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SERIE INFORMES PUBLICOS DE EVALUACIÓN. INF2002/03
Susceptibilidad al cáncer de
mama y ovario asociada a los
genes BRCA1 y BRCA2. Ventajas y
limitaciones relacionadas con su
detección.
Santiago de Compostela, septiembre de 2002
Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia (avalia-t)
XUNTA DE GALICIA
El presente informe es propiedad de la Axencia de Avaliación de
Tecnoloxías Sanitarias de Galicia, quedando prohibida su reproducción,
almacenamiento o transmisión sin el permiso de esta Agencia.
NOTA: Parte de este informe se ha confeccionado adaptando la
información presentada en los siguientes documentos:
Noorani HZ McGahan L. Predictive genetic testing for breast and prostate
cancer. Ottawa, Canadian Coordinating Office for Health Technology
Assessment (CCOHTA) 1999.
National Cancer Institute (USA). Genetics of Breast and Ovarian Cancer.
2002.
Department of Health. New York State. Genetic susceptibility to breast and
ovarian cancer: assessment, counseling and testing guidelines. 1999.
Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia
Subdirección Xeral de Planificación Sanitaria e Aseguramento
Servicio Galego de Saúde
C/ San Lázaro s/n
15781- Santiago de Compostela
Teléfono:981 541831
Fax: 981 542854
Correo electrónico: [email protected]
Autor:
Alberto Ruano Raviña.
Dirección y coordinación:
Rafael Mateo Rodríguez.
Antonio V. Rodríguez Calvo.
Este informe ha sido sometido a un proceso de revisión externa. La
Agencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia agradece a la
Dra Ana Vega Glienmo, de la Unidad de Medicina Molecular del Instituto
Gallego de Oftalmología y a la Dra Teresa Cerdá Mota, del Servicio de
Programas Poblacionales de Cribado de la Dirección General de Salud
Pública su colaboración desinteresada y los comentarios aportados.
Para citar este informe:
Ruano Raviña A. Susceptibilidad al cáncer de mama y ovario asociada a
los genes BRCA1 y BRCA2. Santiago de Compostela: Servicio Galego de
Saúde. Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia, avaliat; 2002. Informes de evaluación: INF 2002/03.
Índice
1.
RESUMEN
3
2.
INTRODUCCIÓN
5
2.1. EPIDEMIOLOGÍA
2.1.1. Epidemiología del cáncer de mama.
2.1.2. Epidemiología del cáncer de ovario
2.2. CONCEPTO DE SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA Y ANÁLISIS GENÉTICO.
2.3. ALTERACIONES EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2.
2.4. DETECCIÓN PRECOZ DEL CÁNCER DE MAMA.
3.
OBJETIVOS
4.
MÉTODO
5
5
5
6
6
8
9
11
4.1. BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA.
5.1. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA.
5.2. BRCA1 Y BRCA2.
5.2.1. Estudios realizados en España.
5.3. MÉTODOS DE DETECCIÓN Y CAPACIDAD PREDICTIVA.
5.3.1. Detección de las mutaciones.
5.4. MEDIDA DEL RIESGO.
5.5. CONSEJO GENÉTICO.
5.5.1. Consejo pretest.
5.5.2. Test genético.
5.5.3 Consejo postest.
5.6. COSTE
5.7. ALTERNATIVAS AL ANÁLISIS GENÉTICO.
5.8. OTROS ASPECTOS.
6. DISCUSIÓN.
11
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13
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6.1. DISCUSIÓN DE LA BÚSQUEDA.
6.2 DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS.
6.2.1. Análisis genético.
6.3. LIMITACIÓN DE LAS INTERVENCIONES.
6.4. IMPLICACIONES PSICOLÓGICAS DEL TEST.
6.5. EDUCACIÓN PRETEST Y CONSEJO GENÉTICO.
6.6. MEDIDAS PROFILÁCTICAS EN LAS PORTADORAS DE MUTACIONES.
6.7. DEMANDA ESPERADA DE ANÁLISIS GENÉTICO DE LOS GENES BRCA1 Y BRCA2.
6.8. IMPLICACIÓN PARA OTROS CÁNCERES.
6.9. CONTEXTUALIZACIÓN.
29
29
31
32
32
34
35
36
37
38
5.
CONCLUSIONES
41
6.
RECOMENDACIONES
43
7.
BIBLIOGRAFÍA
45
8.
GLOSARIO
49
1
avalia-t
Lista de abreviaturas
BRCA1: Breast Cancer Gene 1.
BRCA2: Breast Cancer Gene 2.
IARC: International Agency for Research on Cancer.
SSCP: Single Strand Conformational Polymorphisms (Polimorfismos de
conformación de cadena única).
