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Química Biológica Patológica FRUCTOSURIA Tema:9 (Bolilla 9) Dra. Silvia Varas [email protected] TEMA 9: Galactosemia. Manifestaciones clínicas. Metabolismo de la galactosa en la galactosemia. Defectos enzimáticos. Metabolito tóxico. Diagnóstico. Prevención. Detección de portadores. Fructosuria. Metabolismo de la fructosa. Fructosuria esencial. Intolerancia hereditaria a la fructosa. Cuadro clínico. Mecanismo bioquímico. Diagnóstico. Trastornos del metabolismo de la Fructosa Fructosuria esencial Intolerancia hereditaria a la fructuosa Deficiencia hereditaria de fructosa 1,6 bifosfatasa Estructura No existen métodos específicos para la determinación de fructuosa en presencia de otros azucares. La mayoría de los métodos colorimétricos derivan de la reacción de Selivanoff hidroximetilfurfural resorcinol Rojo Sin embargo, da positivo para las siguientes reacciones: Para confirmar la presencia de fructuosa se realiza por TLC y cromatografía liquida Cromatografia de la orina del paciente y estándar de azucares.(Butanolacido ácetico; 16 horas) Absorción Fructuosa ingresa al enterocito a través del transportador apical GLUT5 por difusión facilitada. La captación desde el enterocito a la circulación portal es por medio del transportador basal GLUT2, el cual transporta también glucosa y galactosa. Ingreso a la vía glicolíticaº MUSCULO Fosfohexosa isomerasa HIGADO Aldolasa B Fosfofructo Quinasa-1 (PFK-1) Fructuosa 1,6-bis (FBPasa-1) Aldolasa Glucosa Glicerol, Lactato y Alanina PFK-1 FBPasa-1 Enzimas del metabolismo de Fructuosa: Intolerancia hereditaria a la fructuosa: Deficiencia de la Aldolasa B Deficiencia hereditaria de Hexoquinasa (cerebro, músculo) fructosa 1,6 1-Fosfofructoquinasa (músculo) bifosfatasa Fructuosa 1,6 bisfosfatasa Fructaldolasa (Fructuosa 1,6-difosfato Aldolasa, Aldolasa) Fructoquinasa (músculo e hígado) Fructuosa-1-fosfato aldolasa Triosaquinasa Fructosuria benigna o esencial: Deficiencia de fructoquinasa (FK) Efectos tóxicos de Fructuosa Acido Úrico Acido Láctico MUSCULO Fosfohexosa isomerasa HIGADO Aldolasa B Fosfofructo Quinasa-1 (PFK-1) Fructuosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa-1) Aldolasa 2-Incremento de Lactato en sangre provocado por Fructuosa Podría estar asociado a: Una estimulación de piruvato quinasa, la segunda enzima regulatoria de la vía glicolítica, por fructosa 1fosfato y por fructuosa 1,6 bisfosfato. Fructosuria benigna o esencial: Deficiencia FK La enzima se expresa en hígado, riñón, intestino, islotes pancreáticos y corteza renal Esta enzima actúa en la conversión de fructosa a fru-1-P, de forma que la fructosa se acumula en la sangre y es eliminada por la orina aunque una parte, la ingerida, se puede metabolizar probablemente por otras vías minoritarias. Su frecuencia se estima en 1/120.000, aunque probablemente, dada su benignidad, haya muchos casos no diagnosticados y la frecuencia real sea superior. Fructosuria benigna o esencial: Deficiencia FK No ocasiona síntomas clínicos, por lo que su detección suele ser un hallazgo casual. Esto sucede al encontrar sustancias reductoras en orina en pacientes que están ingiriendo fructosa o alimentos que la contengan. Intolerancia hereditaria a la fructuosa: Deficiencia de la Aldolasa B Frecuencia se estima en 1/23-25.000 Hay falta de actividad del enzima fructosa1,6-difosfoaldolasa o aldolasa B. Metabolito TOXICO que se acumula: Fru-1P Produce agotamiento de los depósitos de Pi hepáticos. Cae la ATP celular Algunos efectos tóxicos observados con hiperfructosemia Acido Úrico Acido Láctico Magnasemia Fosfatemia Glucemia Acidosis metabólica ATP (40%) Pi (80%) 1º PiADP AMP HGPRT: hipoxantina –guanina- fosforribosiltransferasa Intolerancia hereditaria a la fructuosa: Deficiencia de la Aldolasa B Síntomas y Signos en la Intolerancia Hereditaria a la Fructosa Exposición Aguda Sudoración Temblores Mareos Náuseas Vómitos Apatia, letargia, coma Convulsiones Exposición Crónica Alimentación defectuosa por frecuentes vómitos Problemas en el desarrollo Incesante llanto, irritabilidad Somnolencia, apatía Ictericia Distención Abdominal Hepatomegalia Diarreas Tremor, espasmos Edema, Ascitis Crecimiento retrasado *- Secuelas: Cirrosis, esteatosis del hígado, aversión a lo dulce, carencia de caries dentales. Intolerancia hereditaria a la fructuosa: Deficiencia de la Aldolasa B Hallazgos de Laboratorio en pacientes con Intolerancia Hereditaria a la Fructosa después de la exposición a fructosa SANGRE ORINA Fósforo Glucosa Uratos Magnésio Potasio Fructosa Lactato pH Bicarbonato Proteínas Factores de Coagulación Enzimas Hepáticas Bilirrubina Metionina, Tirosina Anemia Trombocitopenia Acantocitos, fragmentocitos Fructosa Glucosa Fósforo Aminoácidos Uratos Bicarbonato Potasio Proteínas Lactato Intolerancia hereditaria a la fructuosa: Deficiencia de la Aldolasa B Mutaciones en gen de Aldolasa B Mutación A149P (GC) Porcentaje de alelos con la mutación 67% A174D 16 % L288C Cambio en marco de lectura Población Europea (50 pacientes.) Restringida a sujetos sicilianos Deficiencia hereditaria de Fructosa-1 ,6difosfatasa (FDPase-1) hepática El primer paciente con una deficiencia de FDPasa-1 fue realizada en 1970. Los pacientes se presentan con la hipoglucemia, acidosis, cetonuria, e hiperventilación Se trata de un defecto autosómico recesivo que se caracteriza en el periodo neonatal por presentar episodios de hiperventilación, apnea, hipoglucemia con cetosis y acidosis láctica Deficiencia hereditaria de Fructosa-1 ,6difosfatasa (FDPase-1) hepática El bloqueo metabólico altera la vía de formación de glucosa a través de la neoglucogénesis incluyendo el glicerol, lactato y alanina. En un recién nacido o un individuo después de un ayuno prolongado aumenta la necesidad de obtención de energía y al estar bloqueada la neoglucogénesis se produce hipoglucemia, que normalmente está acompañada de hiperlactatemia, aumento del ácido pirúvico y cuerpos cetónicos. AYUNO Glucosa Glicerol, Lactato y Alanina PFK-1 FBPasa-1 Deficiencia hereditaria de Fructosa-1 ,6difosfatasa (FDPase-1) hepática El objetivo principal del tratamiento es prevenir hipoglucemias y Evitar la neoglucogénesis, proporcionando una dieta fraccionada, con ingesta elevada de carbohidratos compuestos (cereales integrales) Tratamiento: Consiste en eliminar la fructosa de la dieta con la dificultad que esto con lleva, dado que la sacarosa suele ser componente de numerosos productos. Bibliografía: Gitzelmann R., Steimann B., Van den Berghe G. Disorders of Fructuose Metabolism. En Scriver CR, Beaudet AL, Sly W S, Valle D (eds). The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York, McGraw Hill, 2001; Chapter 23. pag. 905-934. Nadia Bouteldja & David J. Timson. The biochemical basis of hereditary fructose intolerance. J Inherit Metab Dis (2010) 33:105–112 Alguna pregunta?
