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Cáncer de Pulmón
Estadísticas mundiales: (Globocan, 2008) durante los últimos años se ha visto que el cáncer de pulmón
posee una incidencia muy parecida a su mortalidad, lo que quiere decir que realmente existe poca
prevalencia de la enfermedad, casi el mismo número de pacientes que se están diagnosticando por año, se
están muriendo por año (a diferencia de otros tipos de cáncer como el de mama, en el que la incidencia es
muchísimo mayor que la mortalidad).
Epidemiología: Hace 100 años correspondían únicamente al 1% de los tumores diagnosticados en autopsia,
sim embargo este porcentaje ha ido aumentando con el pasar de los años. Actualmente se considera una
incidencia de 52.5/100000 personas por año, en EU se diagnostican aproximadamente 1.5 millones de casos
y hoy en día es el segundo tipo de cáncer más frecuente a nivel mundial y el de mayor mortalidad.
En la imagen adjunta, se pueden observar lo regiones de
mayor incidencia en color rojo: EU, Canadá, Europa, China
(asociado a la industria del tabaco)
Con
respecto
a
la
mortalidad,
como
se
mencionó
anteriormente es muy parecido a la incidencia, 48.7/100000
personas por año, siendo el cáncer de mayor mortalidad a
nivel mundial y representando ⅓ de las muertes por cáncer
en Europa.
Etiología: tabaco (factor más importante), predisposición genética, exposición ocupacional o ambiental.
❖
Tabaco:
•
Para 1929, el doctor Lickint publica un artículo donde se menciona que los cáncer de pulmón están
asociados a personas fumadoras.
•
La incidencia de fumado se dispara para la Segunda Guerra Mundial, ya que era un estímulo por parte
del gobierno para los soldados que iban a la guerra.
•
Posterior a la guerra se empezó a ver publicidad relacionada al tabaco y su consumo, juguetes,
recomendaciones de médicos acerca de cual marca utilizar, programas televisivos donde se observa el
uso del tabaco, etc.
•
El doctor Richard Doll fue el primero en documentar la relación del cáncer de
pulmón y el fumado, al realizar un estudio grande entre trabajadores en
Inglaterra, valorando que tanto se fumaba y que tanto compromiso de la
salud se asociaba al fumado, encontrando una tendencia disparada del uso
del tabaco, con un aumento en la incidencia del cáncer de pulmón 20 años
más tarde. Posteriormente se publicaron otros estudios con los mismos
resultados, por lo que se considera una relación bien documentada.
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•
El riesgo de cáncer de pulmón se duplica para quienes inician el fumado antes de los 15 años, mientras
el tabaquismo pasivo contribuye en 20-30% en los casos en personas no fumadoras (difícil de
documentar).
•
¿Qué sucede con el tabaquismo? Se induce la expresión del receptores y vías como por ejemplo el factor
del crecimiento similar a insulina 1, AKT, K-ras, que van a llevar a un proceso de oncogénesis.
•
Se ha visto que entre más se fume, mayor incidencia de cáncer existe.
•
Lo que mata es el tabaquismo prolongado, importante los pacientes que iniciaron siendo jóvenes,
independientemente dela cantidad de cigarros. Empezar de joven y no parar es muy dañino, sin
embargo parar de fumar sí funciona, se considera que 20 años después del cese la incidencia se acerca a
la del no fumador, pero nunca va a ser igual, siempre existirá un pequeño riesgo.
•
❖
Incidencia de un 15% en fumadores pasivos.
Predisposición Genética:
•
Existe un aumento de 2-3x del riesgo de cáncer de pulmón en parientes de primer grado de pacientes
que tienen ésta enfermedad, principalmente en pacientes menores de 60 años.
•
Riesgo es mayor en familiares de pacientes no fumadores que desarrollan la enfermedad a edad
temprana.
•
❖
Se ha asociado una alteración del cromosoma 6q con el riesgo de cáncer de pulmón en no fumadores.
Exposición Ambiental / Ocupacional:
•
Se ha asociado a asbesto, sílice, compuestos orgánicos como cloro metil-éter, diesel y polución
ambiental, metales, radón (no se mide en CR).
•
Partículas se pueden alojar a nivel profundo, bronquios y alveolos, y pueden alterar la función celular,
lo que lleva al desarrollo del tumor.