2
Resumen
1. RESUMEN
1. Introducción
Del 5 al 10% de todos los cánceres de mama y ovario se atribuyen a la
herencia familiar, particularmente a mutaciones heredadas en los
genes BRCA1 y BRCA2. La detección de estas mutaciones en grupos de
riesgo podría permitir una actuación preventiva en esas poblaciones.
2. Objetivos
a) Describir las ventajas y limitaciones del análisis genético de los genes
BRCA1 y BRCA2 en los cánceres de mama y ovario y determinar su
relevancia clínica. b) Indicar las limitaciones e implicaciones
psicosociales relacionadas con el análisis genético. c) Contextualizar la
realización de estos tests genéticos en Galicia.
3. Métodos
Se buscaron informes y revisiones sistemáticas sobre la detección de
ambos genes y sus implicaciones en aquellos grupos de riesgo.
También se buscó manualmente en revistas disponibles y la literatura
española existente al respecto, además de consultar con expertos.
4. Resultados
Se encontraron tres informes muy completos y diversa literatura que
analizaba tanto los aspectos técnicos en la detección de ambos genes
como las implicaciones psicológicas para las pacientes y sus familiares.
La detección de mutaciones es un proceso costoso y laborioso que
consume bastante tiempo. Antes de realizar el análisis hay que permitir
que los pacientes tomen una decisión informada valorando los
beneficios y riesgos del test, iniciando por tanto el complejo proceso del
consejo genético. En aquellos pacientes con mutaciones en alguno de
los genes se recomienda sobre todo un seguimiento intensivo para
detectar precozmente la aparición del cáncer, y en algunos casos se
ha llegado a recomendar cirugía profiláctica.
3
avalia-t
5. Discusión
Todos los autores coinciden en que la detección de mutaciones en los
genes BRCA1 y BRCA2 y su manejo clínico es un proceso enormemente
complejo que plantea diversas limitaciones. Una de ellas es la deteción
de mutaciones cuya significación clínica se desconoce. Otra limitación,
y quizá la más importante, es la inexistencia de medidas
completamente satisfactorias en el caso de que exista una mutación. El
seguimiento intensivo se puede efectuar sin la necesidad de conocer si
la mutación está presente (en caso de pertenecer a una familia de
riesgo) y la cirugía profiláctica tiene serias limitaciones como, a) la
eliminación de un tejido completamente sano sin la certeza de que el
cáncer se vaya a desarrollar, b) aún con cirugía profiláctica no se
elimina la posibilidad de cáncer, pues es inevitable que permanezca
tejido susceptible de desarrollar la enfermedad y, c) tiene importantes
implicaciones psicológicas en las mujeres, al ver su imagen alterada.
6. Conclusiones
Hay importantes aspectos éticos y psicológicos en la determinación de
la susceptibilidad al cáncer de mama y ovario asociada a los genes
BRCA1 y BRCA2. Se necesita un entrenamiento muy específico para
proporcionar el consejo genético. El facultativo no debe solicitar el
análisis genético de ambos genes sin antes haber determinado si el
paciente cumple los criterios de pertenencia a un grupo de riesgo y sin
haber explicado detenidamente los riesgos y limitaciones de este
análisis.
7. Recomendaciones
Es importante determinar el perfil mutacional de las diversas
poblaciones y la implicación clínica de las mutaciones encontradas. Se
podría realizar un estudio piloto que implicase a diversos facultativos
entrenados en consejo genético que serviría también para observar
cómo responderían las pacientes y sus familias a la posibilidad de
realización del test.
4
Introducción
2. INTRODUCCIÓN
2.1. Epidemiología
2.1.1. Epidemiología del cáncer de mama.
El cáncer de mama es el más frecuente entre las mujeres de la Unión
Europea, donde en 1995 se diagnosticaron 199.091 nuevos casos, lo que
representa el 28% de todos los cánceres en la mujer. Las tasas de
incidencia más altas se sitúan en el Norte de Europa y las más bajas en el
Sur. España no es una excepción y el cáncer de mama es el de más
incidencia entre las mujeres. Según datos del IARC (International Agency
for Research on Cancer), la estimación para el año 2000 de la tasa
ajustada de incidencia (a la población mundial) en España es de 47,87
casos/100.000 mujeres, y la tasa ajustada de mortalidad es de 18,07
casos/100.000 mujeres (1). Según datos provisionales de la Dirección Xeral
de Saúde Pública, en Galicia, la tasa ajustada de incidencia (a la
población mundial) fue de 46,08 casos/100.000 habitantes en el año 2000.
El 21% de los casos de cáncer de mama en Galicia ocurren en mujeres
menores de 50 años, el 39% ocurre en mujeres de 50 a 64 años y el 40% en
mujeres de 65 y más años. Se ha indicado que una de cada nueve
mujeres desarrollará cáncer de mama durante su vida y que una de cada
25 morirá de cáncer de mama. El cáncer de mama es también la principal
causa de años potenciales de vida perdidos (2).
