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CONFERENCIA CLINICOPATOLÓGICA
Editor: J.M. Ribera
Editores asociados: A Urrutia y M.T. Fernández-Figueras
Caso: 59, 2008
242.648
Insuficiencia renal aguda en un paciente
de 64 años con hepatitis crónica
Sònia Caparrósa y Dolores Lópezb
bServicio
aServicio de Nefrología. Hospital Vall d’Hebron.
de Anatomía Patológica. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Barcelona. España.
Paciente de 64 años de edad, sin alergias conocidas, fumador de 5 cigarrillos/día y sin ingesta alcohólica valorable,
con antecedentes de foraminotomía L4-L5 y discectomía y
hemilaminectomía L4 izquierdas 2 años antes por una radiculopatía L4 izquierda. Recibía tratamiento con ranitidina
por una úlcera prepilórica desde hacía aproximadamente
un año. Cuatro años antes se le había diagnosticado, mediante biopsia hepática, de hepatitis crónica por el virus de
la hepatitis C (VHC), por lo que unos meses después inició
tratamiento con interferón (IFN). En los controles la carga
viral del VHC siguió siendo claramente detectable, por lo
que aproximadamente 8 meses antes del ingreso se añadió
ribavirina al tratamiento con IFN. Un mes antes del ingreso,
en un control del tratamiento se observó elevación de la fosfatasa alcalina y de la gammaglutamil transpeptidasa, por lo
que se interrumpió el tratamiento antiviral. Ese mismo mes,
debido a un dolor neuropático en el territorio lumbar y ciático de ambas extremidades inferiores, similar al que había
presentado en ocasiones anteriores, comenzó tratamiento
con un complejo polivitamínico a base de vitaminas del grupo B, además de metocarbamol e ibuprofeno.
Consultó a otro centro por malestar general, anorexia, pérdida de peso y persistencia del dolor lumbar y ciático. En dicho centro se comprobó que presentaba una concentración
sérica de creatinina de 4,02 mg/dl y una calcemia de 12,35
mg/dl, y se le realizó una ecografía abdominal (fig. 1), en la
que se observó hepatomegalia moderada de ecoestructura
alterada, sin lesiones ocupantes de espacio y con vena porta permeable y de calibre normal. Los riñones eran de tamaño, localización y ecoestructura normales, sin que se observaran masas, litiasis ni dilataciones del sistema colector.
Tampoco se observó líquido peritoneal libre. El paciente se
trasladó a nuestro hospital.
En la exploración estaba afebril, con buena hidratación y
coloración. La presión arterial era de 120/60 mmHg. No se
palpaban adenopatías, los tonos cardíacos eran regulares y
no se auscultaban soplos ni roces. La ventilación estaba
conservada y el abdomen era blando y depresible. Se palpaba hepatomegalia 3 cm por debajo del reborde costal, de
borde liso y no dolorosa.
En el hemograma destacaba hemoglobina de 10,4 g/l, hematocrito de 0,30 l/l, volumen corpuscular medio de 93 fl,
leucocitos de 6,6 ⫻ 199/l (con recuento a 100 células de 68
neutrófilos, 15 linfocitos, 12 monocitos, 4 eosinófilos y un
basófilo) y plaquetas de 252 ⫻ 109/l. La velocidad de sedimentación globular era de 27 mm a la primera hora y la actividad de protrombina del 100%, con fibrinógeno de 401
g/l (valores normales [VN]: 150-450 g/l). En la bioquímica
sanguínea destacaban glucosa de 78 mg/dl, creatinina de
3,19 mg/dl, urea de 115 mg/dl, uratos de 6,3 mg/dl, calcio
de 12,2 mg/dl, fosfato de 4,71 mg/dl, sodio de 136 mmol/l,
potasio de 4,5 mmol/l, magnesio de 2,5 mmol/l, cloro de
103 mm/l, fosfatasa alcalina de 111 U/l (VN: 25-120), gammaglutamil transpeptidasa de 198 U/l (VN: 11-85), lactatodeshidrogenasa de 109 U/l (VN: 120-270), aspartato-transaminasa de 13 U/l, alanina-aminotransferasa de 14 U/l,
proteínas totales de 6,5 g/dl (albúmina de 3,8 g/dl y proteinograma normal). La tirotropina era de 2,67 mU/l (VN:
0,10-4,0), la tiroxina libre de 0,99 mU/l (VN: 0,8-1,9) y la
paratirina (PTH) intacta de 11,6 pg/ml (VN: 7-53). El antígeno carcinoembrionario era de 1,4 ng/ml, la alfafetoproteína
era de 2,34 ng/ml y el antígeno prostático específico de
2,89 ng/ml. Se realizó un estudio de anemias en el que se
observó un recuento de reticulocitos de 28,4 ⫻ 109/l, haptoglobina de 1,5 g/l, ferritina de 190 ng/ml, folato sérico de
3,8 ng/ml y cobalamina sérica de 526 pg/ml.