Histología: en términos generales, el 20% corresponde a cáncer de
pulmón de células pequeñas, mientras que el resto corresponde a
cáncer de pulmón de células no pequeñas, que en la actualidad se han
dividido en adenocarcinomas, carcinomas de células escamosas o
epidermoides, carcinoma de células grandes y mixto. No usar el
término de carcinoma bronquioalveolar, está en desuso y no es
correcto.
Clínica: es importante ya que hay diferencias en la presentación con
respecto al tipo histológico del cáncer en cuestión, la extensión de la
invasión locoregional, localización del tumor y tamaño de la lesión,
número de metástasis. Es un tumor muy difícil de diagnosticar meramente por clínica, y la clínica se da
generalmente por evolución, son paciente con mucho tiempo de evolución de tos o disnea, por ejemplo.
Abordaje: historia y examen físico, saber desde cuando ha tenido sintomatología, cómo ha sido dicha
sintomatología, laboratorios, imágenes (radiografía de tórax, TAC de tórax con contraste IV para valorar la
extensión pulmonar, mediastinal, suprarrenal y hepática), pruebas de función pulmonar (importante en
pacientes que requieren cirugía o radioterapia, que se necesita saber como se encuentran los pulmones),
broncoscopía, gamma óseo (metástasis a hueso), TAC/RMN cerebral, PET, biopsia.
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La biopsia es de vital importancia ya que define cual va a ser el abordaje del paciente. Puede ser citología de
líquido pleural o de un ganglio periférico, o una biopsia propiamente dicha de masa pulmonar (por
broncoscopía, toracoscopía, mediastinoscopía, guiada por TAC) o de masa metastásica, para poder saber
realmente ante que tipo de tumor estamos al frente.
Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas (SCLC)
Epidemiología: anteriormente llamado carcinoma oat-cell (célula en avena), corresponde al 20% de los
cánceres de pulmón, más frecuente en hombres que en mujeres, altamente asociado al fumado, histología
más agresiva del cáncer de pulmón (rápido crecimiento, alto índice de metástasis -principalmente óseo y de
SNC-).
Clasificación: limitada (a nivel de tórax) o extensa.
❖
Limitada:
•
Corresponde al 30%.
•
Es aquella que se puede incluir en un único campo de radiación.
•
Se pueden tener ganglios que estén en el mismo tórax: ganglios ipsilaterales, contralaterales, hiliares,
mediastinales y supraclaviculares.
❖
•
Pacientes con derrame pleural ipsilateral.
•
Corresponde a I-III en la nueva clasificación TNM.
Extensa:
•
Corresponde al 70%.
•
Corresponde a IV en la nueva clasificación TNM.
Sobrevida de acuerdo al TNM: la clasificación por estadio se realiza ya que no solamente brinda un
parámetro de como tratar al paciente, si no que también brinda un pronóstico del mismo, siendo la
sobreviva menor conforme aumenta el estadio.
Tratamiento: es un tumor altamente quimiosensible, lo que quiere decir que responde rápidamente a la
quimioterapia.
❖
Limitada:
•
❖
Quimioterapia y radioterapia concomicante.
Extensa:
•
Quimioterapia, al ser una enfermedad sistémica. Si hay metástasis en SNC se da radioterapia, ya que la
quimioterapia no ingresa de manera efectiva por acción de la barrera hematoencefálica.
¿Rol de la cirugía? acá no se toma en cuenta, realmente no se considera una práctica apta.
Cuando existe enfermedad localizada y se va a utilizar tanto quimioterapia como radioterapia, se da además
profilaxis a SNC, ya que la incidencia de metástasis en esta zona es muy alta, más de un 50% de pacientes
con SCLC van a presentar metástasis intracraneales. La profilaxis ha logrado disminuir en 25% la incidencia
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de metástasis a 3 años, con u aumento de la sobrevida de 5.4%. Se utilizan dosis de 25 Gy en 10 fracciones o
de 36 Gy en 18 fracciones. La quimioterapia utilizada se basa en Platino-Etopósido.