2.1.2. Epidemiología del cáncer de ovario
El cáncer de ovario es el más mortífero de los cánceres ginecológicos. Es el
sexto tumor maligno más frecuente y la primera causa de muerte por
cáncer ginecológico en mujeres de la Unión Europea.(3) El 1-2% de las
mujeres europeas presentarán cáncer de ovario a lo largo de su vida.
Actualmente, el 50% de las mujeres diagnosticadas de cáncer de ovario
mueren a los cinco años y la supervivencia no ha mejorado de forma
significativa en los últimos años pese a la introducción de nuevos
tratamientos. Este cáncer responde bastante bien al tratamiento si es
detectado en una fase temprana, pero la gran mayoría de las mujeres no
5
avalia-t
son diagnosticadas hasta que el cáncer se ha extendido fuera de los
ovarios.
Cuando el cáncer de ovario se detecta antes de que se haya extendido
fuera de los ovarios, más del 90% de las mujeres sobreviven más de 5 años.
En Estados Unidos sólo el 25% de los casos de cáncer de ovario son
diagnosticados en las fases iniciales. Cuando se diagnostica en las fases
avanzadas, la probabilidad de supervivencia a los cinco años es del 25%.
El cáncer de ovario tiene una incidencia en España de 8,29 casos/100.000
mujeres (tasa ajustada a la población mundial), ocupando la séptima
posición y una tasa de mortalidad de 4,40 casos por cada 100.000 mujeres
(tasa ajustada), ocupando la quinta posición en cuanto a mortalidad por
tipo de cáncer (1).
2.2. Concepto de susceptibilidad genética y análisis genético.
La susceptibilidad se define como la cualidad de ser más vulnerable de lo
normal a una enfermedad o trastorno, si es genética, esta vulnerabilidad
se atribuye a uno o varios genes.
Los tests genéticos incluyen muchos tipos diferentes de análisis de
laboratorio utilizados para diagnosticar o predecir una condición genética
o la susceptibilidad a una enfermedad. El screening genético implica la
utilización de varios tests genéticos a grupos de individuos,
independientemente de una historia familiar de un desorden. El test
genético, en cambio, utiliza ensayos específicos para determinar el estado
genético de los individuos en los que ya se sospecha un alto riesgo para
una condición particular heredada debido a una historia familiar.
2.3. Alteraciones en los genes BRCA1 y BRCA2.
En comparación con los factores ambientales, los factores genéticos
confieren un mayor riesgo de cáncer de mama para aquellas mujeres
cuyos parientes en primer grado (madre, hermana o hija) están afectados
por la enfermedad.
Aproximadamente el 5-10% de los cánceres de mama en la población
general se han asociado con la herencia de mutaciones que confieren un
elevado riesgo de desarrollar la enfermedad. Se han aislado dos genes,
6
Introducción
BRCA1 y BRCA2, y se han desarrollado varias pruebas para detectar
mutaciones heredadas. Las estimaciones iniciales del riesgo vienen de
estudios realizados en familias con un gran número de miembros
afectados. Según los estudios basados en estas familias, una mutación en
los genes BRCA1 o BRCA2 confiere un riesgo de hasta el 85% de desarrollar
un cáncer de mama y de un 50% para el cáncer de ovario a los 70 años
(particularmente para el gen BRCA1). También hay riesgos significativos
para los cánceres de colon, próstata y quizá otros.
Cuando se identifica una mutación conocida en una familia, el hallazgo
de un resultado negativo puede significar una reestadificación del
paciente analizado. Un hallazgo positivo puede significar un seguimiento
intensivo.
Se han identificado más de 900 mutaciones en ambos genes. Los dos son
de gran tamaño y tienen una compleja estructura genética. El gen BRCA1
comprende 5.592 nucleótidos a lo largo de unas 100 kilobases de DNA
genómico. Tiene 22 exones que producen una proteína de 1.863
aminoácidos. El gen BRCA2 comprende 11.385 nucleótidos con 27 exones
que producen una proteína de 3.418 aminoácidos.(4)
Cánceres esporádicos, familiares y hereditarios. El cáncer de mama
hereditario es clínicamente diferente de los cánceres esporádicos. En los
cánceres hereditarios la edad de comienzo es significativamente menor,
la prevalencia de desarrollo bilateral es mayor y hay una gran presencia
de tumores asociados en los individuos afectados. Por el contrario, los
cánceres esporádicos ocurren tardíamente y como tumor individual. La
histología, morfología, modelo metastásico y supervivencia son similares
independientemente de si el caso es esporádico o heredado. Según el
modelo mendeliano de herencia autosómica dominante, se define el
cáncer de mama heredado cuando la mujer tiene dos o más parientes en
primer grado (madre, hija o hermana) que son diagnosticadas de cáncer
de mama.