Se recogieron 3.000 ml de orina en 24 h, con una excreción
urinaria de 13 mg/l de albúmina y 0,43 g/l de proteínas, lo
que suponía una albuminuria de 39 mg y una proteinuria
de 1,29 g en 24 h. En el sedimento urinario había 1-2 leucocitos por campo y algunas sales de urato. Se practicó un
aspirado de médula ósea, que fue reactivo y con bloqueo
del hierro en el sistema mononuclear fagocítico.
En la radiografía de tórax (fig. 2) se observaban calcificaciones hiliares y no se apreciaban infiltrados ni condensaciones. En la radiografía craneal no se observaron alteraciones,
y en la gammagrafía ósea no había lesiones hipercaptantes
que fueran indicativas de malignidad. Se realizó una tomografía computarizada sin contraste, en la que se apreciaban
calcificaciones ganglionares en el hilio derecho y 2 pequeños nódulos infracentrimétricos de características inespecíficas en el lóbulo inferior derecho, que probablemente correspondían a granulomas. Además se apreciaban signos
de espondilosis deformante en columna dorsolumbar.
A los 7 días del ingreso la creatinina era de 2,92 mg/dl y la
calcemia de 12,7 mg/dl. Se realizó una prueba diagnóstica.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Conferencia celebrada el 15 de noviembre de 2007 en el Hospital
Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona.
Dra. Sònia Caparrós. En resumen, se trata de un paciente
de 64 años de edad con hepatopatía crónica por el VHC,
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CAPARRÓS S ET AL. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA EN UN PACIENTE DE 64 AÑOS CON HEPATITIS CRÓNICA
Fig. 1. Ecografía abdominal en la que puede observarse hepatomegalia moderada de ecoestructura alterada, sin lesiones ocupantes de espacio y con vena
porta permeable y de calibre normal.
por la que hacía años había iniciado tratamiento con INF.
Unos 8 meses antes del ingreso se había añadido rivabirina
por persistencia de la viremia. Ambos tratamientos se retiraron un mes antes del ingreso por la aparición de colestasis.
Un mes antes del ingreso, por reaparición de la lumbociatalgia, comenzó tratamiento con vitamina B, metocarbamol
e ibuprofeno. El paciente consultó por un cuadro constitucional con malestar general, anorexia y pérdida de peso, y
en el estudio ambulatorio se observó la elevación de la creatinina sérica (4,02 mg/dl), junto con una elevación notable
de la calcemia. Son estos 3 datos, la hepatopatía por el
VHC, la hipercalcemia y la insuficiencia renal acompañante,
en los que me basaré para llegar a un diagnóstico.
Aunque haya anemia, la insuficiencia renal parece ser un
fenómeno agudo, ya que el resto de datos, así como la ecografía, no muestran signos indicativos de cronicidad. De hecho, tampoco hay ningún dato indicativo entre los antecedentes médicos conocidos del paciente. Para intentar filiar
la causa por la que apareció la insuficiencia renal recurriré
a la clasificación fisiopatológica de la insuficiencia renal
aguda (IRA). Se descartó la existencia de un proceso posrenal u obstructivo mediante la ecografía, donde no se apreciaban obstáculos o dilataciones de la vía urinaria. Los datos
aportados tampoco indicaban una situación de perfusión renal inadecuada. Lo único que podía justificarla era una vasoconstricción ocasionada por la misma hipercalcemia1,2.
Sin embargo, si fuera éste el caso, una semana después de
los hallazgos, en el intento de corregir la calcemia, probablemente con sueroterapia, las cifras de creatinina se habrían normalizado y no se habrían mantenido tan elevadas.
