esquelético, la ausencia de tal enzima hace que la glucosa 6 P proveniente de la degradación del glucógeno sea directamente metabolizada por glucólisis para la obtención de energía para la contracción muscular. Etapas La degradación del glucógeno se inicia con la acción de la enzima fosforilasa, la cual es específica para la degradación. Regulación de la fosforilasa El paso catalizado por la fosforilasa es limitante en la velocidad de la glucogenolisis Sincronización entre glucógenolisis y glucogenogénesis La glucógeno sintetasa y la fosforilasa son enzimas claves reguladas por alosterismo y bajo control hormonal (modificación covalente). La fosforilasa se activa por AMPc al mismo tiempo que la glucógeno sintetasa se inactiva; ambos efectos están mediados por la proteínquinasa dependiente de AMPc. Así, la inhibición de la glucogenogénesis potencia la glucógenolisis y viceversa. Otro punto de regulación coordinado entre ambas vías lo constituye el hecho que la fosforilación y activación de la fosforilasa a va seguida de la fosforilación e inactivación de la glucógeno sintetasa b. Esta acción es potenciada por un inhibidor de fosfatasa, activado por proteínquinasa 19 (AMPc dependiente) que asegura la inactivación de la enzima. Por lo tanto, glucógenolisis y glucogenogénesis pueden estimularse de manera sincronizada por la actividad de la proteínquinasa dependiente de AMPc. FIGURA 9 ESQUEMA DE LA SEGUNDA ETAPA DE LA GLUCOGENOGÉNESIS Glucosa-6-fosfato ⇑⇓fosfoglucomutasa UTP + Glucosa 1-fosfato UDP-glucosa H2O PPi pirofosfatasa tirosina UDP-glucosa glucógeno sintetasa UDP HO-Glucogenina glucosa-O-Glucogenina (UDP-glucosa)n 2Pi glucógeno sintetasa UDPn HO-glucosa-glucosa-glucosa-glucosa-glucosa-O-Glucogenina Glucosil (1-6) enlaces α-1,6 transferasa α-1,4 20 glucógeno Actividades 1. ¿Cuál de las siguientes acciones fisiológicas corresponden al glucagon? a) aumento de la glucogenolisis hepática b) aumento de la glucogenolisis muscular c) inhibición de la producción de fructosa 2,6 difosfato d) a y c son correctas Metabolismo de otros monosacáridos La fuente principal de fructosa es la sacarosa, que cuando se digiere libera cantidades equimolares de fructosa y glucosa. El ingreso de fructosa en las células es independiente de la insulina. La fructosa se fosforila, en primer lugar, hasta fructosa 1 P, por acción de la fructoquinasa. Luego, se segmenta por la aldolasa B hasta dihidroxiacetona P y gliceraldehído. Estas enzimas se encuentran en hígado, riñón y mucosa del intestino delgado. La deficiencia de fructoquinasa produce un trastorno benigno (fructosuria), pero la deficiencia de aldolasa B genera intolerancia hereditaria a la fructosa en la que la hipoglucemia y la insuficiencia hepática graves producen la muerte si no se limita con energía la cantidad de glucosa y de sacarosa en la dieta. La fuente principal de galactosa es la lactosa de la dieta. El ingreso de galactosa en las células es independiente de la insulina. Se fosforila, en primer lugar, por una galactoquinasa, con producción de galactosa 1 P. Este compuesto se convierte en UDP-galactosa por una galactosa 1 P uridiltransferasa. La deficiencia de esta enzima produce galactosemia clásica. Se acumula galactosa 1 P y la galactosa excesiva se convierte en galactitol, por acción de la aldosa reductasa, lo que produce lesión hepática, retraso mental grave y cataratas. Como tratamiento, se requiere eliminar la galactosa de la dieta y por ende, la lactosa. Para que la UDP-galactosa ingrese en la parte principal del metabolismo de la glucosa, es necesario que una epimerasa la convierta en UDP-glucosa. Esta enzima se puede emplear también para producir UDP-galactosa a partir de UDP-glucosa. La lactosa es el disacárido de la leche y derivados y está constituido por glucosa y galactosa. La lactosa sintetasa sintetiza a ésta a partir de UDP-glucosa y galactosa en la glándula mamaria. Alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono Cambios metabólicos que ocurren en la diabetes mellitus tipo 1 En la diabetes