El cáncer de mama hereditario se caracteriza por una aparición a edades
tempranas (del orden de 5 a 15 años antes que los casos esporádicos),
bilateralidad, transmisión vertical a través de la línea materna o paterna y
asociación familiar con tumores de otros órganos, particularmente ovario y
próstata.
La mayoría de los cánceres de mama heredados pueden ser atribuidos a
mutaciones en la línea germinal de los genes BRCA1 y BRCA2. El resto de
los casos son atribuidos a sobreexpresión de oncogenes y otras
aberraciones genéticas. Las mutaciones en el gen BRCA1 tienen mayor
prevalencia en aquellas familias en las que hay presencia tanto de cáncer
7
avalia-t
de mama como de ovario. Los cánceres de mama asociados al gen
BRCA1 son a menudo de grado más elevado, sobreexpresan con
frecuencia la proteína supresora de tumores p53 y son receptores de
estrógenos negativos. El gen BRCA2 se ha asociado con menos casos
incidentes de cáncer de ovario y muchos casos de cáncer de mama en
varones. También se han encontrado grupos étnicos con una mayor
prevalencia de alteraciones en estos genes.
2.4. Detección precoz del cáncer de mama.
La vigilancia del cáncer de mama utiliza tres métodos estándar:
autoexamen, examen clínico y mamografía.
En la población general, la evidencia sobre el valor del autoexamen es
limitado. Hay poca evidencia prospectiva sobre el autoexamen en
portadoras de una mutación de alto riesgo en los genes BRCA1 o BRCA2.
Se ha indicado que las mujeres con parientes en primer grado con cáncer
de mama tienen mayor grado de competencia en su autoexamen que
aquellas sin parientes con cáncer.
Tampoco existe evidencia sobre el examen clínico de la mama en
portadoras de mutaciones. Se ha recomendado que las portadoras de
mutaciones se hagan un examen clínico anual o cada seis meses a partir
de los 25-35 años.(5)
No existen datos sobre los beneficios o los riesgos relativos de la
mamografía de screening en las portadoras de mutaciones en los genes
BRCA1 y BRCA2. Se ha recomendado para estas mujeres una mamografía
anual a partir de los 25-35 años.(5)
8
Objetivos
3. OBJETIVOS
a) Describir las ventajas y limitaciones del análisis genético de los genes
BRCA1 y BRCA2 en los cánceres de mama y ovario y determinar su
relevancia clínica.
b) Indicar las limitaciones e implicaciones psicosociales relacionadas con
el análisis genético.
c) Contextualizar la realización de estos tests genéticos en Galicia.
9
Resultados
4. MÉTODO
4.1. Búsqueda bibliográfica.
Se buscó la existencia de informes de evaluación o revisiones en el Centre
for Review and Dissemination, de la Universidad de York, que incluye las
bases de datos DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness),
NHS EED (National Health Service Economic Evaluation Database) y HTA
(Health Technology Assessment).
La secuencia de búsqueda fue:
a) “BRCA*“
b) “Genetic testing”
También se buscó en la Librería Cochrane, con la misma secuencia de
búsqueda.
La base de datos de tesis doctorales realizadas en España (TESEO)
también fue consultada.
Se encontraron dos informes de evaluación, uno realizado por la
Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment titulado
“Predictive Genetic Testing for Breast and Prostate Cancer” y otro
realizado por el Departamento de Salud del Estado de Nueva York titulado
“Genetic susceptibility to breast and ovarian cancer: assessment,
counseling and testing guidelines”. Este último se localizó utilizando el
motor de búsqueda Google. Ambos informes fueron publicados en 1999
(6), (7).
También se localizó otro informe en la página web del Instituto Nacional
del Cáncer de Estados Unidos titulado “Genetics of Breast and Ovarian
Cancer”, actualizado en Junio de 2002 (8).
Se buscaron en la base de datos Medline artículos realizados en España
sobre el análisis genético de los genes BRCA1 y BRCA2, con la estrategia
BRCA* AND Spain.
11
avalia-t
También se localizó información a través de búsqueda manual en las
revistas Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention y The Breast, que se
encuentran en la biblioteca del Servicio Galego de Saúde.
Se consultó con una experto de la Unidad de Medicina Molecular,
perteneciente al Instituto Gallego de Oftalmología sobre los diversos
aspectos del test genético.
12
Resultados
Resultados.
5.1. Resultados de la búsqueda.
Se localizaron tres informes de evaluación realizados en Canadá y Estados
Unidos. Hay también diversos trabajos publicados en España por grupos de
investigación de diferentes autonomías. La mayoría de los artículos han
sido publicados recientemente. Se encontraron tres tesis doctorales
realizadas en nuestro país, aunque las características recogidas en la base
TESEO no permitieron tener en cuenta sus resultados debido a la poca
información proporcionada.