Un grupo etiológico importante de IRA son las entidades
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que causan lesión en el parénquima renal. La clínica del
paciente, la ausencia de dolor lumbar agudo o anuria y los
valores normales de lactatodeshidrogenasa indicaban que
no había lesión de grandes vasos. Tampoco había signos de
hemólisis ni de lesión glomerular como causa de la IRA, ya
que en la orina de 24 h no había una proteinuria notable y
tampoco hematuria y/o hematíes dismórficos. Para excluir
completamente este grupo de causas de IRA se necesitaría
un estudio inmunoelectroforético en orina o la determinación de anticuerpos para descartar vasculitis, exploraciones
de las que no dispongo.
Por último, podía tratarse también de una lesión tubulointersticial. Su causa más frecuente en la actualidad es el
consumo de determinados fármacos, pero puede asociarse
a enfermedades metabólicas, inmunológicas, neoplásicas o
infecciosas, o bien ser idiopática. Entre los fármacos que el
paciente tomaba en el momento del episodio o antes de
éste destacaban el INF␣, la ribavirina, el metocarbamol (relajante muscular de acción central) y el ibuprofeno. Se han
descrito algunos casos, aunque muy pocos, de IRA por acción directa del IFN en el riñón3, con proteinuria en valores
de síndrome nefrótico o no4, lesiones glomerulares del tipo
de cambios mínimos o hialinosis segmentaria y focal5. Por
otro lado, es bien conocida la acción perjudicial que los antiinflamatorios no esteroideos pueden tener sobre el riñón,
pero en este caso no había relación con la hipercalcemia.
El resto de procesos tubulointersticiales que podría presentar
este paciente es amplio, y entre ellos cabe mencionar las enfermedades por depósito de cadenas de inmunoglobulinas
como los linfomas o el mieloma. Las manifestaciones clínicas
secundarias a la proliferación descontrolada de células plas-
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CAPARRÓS S ET AL. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA EN UN PACIENTE DE 64 AÑOS CON HEPATITIS CRÓNICA
Fig. 2. Radiografía de tórax que evidencia calcificaciones hiliares, sin que se
aprecien infiltrados ni condensaciones.
máticas en la médula ósea, así como las debidas al depósito
de las proteínas anómalas producidas por estas células, podrían explicar la clínica del paciente. La anemia y el cuadro
tóxico, los intensos dolores óseos, la insuficiencia renal y la
hipercalcemia podrían explicarse por la existencia de un mieloma. Sin embargo, en las pruebas complementarias no se
hallaron signos que la confirmaran: en la radiografía craneal
no había lesiones osteolíticas, y en el aspirado de médula
ósea no se evidenciaron células plasmáticas ni infiltración por
otras células neoplásicas. En la tomografía computarizada
tampoco se observaron adenopatías que hicieran pensar en
una enfermedad linfoproliferativa. No había aumento de las
proteínas plasmáticas y la inmunoelectroforesis fue normal.
En la orina tampoco se halló proteinuria de Bence-Jones.
Situaciones más infrecuentes serían las enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis, la tuberculosis renal, la
enfermedad de Wegener, la candidiasis renal, el consumo
de heroína, enfermedades fúngicas como la histoplasmosis
o la coccidiomicosis, o enfermedades granulomatosas de
etiología idiopática. Dispongo de pocas pruebas complementarias para descartar todas estas enfermedades. Ignoro
si se determinaron los anticuerpos contra el citoplasma del
neutrófilo y otros anticuerpos, y no constan ni la determinación de micobacterias en orina ni los valores séricos de la
enzima conversiva de la angiotensina, ni si se realizó una
gammagrafía con galio. Sin embargo, llama la atención la
observación de calcificaciones en el hilio derecho y de 2 pequeños nódulos en el lóbulo inferior derecho, que parecían
corresponder, probablemente, a granulomas. Con este hallazgo toma cuerpo la posibilidad de IRA por una enfermedad granulomatosa que afecta al intersticio renal, sobre
todo teniendo en cuenta la relación que existe entre estas
enfermedades y otros signos del paciente.
El segundo dato orientativo del caso es la hipercalcemia1,2.