mellitus tipo 1, existe un aumento en la relación hormonal glucagon/insulina. Ello ocurre como consecuencia de un aumento de la secreción de glucagon por las células β de los islotes de Langerhans, concomitantemente con una disminución de la producción de insulina por parte de las células β. El aumento de la secreción de glucagon incrementará la glucemia por dos mecanismos. Por un lado, aumentará la glucógenolisis hepática, por lo que habrá una mayor liberación de glucosa a la sangre. Por otra parte, el aumento de la secreción de glucagon provocará un aumento de la gluconeogénesis hepática, a expensas de una menor producción de fructosa 2-6 difosfato, potente modulador positivo de la glucólisis, por menor actividad de la fosfofructoquinasa II a la cual el glucagon inhibe, como ya se ha descripto anteriormente. El aumento de la glucemia provocará un incremento de la osmolaridad plasmática, que generará una deshidratación intracelular. La deshidratación de las células del hipotálamo generará intensa sed, que obligará al individuo a una mayor ingesta hídrica (polidipsia). Al superarse el umbral renal de la glucosa, aparecerá glucosuria que provocará un arrastre de agua (poliuria), con mayor deshidratación y pérdida de calorías, con aumento del apetito y pérdida de peso, en forma paradojal. Asimismo, la mayor liberación de glucagon aumentará la lipólisis, proceso de hidrólisis de los triacilglicéridos a nivel del tejido adiposo, con una mayor liberación de ácidos grasos libres (AGL) a la sangre que, transportados por la albúmina, irán al hígado, donde podrán seguir cualquiera de las siguientes vías metabólicas en función de las necesidades celulares: • beta oxidación • síntesis de lipoproteínas (particularmente VLDL) • síntesis de cuerpos cetónicos (cetogénesis) Este proceso metabólico se verá incrementado, por cuanto el aumento de la gluconeogénesis causará un mayor consumo de oxalacetato, el cual disminuirá su concentración intracelular. Por lo tanto, la acetil-CoA, que proviene principalmente de la degradación de ácidos grasos, no tendrá suficientes niveles intracelulares de oxalacetato para iniciar el ciclo de Krebs (reacción de la citrato sintetasa). Esto motivará que el exceso de acetil-CoA se movilice hacia la cetogénesis. Cuando el aumento en la producción de cuerpos cetónicos supere la capacidad de oxidación de los mismos, el paciente caerá en un estado de cetosis o cetoacidosis, con acidosis metabólica y aliento a manzana. A su vez, el exceso de cuerpos cetónicos provocará la estimulación del centro del vómito, lo que traerá aparejado náuseas y vómitos que llevarán al paciente a una paulatina y mayor deshidratación. Además, el descenso del pH sanguíneo por debajo de 7.20 provocará la instalación de la respiración de Kussmaul. La consiguiente hiperventilación aumentará la perspiración insensible, agravando la deshidratación. Como se sabe, todo este cuadro metabólico de cetoacidosis suele ser desencadenado por la falta de administración de insulina o una inadecuada administración de la misma, o bien, por situaciones de estrés (infecciones, cirugía, traumatismos) que motivan una mayor liberación de hormonas hiperglucemiantes. Los cambios metabólicos descriptos se esquematizan en la Figura 10. 21 FIGURA 10 CAMBIOS METABÓLICOS EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 1 22 Cambios metabólicos que ocurren en la diabetes mellitus tipo 2 En la diabetes mellitus tipo 2, aún resta por determinar si el evento primario que lleva al desencadenamiento de la enfermedad es la resistencia a la insulina o un defecto en la secreción de la misma. La hiperglucemia resultante empeora la secreción de insulina y sus mecanismos de acción, fenómeno que se conoce con el nombre de “toxicidad de la glucosa”. Los niveles basales de insulina son generalmente normales o están incrementados. A medida que la hiperglucemia se agrava, la secreción de insulina no se incrementa. El defecto secretorio de insulina habitualmente se correlaciona con la severidad de la hiperglucemia