Los informes trataban de un modo bastante amplio aspectos éticos y
legales, mientras que los artículos abordaban en profundidad temas de
investigación molecular.
5.2. BRCA1 y BRCA2.
Los genes BRCA1 y BRCA2 están mutados en un rango de 1-6 personas de
cada mil e indican un riesgo de desarrollar cáncer de mama mayor del
80% a lo largo de la vida, con un riesgo del 40% antes de los 50 años. Se ha
estimado que una de cada 150 mujeres porta una predisposición al
cáncer de mama hereditario.(7)
Se ha indicado que, de las familias que tienen cáncer de mama
heredado, en el 52% es debido al gen BRCA1, en el 32% al BRCA2 y el 16%
no se atribuye a ninguno de estos genes. La mayoría de los cánceres de
mama y ovario familiares se atribuyen al gen BRCA1 (81%) y el resto (14%)
al BRCA2.(7) También se ha indicado un mayor riesgo de desarrollar
cáncer de mama secundario ipsilateral o contralateral en las mujeres con
mutaciones en alguno de los dos genes (9).
Aproximadamente 1 de cada 500 mujeres porta una mutación en el gen
BRCA1. A los 70 años, estas mujeres tienen un riesgo del 56-87% de
desarrollar cáncer de mama y del 16-44% de posibilidades de desarrollar
cáncer de ovario (8).
La alteración en el gen BRCA1 provoca la producción de una proteína no
funcional que conduce a una desregulación de la proliferación celular. Se
ha observado que las mutaciones en este gen aparecen en toda su
longitud. Diversas poblaciones tienen un espectro mutacional más o
13
avalia-t
menos característico, por ejemplo suecos, holandeses o judíos askenazíes
(10).
El gen BRCA2 está asociado con cáncer de mama y de ovario, además
de con el cáncer de mama en varones. Se ha estimado que el riesgo
acumulado a lo largo de la vida es del 60% a los 50 años y del 80% a los 70
años, mientras que para los hombres es del 6,3% a los 70 años.
Se ha indicado que la edad media de diagnóstico de cáncer de mama
en mujeres de familias predispuestas con mutaciones en el gen BRCA1 o
en el BRCA2 es de 40 años (11).
5.2.1. Estudios realizados en España.
Se han realizado algunos estudios en familias españolas para determinar
las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. De la Hoya y colaboradores,
en un análisis de 102 familias detectaron mutaciones en el 30% de las
personas analizadas (12). La prevalencia de las mutaciones en el gen
BRCA1 era tres veces mayor a la de las mutaciones en el gen BRCA2. La
prevalencia de mutaciones observada es similar a la encontrada en otras
poblaciones. También indican que el 54% de las familias con mutaciones
en el gen BRCA2 incluían casos de cáncer de ovario y que cuando no hay
casos presentes de cáncer de mama en varones se debería analizar en
primer lugar el gen BRCA1, independientemente de si estas son familias de
cáncer de mama o de ovario/mama. Por el contrario, si en la familia hay
varones con cáncer de mama, el gen BRCA2 debería ser el primero en
analizarse.
Un estudio analizó las mutaciones en el gen BRCA1 en 87 familias
clasificadas como de alto riesgo o riesgo moderado (13). De riesgo
elevado eran aquellas familias con tres o más miembros afectados con
cáncer de mama y/o ovario con al menos un caso diagnosticado antes
de los 50 años o al menos un varón con cáncer de mama. Las familias de
riesgo moderado eran aquellas con dos mujeres afectadas con cáncer de
mama y/o ovario con al menos una de ellas diagnosticada antes de los 50
años. Había 55 familias en el grupo de alto riesgo y 32 en el de riesgo
moderado. Se analizó un caso índice de cada familia buscando
mutaciones en las seis regiones del gen BRCA1 que tienen mutaciones con
más frecuencia. Sólo se encontraron mutaciones en 4 de las 87 familias,
tres en las familias de alto riesgo y una en las de riesgo moderado.
Concluyen que el espectro mutacional está influido por variaciones
étnicas y geográficas en las poblaciones estudiadas. Apuntan que se
14
Resultados
debe excluir el análisis de estas seis mutaciones para el primer screening
de familias de riesgo.
Otro trabajo analizó las mutaciones en el gen BRCA1 en 83 familias (14). El
análisis se realizó con SSCP y test de truncamiento de proteínas. Se
identificaron 5 mutaciones de truncamiento y 3 mutaciones sin sentido.
También observaron 10 polimorfismos y variantes extrañas. Los autores
indican que los resultados observados resaltan la influencia del origen
étnico y geográfico de la población estudiada e indican que el desarrollo
de estrategias de screening basadas en un número limitado de
mutaciones no es posible en España. Detectaron 2 mutaciones que no
habían sido descritas con anterioridad. La frecuencia de mutaciones
encontrada fue menor que en otras investigaciones.