Habitualmente suele ser un hallazgo analítico casual, que
en ocasiones no se interpreta bien debido a la falta de corrección de la cifra de calcio con la albúmina (Ca corregido:
4 mg/dl + {albúmina plasmática} ⫻ 0,8 + {Ca iónico}) o
bien por un error de laboratorio. Las manifestaciones que
provoca suelen estar relacionadas con sus concentraciones
sanguíneas. Puede afectar a todos los órganos, con especial
relevancia al sistema nervioso central y al riñón. Por su acción depresora, los pacientes, tal como ocurre en este caso,
experimentan astenia, depresión y cambios en la personali-
dad. La función renal puede alterarse y conducir a IRA por
el efecto vasoconstrictor, y la poliuria y polidipsia también
pueden provocar deshidratación. En el aparato digestivo la
hipercalcemia puede ser la causa de anorexia, náuseas, vómitos y estreñimiento, y ocasionalmente puede producir enfermedad ulcerosa péptica por estimulación de la producción de gastrina. En el caso de este paciente, los signos y
síntomas presentados podrían estar bien justificados por la
propia hipercalcemia.
Una de las primeras consideraciones en el caso que se discute es saber si el paciente estaba tomando algún fármaco
con acción hipercalcemiante. Se han descrito casos anecdóticos de hipercalcemia por acción directa del IFN. En
cuanto a los antiinflamatorios no esteroideos o a la ranitidina, no se ha referido asociación con hipercalcemia. En los
pacientes con pirosis es bien conocido el síndrome de Burnett o de «leche y alcalinos», que aparece con la administración crónica de antiácidos y calcio a dosis altas, pero no
de anti-H2. Uno de los datos analíticos que más información
aporta en este caso es el hallazgo de valores normales, incluso casi suprimidos, de PTH (11,6 pg/ml), por el exceso
de calcio, con lo que pueden descartarse todos aquellos
procesos dependientes de un exceso de PTH (hiperparatiroidismo primario, secundario o terciario).
La presencia de un síndrome constitucional en un paciente
de edad avanzada y con dolores óseos hace que la sospecha clínica se dirija en primer lugar a una enfermedad neoplásica avanzada: bien tumores productores de PrPTH
(péptido relacionado con la PTH), tumores con metástasis
osteolíticas (que explicarían también los dolores óseos) o
bien una enfermedad linfoproliferativa o hematológica, situaciones en que hay hipercalcemia en un 10-20% de los
casos. Las neoplasias que la presentan con más frecuencia
son las de pulmón, cabeza y cuello, esófago, riñón, vejiga y
ovarios, además de los linfomas y el mieloma múltiple.
Cuando aparece, en la mayoría de las ocasiones la supervivencia es inferior a 6 meses. El antecedente de la hepatitis
por el VHC puede hacer pensar en la relación de la hipercalcemia con un tumor hepático (colangio o hepatocarcinoma). Sin embargo, no se observan lesiones ocupantes de
espacio en la ecografía abdominal y los marcadores tumorales (antígeno carcinoembrionario y alfafetoproteína) son normales. El aspecto de la próstata no llamaba la atención y los
valores del antígeno prostático específico estaban dentro de
la normalidad. No había imágenes óseas sospechosas en la
gammagrafía. La tomografía computarizada de tórax sólo
mostraba 2 pequeños nódulos pulmonares inespecíficos,
que parecían corresponder a 2 granulomas más que a tumores. Otra posibilidad sería una neoplasia hematológica,
en especial el mieloma múltiple, pero ya la he descartado
antes.
En el hipertiroidismo también es posible observar cifras elevadas de calcemia, pero en este paciente todos los valores
hormonales eran normales. La hipercalcemia puede observarse asimismo en las enfermedades granulomatosas6, de
las cuales las más frecuentes son la sarcoidosis y la tuberculosis. Se explica por el incremento de la absorción intestinal de calcio inducido por la elevación de los valores de calcitriol que se produce en el tejido granulomatoso. Si bien la
clínica del paciente era bastante inespecífica, llamaba la
atención el hallazgo de lesiones granulomatosas en el pulmón derecho. Sin embargo, tampoco hay demasiados datos
para asegurar que se trate de una enfermedad granulomatosa sistémica.