La respuesta al tratamiento es bastante buena, 70-90% en enfermedad limitada y 60-70% en enfermedad
extensa, el problema son las recaídas, donde la mediana de sobrevida para enfermedad limitada es de 14-20
meses y de enfermedad extensa de 9-11 meses, con una tasa de sobrevida a 2 años de 40% para enfermedad
limitada y menos del 5% para enfermedad extensa, y la mediana de sobrevida con más tratamiento es de 4-5
meses.
Existen múltiple esquemas que se han probado pero que no han logrado dar el beneficio que se obtiene con
el Platino-Etopósido, tratamiento que se utiliza desde los 80s.
Cáncer de Pulmón de Células NO Pequeñas (NSCLC)
Epidemiología: corresponde al 80% restante de cánceres de pulmón, su incidencia y mortalidad va en
aumento (aunque en los últimos años se ha mantenido).
Presentación Clínica: 40% de los pacientes diagnosticados con cáncer pulmonar presentan inicialmente
signos y síntomas de extensión intratoráxica, es decir que ya vienen con enfermedad fuera del tórax, lo que
hace que los pacientes llegan a consultar ya con la enfermedad avanzada. Casi ⅓ de los signos y síntomas
están dados por enfermedad metastásica. Aproximadamente 10% de los pacientes desarrollan síndromes
paraneoplásicos como hipercalcemia, Secreción Inapropiada de Hormona Antidiurética, Síndrome de
Cushing.
Histología: se subclasifica en adenocarcinoma, escamoso, células
grandes e inespecíficos o mixtos. Esto es importante ya que da una
idea del pronóstico y del tratamiento, y del manejo que se le debe dar
al paciente.
❖
Pronósticos
por
histología:
Se
sabe
que
el
adenocarcinoma
probablemente tiene una sobrevida mejor que los otros tipos de
cáncer, como se puede observar en el gráfico adjunto con datos del
HSJD hasta el 2008.
Estadiaje: se considera fundamental para el cáncer de pulmón. En el estadiaje T se ve la parte del tumor
primario, también se debe considerar la infiltración o no de la pleura lo cual es muy frecuente. El estadiaje N
es para ver los ganglios, si existen ganglios hiliares ipsilaterales, mediastinales, hilares contralaterales, etc.,
los cuales ya se tienen clasificados por estaciones ganglionares, con lo que con los reportes se puede saber su
ubicación exacta. A nivel del M se habla de metástasis, recordando que pulmón contralateral se considera
una enfermedad metastásica, así como derrame pleura con un líquido por citología positivo. Una vez
realidad el TNM se clasifica al paciente en un estadio específico.
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Estaciones Ganglionares
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Como se mencionó anteriormente, es importante el
estadiaje ya que define la sobrevida que va a tener el
paciente, como por ejemplo en el caso del estadio IV
donde se puede ver que la mediana de sobrevida es de
apenas 6 meses, mientras que tumores pequeños como
de estadio IA la sobrevida es hasta de 60 meses o 5 años.
Tratamiento:
•
IA: tratamiento quirúrgico sin tratamiento ayudante.
•
IB-IIB-IIIA (operados): tratamiento quirúrgico con quimioterapia adyudante en pacientes de peor
pronóstico (tumor mayor de 4cm, invasión vascular, pobremente diferenciado, compromiso pleura
visceral, paciente en donde no se pudo realizar una buena disección ganglionar, etc.).
•
IIIA-IIIB: tratamiento con quimioterapia y radioterapia concomicante definitivo, se ha visto que tiene
igual eficacia que la cirugía y menor mortalidad.
•
IV: tratamiento quimioterapia más terapia blanco.
Se considera que aproximadamente el 80% de los pacientes que vienen con NSCLC llegan en estadio IIIB o
IV.
Volviendo a la histología con respecto al tratamiento, muchas veces se ven casos muy agresivos y esto va a
dar una idea de como debe manejarse el paciente, si se le debe o no debe dar tratamiento, ya que muchas
veces se tienen síntomas muy inespecíficos que se pueden manejar desde el hogar, pero hay otros pacientes
que tienen histologías agresivas que el tratamiento no será tan efectivo.
¿Cómo ha sido la evolución del tratamiento en cáncer de pulmón?