Un estudio realizado en 30 pacientes gallegas procedentes de familias de
alto riesgo encontró 8 mutaciones, todas ellas localizadas en el gen
BRCA1. Cuatro de ellas fueron idénticas y encontraron una mutación que
no había sido descrita anteriormente. Los autores indican que el patrón de
mutaciones en Galicia podría ser diferente al de otras regiones españolas
(4).
5.3. Métodos de detección y capacidad predictiva.
Desde el momento de obtención de la sangre, la realización de un análisis
genético completo puede llevar desde tres meses a dos años
dependiendo de la naturaleza y del número de genes que se van a
examinar. Se puede reducir el tiempo necesario si es posible identificar,
con cierta probabilidad de acierto, qué gen (entre más de un gen
candidato) es más probable que tenga una mutación basándonos en la
historia familiar. Por ejemplo, una familia que tiene muchos casos de
cáncer de mama y ovario con ausencia de cáncer de mama en varones
nos haría sospechar de una mutación en el gen BRCA1 más que en el
BRCA2. Si hay casos de ambos sexos con muchos miembros afectados, el
gen BRCA2 puede estar implicado. También pueden surgir problemas si
una familia tiene un gran número de individuos con cáncer de mama sin
otro tipo de cánceres, en cuyo caso ambos genes deben ser examinados.
5.3.1. Detección de las mutaciones.
Se ha descrito un menor número de mutaciones en el gen BRCA2
comparado con el BRCA1 (aproximadamente 450 frente a 600). Este gen
15
avalia-t
fue clonado más tarde que el BRCA1, es mayor y es más difícil de analizar.
Como en el BRCA1, la mayoría de las mutaciones encontradas hasta la
fecha en el gen BRCA2 consisten en deleciones, inserciones o mutaciones
sin sentido que conducen a un truncamiento prematuro en la transcripción
de la proteína (15).
La detección de las mutaciones es complicada por diversos motivos. Uno
de ellos es el gran tamaño de estos genes. El análisis de secuencia limitado
a los exones y a las regiones intrónicas adyacentes implica la
determinación de la secuencia de unos 5.000 pares de bases para el
BRCA1 y de 10.000 para el BRCA2. Incluso con este esfuerzo técnico, las
mutaciones en las regiones intrónicas y las deleciones totales del gen no
son detectadas. Con otros métodos de detección hay una sensibilidad
más baja cuando se compara con la secuenciación. La secuenciación es
cara para ambos genes. Una vez que se detecta una mutación en una
familia, es razonable analizar a los parientes en busca de esta mutación, lo
que es un proceso más simple y barato.
Otra complicación es la interpretación de una alteración en el gen, una
vez que se ha encontrado. Algunas alteraciones que cambian la
secuencia de aminoácidos del producto son, sin embargo, polimorfismos
inocuos, es decir, que no se traducen en un efecto clínico.
Hay también mutaciones en otros genes que confieren un mayor riesgo de
cáncer de mama y de ovario (genes asociados con el síndrome de Li
Fraumeni, ataxia-telangiectasia, etc).
El análisis innecesario de estos dos grandes genes es costoso en términos
de recursos humanos y económicos, por tanto, la historia familiar debe ser
bien analizada para determinar cual es el gen con más probabilidades de
tener una mutación. Sin embargo, no hay certeza de que el test genético
vaya a identificar una mutación específica en alguno de los genes, incluso
con una historia muy característica de cáncer de mama.
Hay disponibles tres tipos diferentes de análisis molecular del DNA: análisis
indirecto del DNA, detección directa de las mutaciones y ensayos
funcionales basados en el RNA. El tipo de test utilizado puede afectar a los
resultados porque tienen diferente sensibilidad y especificidad, requieren
mayor o menor cooperación de la familia y más o menos tiempo y dinero.
La secuenciación directa es la técnica disponible más sensible y
específica. Actualmente, la secuenciación a gran escala de fragmentos
grandes de DNA es laboriosa y costosa. El análisis de heterodúplex o el de
polimorfismos conformacionales de cadena única (SSCP) puede reducir el
número de muestras necesario para la secuenciación, pero la sensibilidad
16
Resultados
de estos ensayos es variable. Los ensayos como la hibridación de
oligonucleótidos alelo-específica o el test de truncamiento de proteínas
tienen la limitación de detectar sólo tipos específicos de mutaciones.
El análisis de truncamiento de proteínas es más rápido y menos costoso
que la secuenciación del gen completo. Sin embargo, para los genes
BRCA1 y BRCA2 este método sólo es capaz de identificar el 70-90% de las
mutaciones, por lo que un individuo puede tener un mayor riesgo de
desarrollar el cáncer incluso si el test es negativo. También puede ocurrir
que el cáncer familiar se deba a otros genes no descubiertos o analizados.