Por último, el tercer dato cuyo análisis puede proporcionar
información es la hepatopatía. Los afectados de infección
crónica por el VHC pueden llegar a desarrollar cirrosis y heMed Clin (Barc). 2008;131(9):349-54
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CAPARRÓS S ET AL. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA EN UN PACIENTE DE 64 AÑOS CON HEPATITIS CRÓNICA
Fig. 3. Granuloma sarcoideo con células epitelioides y células gigantes en el
intersticio renal. (Tinción de hematoxilina-eosina, ⫻400.)
patocarcinoma. Se ha descrito también la afectación extrahepática, con posibilidad de lesión renal. En la actualidad
se dispone de una clara evidencia de la asociación entre la
hepatitis C y diversas enfermedades renales7,8: la glomerulonefritis membranoproliferativa de tipo I con crioglobulinemia
o sin ella y, con menos frecuencia, la glomerulonefritis
membranosa. Ambos procesos suelen manifestarse en un
contexto sistémico (artralgias o artritis, púrpura, neuropatía).
Desde el punto de vista renal, la clínica aparece por el depósito de crioglobulinas y complemento en el glomérulo, y
abarca una sintomatología muy amplia: desde proteinuria
franca, con un síndrome nefrótico florido, hasta episodios
de IRA con hematuria microscópica y proteinuria escasa.
No son muchos los datos de que dispongo en este caso clínico, ya que desconozco los valores de complemento, crioglobulinas o anticuerpos, pero el cuadro del paciente no parece corresponder a una crioglobulinemia. Los escasos
síntomas sistémicos, la proteinuria con valores no nefróticos, el sedimento de orina sin hematuria y la hipercalcemia,
poco habitual en estas situaciones, no hacen pensar que la
hepatopatía por el VHC pueda estar directamente relacionada con este caso.
Otra situación que hay que tener en cuenta en pacientes
con hepatopatía crónica, sea cual sea su etiología, es el síndrome hepatorrenal. Se caracteriza por una vasoconstricción renal que da lugar a una reducción intensa del filtrado
glomerular. Sin embargo, suele aparecer en casos de enfermedad hepática avanzada (cirrosis), insuficiencia hepática
e hipertensión portal. La rapidez de la insuficiencia renal
suele acompañarse de vasodilatación periférica con hipotensión arterial, así como de una intensa retención de sodio
y agua que ocasiona ascitis, edemas e hiponatremia dilucional. No obstante, la situación funcional de la hepatopatía y
la manera de presentarse la IRA descartan este proceso.
La hepatopatía por el VHC se ha visto también implicada, de
manera indirecta, en la patogenia de determinadas glomerulonefritis (glomerulonefritis segmentaria y focal) y en la de
alguna enfermedad granulomatosa, concretamente la sarcoidosis. Digo «de manera indirecta» porque se ha visto
sólo en pacientes tratados con IFN␣ y/o ribavirina9. El IFN␣
es un inmunomodulador que se utiliza como antiviral en casos de hepatitis crónica activa por el virus C y que actúa degradando el ARN viral. Entre un 5 y un 10% de los pacientes que realizan el tratamiento presentan reacciones
adversas. Estos efectos secundarios10 son muy variados y de
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diferente intensidad y gravedad: cuadro seudogripal, parestesias, tos, anemia, hipotiroidismo, visión borrosa, agitación,
nerviosismo o somnolencia. Desde 1987 se han descrito algunos casos que relacionan este fármaco con la aparición de
granulomas sistémicos y, concretamente, sarcoidosis11-15,
sobre todo con afectación cutánea6 y/o renal16,17. La patogenia no está clara, pero se cree que el IFN␣ administrado
exógenamente influiría en la diferenciación de los linfocitos
T-CD4 dando lugar a la formación de granulomas. La importancia de este hecho radica en que la sarcoidosis, como el
resto de enfermedades granulomatosas, puede explicar el
deterioro de la función renal por infiltración granulomatosa
de este órgano, así como la hipercalcemia por excesiva producción de vitamina D.