Probablemente en los años 70s nadie se trataba, los pacientes eran
diagnosticados y enviados a cuidado paliativo y luego fallecían entre 4-6
meses posterior al diagnóstico (lamentablemente esto aún es una realidad
en CR). Empezaron a tratarse con quimioterapias como los Platinos pero
realmente no se sabía que se podía utilizar o en que se podía mejorar,
hasta que el 2002 la dra. Schiller publica un estudio en donde compara los
4 tratamientos de quimioterapia que más se utilizaban para ese momento:
(1) Cisplatino + Paclitaxel, (2) Cisplatino + Gemcitabina, (3) Cisplatino +
Docetaxel, (4) Carboplatino + Paclitaxel, y los resultados dieron
prácticamente igual en cuanto a sobreviviencia y tiempo para progresión,
la diferencia fue en cuanto a la toxicidad de los fármacos, por lo que en
muchos lugares se ha tomado como base Cisplatino más Paclitaxel.
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❖
BEVACIZUMAB: Se empezaron a introducir nuevos tratamientos,
como el Bevacizumab, que actúa inhibiendo la unión de factor de
crecimiento del endotelio vascular a su receptor en la superficie de
células endoteliales a nivel del tumor, proteína involucrada en la
formación vascular embriológica y angiogénesis. Al realizarse los
estudios comparativos de utilizar Bevacizumab con quimioterapia,
versus quimioterapia sola, se vio un mejoría en la sobrevida del
primer grupo.
❖
PEMETREXED: tipo de quimioterapia con poco efectos secundarios, primera opción para mesoteliomas,
actúa a nivel de múltiples enzimas: timidilato sintetasa, DHFR, Glicinamida ribonucleótido
transformilasa, Aminoimidazol carboxamida ribonucleótido transformilasa; actúa inhibiendo el paso de
G1 a S. En un estudio del dr. Scagliotti, se comparan dos esquemas de quimioterapia, uno de ellos
asociado a Pemetrexed, donde encontró una diferencia en la respuesta en pacientes con histología
diferentes
a
un
tratamiento
versus
el
otro,
respondiendo mejor el Adenocarcinoma, por lo que a
partir de este momento muchas personas empezaron a
considerar que el esquemas con Pemetrexed y
Cisplatino es el más adecuado para este tipo
histológico y no para el tipo escamoso, por ejemplo
Por estas razones es que actualmente se necesita tener
claro que es lo que está sucediendo con el tumor, que el
patólogo establezca un tipo histólogo y no simplemente
decir que es un NSCLC, porque con la diferenciación se puede dirigir mejor la terapia, tratando el cáncer de
pulmón de acuerdo a la histología.
Posteriormente se empezó a ver que además de la diferenciación entre el tipo escamoso y no escamoso, se
presentaron ciertas mutaciones asociadas a los cánceres de pulmón, lo que dio paso a tener subtipos
moleculares de cáncer de pulmón, los cuales tienen traducción tanto predictiva como pronóstica, y el valor
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de este descubrimiento al final de cuentas es a nivel terapéutico, buscar la mejor sobrevida de los pacientes.
Se empezó a ver que habían adenocarcinomas que se
presentaban en no fumadores, por lo que se dio la
interrogante acerca de pacientes con cáncer de pulmón
no fumadores, por lo que al realizar los estudios
moleculares se vio que habían un grupo de pacientes
dentro del gran grupo de los adenocarcinomas con una
mutación a nivel del k-ras (20-25%), además se ha
encontrado mutación del EGFR, hoy en día se conocen
múltiples mutaciones bien documentadas, consideradas
mutaciones conductuales, mutaciones que ocurren y
que llevan a la formación del tumor. La importancia de
esto radica en que en la actualidad se están buscando
tratamientos dirigidos contra mutaciones específicas. Existen en la actualidad dos mutaciones con blanco
terapeutico: EGFR y AML4-ALK, y otra bien documentada pero aún sin blanco terapéutico: k-ras.
❖
EGFR: recceptor del factor de crecimiento epidermal, tipo de tirosin kinasa, importante por su mecanismo
de transducción de señal. Normalmente se tienen los receptores en la membrana que tienen ligando
específicos que al activarse conllevan a una cascada de señales que llegan al núcleo y provoca acciones
específicas de acuerdo al receptor que se está estimulando. En el caso del EGFR se generan señales que
van a estimular el crecimiento celular, la síntesis de proteínas y la sobrevida celular, todo este proceso
normalmente muy bien controlado.