Las mutaciones detectadas por este método tienen una inmediata
relevancia clínica (6).
5.4. Medida del riesgo.
La medida del riesgo debería comenzar estimando la probabilidad de
desarrollar cáncer de mama u ovario a través de una historia personal y
familiar completa. La historia familiar debería incluir a todos los pacientes
en primer grado (padres, hijos y hermanos) y en segundo grado (abuelos,
nietos, tíos y tías, hermanastros, sobrinos y sobrinas) y cubrir al menos tres
generaciones. Debería incluir todos los tipos de cáncer y la edad
aproximada al diagnóstico de cada uno de los pacientes afectados.
Donde sea posible se recomienda la documentación a través de la
historia clínica e incluso de la autopsia. Es esencial que tanto la rama
materna como paterna de la familia sean investigadas, ya que el riesgo
de cáncer puede transmitirse a través del padre o de la madre.
La probabilidad de tener una mutación en un gen de susceptibilidad
(BRCA1 o BRCA2) debería ser comprobada según el número de miembros
de la familia con cáncer de mama u ovario, el grado de parentesco con
el paciente, la edad al diagnóstico y otros factores como por ejemplo la
pertenencia de la paciente a un grupo étnico de riesgo o si ha habido
otros cánceres relacionados en la familia.
Hay un riesgo elevado de encontrar una mutación en uno de estos genes
si:
-
Hay tres o más parientes en primer o segundo grado afectados
en la misma rama de la familia, independientemente de la edad
al diagnóstico.
-
Hay menos de tres parientes afectados, pero se cumple alguna
de las siguientes condiciones:
17
avalia-t
o El paciente fue diagnosticado a los 45 años o menos.
o Un miembro de la familia tiene una mutación.
o Hay uno o más cánceres de ovario a cualquier edad.
o Hay un cáncer de mama en un varón.
o El paciente pertenece a un grupo de riesgo específico
(étnico).
o Cánceres múltiples o bilaterales en un individuo.
o Personas de las que se sospecha que tengan un síndrome o
desorden genético asociado a un gen implicado en el
cáncer de mama.
5.5. Consejo genético.
El consejo genético es el proceso de comunicación por el cual a los
individuos y sus familiares se les da información sobre la naturaleza, riesgo
de recurrencia, riesgos y beneficios del test y su significado, así como
consejo y apoyo sobre las implicaciones de dicha información genética.
Como indica la definición anterior, los tests de susceptibilidad genética
proporcionan un tipo muy concreto de información, ya que sus resultados
tienen implicaciones para las familias y, por tanto, difieren de otras
pruebas médicas. Los resultados del test genético para el cáncer de
mama y ovario son probabilísticos y no indican que los portadores de una
alteración tengan obligatoriamente que desarrollar la enfermedad. Es por
ello muy importante proporcionar una adecuada educación pretest y
postest, así como un correcto consejo genético además de un
seguimiento en el tiempo.
Proceso de decisión informada:
El término “decisión informada”, además del consentimiento informado, se
usa para subrayar que el médico ofrece la posibilidad del análisis, más que
recomendarlo. Al decidir la realización del análisis genético, los pacientes
pueden saber si el riesgo estimado, basado en su historia familiar, puede
aumentar o disminuir como resultado del test. También debe quedar claro
que el paciente podría no recibir ninguna información útil de los resultados
del test (7).
18
Resultados
Cuando se identifica un riesgo elevado para una susceptibilidad
heredada a través de una historia individual o familiar, el clínico debería
iniciar la discusión o dar al paciente la información concerniente al test
genético y sus potenciales beneficios y riesgos. El clínico que opte por esta
posibilidad debe proporcionar la profundidad de contenidos y el tiempo
necesario para que cada paciente pueda tomar una decisión informada.
Antes del test, los adultos a los que se les haya informado sobre un mayor
riesgo deben tener un proceso de educación (educación pretest) para
que puedan tomar una decisión informada, esto es, decidir por sí mismos si
los potenciales beneficios del test sobrepasan los riesgos. Los elementos de
la educación pretest incluyen información relativa a :
-
Estado del paciente con un riesgo elevado.
-
Posibles resultados del test (positivos, negativos o inciertos).
-
Existencia de datos limitados sobre la eficacia de los métodos de
detección y prevención temprana.
-
Posible impacto psicológico y social del test.
-
Alternativas al test genético.
Las principales razones señaladas por los pacientes y sus familiares para
hacerse un test genético para un cáncer hereditario son: obtener certeza,
realizar acciones preventivas y estimar el riesgo de su descendencia.