En conclusión, se trata de un paciente con hepatopatía que
presenta IRA e hipercalcemia. Analizando detenidamente el
caso se observan diversos factores que podrían haber propiciado la situación actual, como el consumo de antiinflamatorios no esteroideos. Sin embargo, si tenemos en cuenta
los 3 signos mencionados (IRA, hipercalcemia y hepatopatía) y la posible relación que existe entre cada uno de ellos y
las enfermedades granulomatosas, tal vez se podría llegar a
un diagnóstico de sospecha. El cuadro podría corresponder
a una enfermedad granulomatosa sistémica, probablemente
una sarcoidosis, secundaria al tratamiento con IFN y ribavirina. La IRA sería consecuencia de la afectación renal por la
enfermedad. Si bien es verdad que no hay síntomas respiratorios, típicos en la sarcoidosis, podría haber lesiones hepáticas y neurológicas que justificaran el patrón de colestasis
de aparición reciente y la polineuritis.
Para confirmar este diagnóstico y descartar otros procesos
renales, solicitaría una biopsia renal, que es la exploración
que proporcionaría más información.
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Enfermedad granulomatosa sistémica, probablemente sarcoidosis, secundaria al tratamiento con IFN y ribavirina.
DISCUSIÓN ANATOMOPATOLÓGICA
Dra. Dolores López. En el estudio histológico de la biopsia
renal se observaron 18 glomérulos (uno de ellos esclerosado), en los que se ponía de manifiesto un aumento leve de
la matriz mesangial, sin que se observasen cambios proliferativos ni engrosamiento de las asas capilares. En el intersticio destacaba la presencia de granulomas epitelioides dotados de células gigantes multinucleadas y sin evidencia de
necrosis (fig. 3). Algunos de los granulomas tenían una localización periglomerular y periarteriolar. También se observaron células gigantes multinucleadas aisladas y rodeadas
por agregados linfocitarios, sin que se acompañaran de eosinófilos. Por otra parte, en algunas de las células gigantes
de los granulomas se apreciaron calcificaciones concéntricas intracitoplásmicas (cuerpos de Schaumann). Focalmente se observaron cambios de fibrosis intersticial y atrofia tubular que no afectaban a más del 25% del área cortical. En
los túbulos distales se identificó alguna que otra calcificación intraluminal.
Los estudios de inmunofluorescencia para inmunoglobulinas G, A y M, componentes del complemento C1q, C4 y C3,
cadenas ligeras kappa y cadenas lambda y fibrinógeno resultaron negativos. La tinción de Ziehl-Neelsen también fue
negativa. En el estudio ultraestructural no se identificaron
depósitos electrodensos ni fusión de los podocitos. Se estableció el diagnóstico de nefritis intersticial granulomatosa.
La nefritis intersticial granulomatosa es una lesión renal
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CAPARRÓS S ET AL. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA EN UN PACIENTE DE 64 AÑOS CON HEPATITIS CRÓNICA
poco común que puede asociarse a una gran variedad de
procesos18. Entre los más frecuentes se encuentran las reacciones de hipersensibilidad a fármacos (antibióticos, diuréticos o antiinflamatorios). Otras causas son las infecciones
(bacterianas, fúngicas, parasitarias), las vasculitis granulomatosas (enfermedad de Wegener, enfermedad de ChurgStrauss) y la sarcoidosis.
El paciente, un varón con hepatitis crónica por el VHC, recibió tratamiento con IFN␣ y ribavirina, tras lo cual presentó
IRA y manifestaciones sistémicas de sarcoidosis (hipercalcemia, pérdida de peso, aumento de acetilcolinesterasa, nódulos pulmonares). En la biopsia renal se objetivó una nefritis intersticial con granulomas de tipo sarcoideo.
La manifestación renal más frecuente asociada al VHC es la
glomerulonefritis membranoproliferativa con crioglobulinemia o sin ella19, de la que no había evidencia en la biopsia
renal del paciente. Algunos trabajos han señalado que el
VHC, por sí mismo, podría desempeñar un papel en el desarrollo de la sarcoidosis, ya que la infección crónica por el
VHC se asocia a manifestaciones autoinmunitarias, tales
como crioglobulinemia mixta, tiroiditis autoinmunitaria, diabetes mellitus y miastenia gravis, y además induce afectación crónica hepática a través de una respuesta inmunitaria
del tipo Th-1 (linfocitos T helper tipo 1).