en ayunas y es más evidente con posterioridad a la ingestión de glúcidos. Existe evidencia experimental que sugiere la existencia de una anormalidad específica en el reconocimiento de la glucosa por el receptor de la célula β. Así, estudios en roedores, indican que la pérdida de la secreción de insulina inducida por la glucosa está seguida por una disminución de la expresión del transportador de glucosa GLUT-2 en la célula β. La pérdida de GLUT-2 durante la transición al estado diabético puede acelerar una mayor pérdida de secreción de insulina inducida por glucosa. Existe, además, una disminución parcial de la actividad de la hormona. La hiperglucemia deteriora la respuesta de la célula β a la glucosa y promueve insulinorresistencia. FIGURA 11 CAMBIOS METABÓLICOS EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 23 Por otra parte, se ha determinado la participación de la glucosamina que es un metabolito proveniente del metabolismo de la glucosa, a través de la vía de las hexosaminas. La misma induce insulinorresistencia en animales de laboratorio por medio del deterioro de la traslocación del transportador GLUT-4 a la membrana celular en adipocitos aislados y en células musculares esqueléticas in vivo. La proteína quinasa C podría jugar un papel importante en esta acción. En la diabetes tipo 2, si bien la glucógenolisis y la gluconeogénesis se encuentran aumentadas, estos cambios no ocurren a niveles tan importantes como en la diabetes tipo 1. Así, la acetil-CoA carboxilasa se encuentra disminuida, hay menor producción de malonil CoA pero no a niveles tan bajos como en la diabetes tipo 1. Por eso es que existe algo de síntesis de ácidos grasos y la beta-oxidación no está tan incrementada. La consecuencia más importante es una menor liberación de ácidos grasos libres a la circulación sanguínea; la magnitud de la beta-oxidación es menor que en la diabetes tipo 1, lo que determina la producción de niveles no tan altos de acetil-CoA y una cetogénesis de magnitud comparable a un ayuno. Como la mayor producción de cuerpos cetónicos no alcanza a desbordar la capacidad de oxidación de la cetólisis, no existe cetosis. Los cambios metabólicos descriptos se esquematizan en la Figura 11. Conclusión La dieta aporta polisacáridos, disacáridos y monosacáridos que, a excepción de estos últimos, serán degradados en el aparato digestivo a sus unidades estructurales. Los mecanismos más importantes de absorción a nivel del intestino delgado lo constituyen la difusión facilitada, a través de transportadores de glucosa (GLUTs) y el mecanismo de cotransporte con el sodio. Una vez absorbida, la glucosa llega al hígado, donde según el estado metabólico del individuo, seguirá distintos destinos: glucólisis, vía de las pentosas y síntesis de glucógeno (glucogenogénesis), si el individuo se encuentra en saciedad. Si se encuentra en ayunas, la liberación de glucagon promoverá la glucógenolisis hepática para el mantenimiento de la glucemia y tras 12 a 15 horas de ayuno, los glucocorticoides tomarán el control de la regulación de la glucemia a través de un aumento del catabolismo de las proteínas musculares e inducción de las enzimas claves de la gluconeogénesis. Los niveles intrahepáticos de fructosa 2,6 difosfasto son capitales para decidir la metabolización de la glucosa y entender los cambios metabólicos que ocurren en la diabetes tipo 1. En la diabetes tipo 2, importa la participación del GLUT 4 en la generación de la insulinorresistencia y del GLUT 2 en la falla de la célula β. Actividades Clave de respuestas 1 2 3 4 5 6 24 b a d a b d Bibliografía Blanco A. Química Biológica. 8 ª Edición. Buenos Aires. Editorial El Ateneo. 2006. Harvey RA, Champe PC. Bioquímica. 3ª Edición. México. Mc Graw Hill. 2006. Hicks Gómez JJ. Bioquímica. 2ª Edición. México. Mc Graw Hill. 2007. Murray RK, Granner DK, Mayes PA et al. Harper. Bioquímica Ilustrada. 16ª Edición. México. El Manual Moderno. 2004. Pfreundschuh M, Schölmerich J. Fisiopatología y bioquímica. 1ª Edición. Madrid. Elsevier. 2002.