En los pacientes con la alteración o mutación, los receptores
empiezan a dar señales constantes al núcleo, a pesar de la ausencia de ligando, lo que promueve la
oncogénesis y la producción del tumor por aumento en la diferenciación y el crecimiento celular. Esta
mutación existe en diferentes eones, principalmente el 19 y el 21 (80%), más frecuente en asiáticos
(30-50%), mientras que en los latinos hasta 30%. Se ha asociado principalmente a adenocarcinomas y
pacientes no fumadores, pero no es exclusivo, se puede ver en tumores epidermoides y en fumadores. Se
están desarrollando inhibidores de tirosin kinasa para EGFR, terapia blanco. En el 2004 se desarrolló el
Gefitinib, en el que estudios demostraron buena respuesta clínica al uso de este fármaco. Actualmente
existen 3 tratamientos en contra de esta mutación: GEFITINIB, ERLOTINIB, AFATINIB. Estudios con
dichos fármacos han demostrado que pacientes específicamente con las mutaciones han tenido mejor
sobreviva comparado contra la quimioterapia base, y que en pacientes que no tienen la mutación no sirve
de nada y más bien les va mejor con la quimioterapia.
❖
AML4-ALK: fusión/translocación de dos genes en el cromosoma 2, AML4 y ALK, que lleva a la
producción de enzimas oncogénicas. Ocurre entre 0.5-7.5% de NSCLC. Asociado a pacientes jóvenes,
adenocarcinoma y no fumadores. Señales alteradas que van a llevar a la proliferación y sobrevida celular.
Actualmente existe un único medicamento aprobado: CRIZOTINIB, donde pacientes con la mutación
tienen mejor respuesta ante este tratamiento.
❖
K-ras: es la mutación más frecuente, sin embargo hasta la fecha no es un blanco terapéutico , 20-30% de
NSCLC, asociado a fumado, no tiene validez para evaluar respuesta. Se ha visto que probablemente tenga
alguna relación con la formación de trombosis, esto se encuentra en estudio, recordar que el cáncer de
pulmón es de los que más frecuentemente dan trombosis junto al cáncer de páncreas, entonces se ha visto
que paciente con mutaciones del K-ras se podría pensar en darles profilaxis contra esto.
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Entonces, ¿cuál tratamiento se debe elegir? Lo primero es diferenciar si es un tumor NSC escamoso o no
escamoso, en los no escamosos tenemos que valorar las mutaciones, mientras que en los escamosos se da
quimioterapia, por lo que es fundamental la diferenciación entre escamoso y no escamoso por parte del
patólogo. Para aquellos pacientes que vienen con una histología no escamosa, actualmente es obligatorio
analizar las mutaciones para valorar si el paciente es candidato o no a una terapia dirigida, si tiene una
mutación del EGFR se elige entre Erlotinib, Gefitinib o Afatinib, mientras que si viene con la mutación del
AML4-ALK se le trata con Crizotinib. Si el paciente no viene por una mutación se le da quimioterapia,
donde hay varios esquemas posibles.
Es importante que a pesar de tener tratamientos dirigidos que tienen buenas repuesta, se debe pensar en la
toxicidad eventual de dichos tratamientos y que pueden existir respuestas variables dependiendo del
paciente. Al final todos los pacientes tratados van a progresar, ya que se trata de pacientes con una
enfermedad avanzada, pacientes con una enfermedad que no se considera curable. Por esto se habla de
heterogeneidad de la respuesta, por razones como mutaciones, modificadores genéticos, etc.
Se necesita un excelente abordaje biopsia para obtener un diagnóstico preciso y así ofrecer mejor tratamiento
individualizado.
En el HSJD se tiene un grupo multidisciplinario para cáncer de pulmón en el que participa Oncología
Médica, Patología, Neumología, Cirugía de tórax, Radiología, Radio-oncología; con reuniones semanales
desde noviembre del 2011. Se valoran todos los pacientes con sospecha de cáncer de pulmón, para definir
que manejo se le va a dar, con resultados estadísticamente significativa en cuanto a sobrevida en pacientes
que contaron con el manejo multidisciplinario.
Transcripción por Jorge Rodríguez Rodríguez
** Se incluyeron datos importantes suministrados en la presentación de Ca de Pulmón del Dr. Corrales, 2015 **
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