En pacientes tratados con IFN se han descrito IRA con síndrome nefrótico o sin él20, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, cambios mínimos con necrosis tubular aguda,
glomerulonefritis por inmunocomplejos y nefritis intersticiales. En ocasiones las nefritis intersticiales se acompañan de
inflamación granulomatosa, que se ha justificado por un
mecanismo inmunoalérgico21, al no asociarse a manifestaciones sistémicas de sarcoidosis.
El IFN se usa con frecuencia en combinación con la rivabirina para el tratamiento de la hepatitis C. Entre sus propiedades destaca un notable efecto inmunomodulador y la capacidad de interferir con la replicación viral22. Es probable que
el efecto inmunomodulador del IFN sea la causa de la exacerbación de procesos autoinmunitarios, o incluso podría
inducir de novo una enfermedad autoinmunitaria.
En la mayoría de los casos publicados de sarcoidosis inducida por IFN en pacientes con hepatitis crónica C, éstos habían recibido tratamiento combinado con IFN␣ y ribavirina,
tal como ocurrió en este paciente. La ribavirina puede contribuir a la patogenia de la sarcoidosis mediante la inhibición de la producción de la respuesta Th-2 y el predominio
de la respuesta Th-123.
No se conocen con exactitud los mecanismos por los cuales el
IFN␣ induce o exacerba la sarcoidosis. En un individuo susceptible, la persistencia de un antígeno desconocido activaría
las células presentadoras de antígeno (APC), principalmente
macrófagos y células dendríticas. Estas células liberan citocinas inflamatorias (interleucina- 12, interleucina- 15, factor de
necrosis tumoral), que activan y polarizan los linfocitos Th-0
hacia una respuesta inmunitaria de tipo Th-1. A su vez, los
linfocitos Th-1 así activados estimulan las APC y Th-1 mediante diversas citocinas (principalmente IFN␣). Esto da lugar
a un círculo vicioso cuyo resultado último es la formación de
granulomas sarcoideos24. El IFN␣ puede influir en este proceso de 3 formas: a) promoviendo la sobreexpresión de antígenos del complejo principal de histocompatibilidad de tipo II
(requeridos para la activación de las APC)25 y la liberación de
citocinas proinflamatorias por las APC26; b) activando y polarizando los linfocitos Th-0 hacia una respuesta inmunitaria
Th-127, y c) estimulando la sobreproducción de IFN␥.
En 1986 Abdi et al28 publicaron el primer caso con comprobación anatomopatológica de sarcoidosis pulmonar inducida por IFN. Desde entonces, más de 70 publicaciones han
analizado la posible asociación entre el tratamiento con IFN
y el desarrollo o la recidiva de la sarcoidosis. Hoffmann et
al29 refirieron una incidencia del 5% de sarcoidosis en pacientes tratados con IFN␣ por hepatitis C. La sarcoidosis inducida por IFN afecta con mayor frecuencia al pulmón y la
piel, y se presenta en personas mayores24, a diferencia de la
sarcoidosis idiopática, que se manifiesta entre los 20 y los
30 años de edad. Los criterios diagnósticos de la sarcoidosis
inducida por IFN son los mismos que los de la sarcoidosis
idiopática. El diagnóstico definitivo requiere manifestaciones
clínicas indicativas, demostración de granulomas no caseificantes y exclusión de otras enfermedades de apariencia
morfológica similar. La recuperación clínica tras la retirada
del fármaco, como sabemos que sucedió en este paciente,
ayuda a establecer el diagnóstico.
En los pocos casos de sarcoidosis idiopática en que se han
llevado a cabo biopsias renales, los hallazgos más frecuentes han sido la nefrocalcinosis y la nefritis intersticial18. No
hay datos anatomopatológicos de sarcoidosis renal inducida
por IFN30. Por lo tanto, la identificación de granulomas sarcoideos en el riñón de este paciente, que presentaba manifestaciones clínicas sistémicas de sarcoidosis, constituye un
hallazgo de gran interés. La nefritis intersticial granulomatosa debe, pues, tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial si, en el contexto de una sarcoidosis inducida por IFN,
aparecen manifestaciones renales.
DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO
Sarcoidosis inducida por IFN. Nefritis intersticial granulomatosa.
Dr. Agustín Urrutia. En la actualidad, 2 años después del
diagnóstico, como ya se ha comentado, el paciente se encuentra asintomático, sin recibir tratamiento, y con valores
séricos de creatinina de 1,3 mg/dl.
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