5.5.1. Consejo pretest.
Previamente
al
análisis
genético
es
necesario
documentar
adecuadamente la historia familiar de cáncer. Esta información debería
comprender: la edad de aparición del cáncer, el modelo de los diversos
cánceres primarios (bilateralidad), extensión de esta información a los
parientes en primer y segundo grado cuando sea posible y exposición a
agentes carcinogénicos. Como los síndromes de cáncer hereditario se
pueden transmitir a través de los varones de la familia, la historia debe
incluir la línea paterna. Toda esta información es utilizada para crear un
árbol familiar o pedigrí. A la vista del pedigrí, el genetista puede saber si la
historia familiar es indicativa de la presencia de una alteración genética y
19
avalia-t
explicar los beneficios, riesgos y limitaciones de la capacidad predictiva
del test.
Para el cáncer de mama, las familias de alto riesgo son aquellas con
cáncer de mama a lo largo de tres generaciones, con diagnóstico anterior
a los 50 años. En las familias en las que hay menos casos de cáncer de
mama, el diagnóstico después de la menopausia y la no incidencia de
cáncer de ovario se clasifica como riesgo moderado. En ocasiones el
estudio de las familias se confunde por la ocurrencia esporádica frecuente
del cáncer de mama en miembros de la familia que no son portadores de
una mutación específica. Es probable que en estos casos los tumores
ocurran más tarde y que sean unilaterales.
Las participantes en el test genético tienen ciertos conocimientos sobre su
riesgo de cáncer. Se puede evitar mucho miedo y ansiedad si se presenta
la información de modo adecuado a la comprensión del paciente a
través de explicaciones sencillas de la terminología médica.
El ofrecer la posibilidad del análisis genético implica la responsabilidad de
una adecuada educación pretest, el proceso de decisión informada y un
adecuado consejo post-test. Antes de analizar a un miembro de la familia
no afectado, debería ser analizado un miembro afectado si es posible. Si
no se encuentra un resultado positivo en el pariente afectado, un
resultado negativo en el pariente no afectado podría estar falsamente
redirigiendo el riesgo del paciente.
La educación pretest incluye los siguientes puntos:
-
El test de susceptibilidad genética al cáncer no detecta el
cáncer en sí mismo, sino sólo un riesgo más elevado de desarrollar
cáncer.
-
Un resultado positivo no significa que el cáncer se vaya a
producir, pero por ejemplo una mujer con una mutación en
BRCA1 tiene una probabilidad del 71-87% de desarrollar cáncer
de mama a los 70 años y de cáncer de ovario del 42-63%.
-
Un resultado positivo no garantiza una mejora de la prevención,
detección, tratamiento o supervivencia.
-
Un test negativo no significa que el cáncer no se vaya a
desarrollar. El test negativo puede ser concluyente o no
concluyente.
20
Resultados
-
Un test negativo no elimina la posibilidad de que en el gen
analizado exista una mutación ya que el test no tiene una
sensibilidad perfecta.
-
Independientemente de las medidas de detección tempranas
(mamografía), el test genético en un gen determinado sólo tiene
que hacerse una vez (a menos que la tecnología mejore).
5.5.2. Test genético.
- Si el paciente no ha tenido cáncer de mama u ovario, si fuese posible
debería ser analizado previamente un familiar cercano que lo haya
tenido. Si no hay un paciente vivo, puede analizarse un tejido conservado
del paciente fallecido, aunque surge aquí el problema sobre quien da el
consentimiento. Un resultado negativo en ese paciente es más informativo
cuando se ha identificado con anterioridad una mutación familiar.
- Siguiendo la educación pretest, se le debería dar al paciente el tiempo
suficiente para evaluar esta información antes de decidir acerca de la
realización del test. Se recomiendan por tanto visitas separadas para la
educación pretest y para los resultados del test.
Comunicación de los resultados.
Hay 4 tipos de resultados: resultado positivo (mutación maligna), se
detecta una mutación causante de cáncer en la familia. Resultado
negativo concluyente, en el paciente no existe la mutación que se ha
encontrado previamente en la familia. Resultado negativo no
concluyente, no se ha detectado la mutación en los familiares. Resultado
no concluyente, se detecta una mutación de significación incierta (por
ejemplo una mutación sin sentido).
Mutación maligna. Su detección requiere: soporte psicológico,
consideración de estrategias para la detección temprana o la prevención
y ofrecer a los parientes la posibilidad de realizar el test.
Alteración de significación incierta. En este caso es importante determinar
si algunos o todos los miembros de la familia con cáncer de mama u
ovario comparten esta mutación. Si es así, probablemente la mutación
presente una alteración maligna. Si no, el riesgo necesita ser
reconsiderado.
21
avalia-t
No se detecta alteración. Si a un pariente se le ha detectado una
mutación maligna y al paciente analizado no, se le puede decir que
aparentemente no tiene la causa de un riesgo familiar más elevado y que
su riesgo es probablemente similar al de la población general. Si ningún
pariente afectado ha sido analizado sólo se le podría reestadificar
parcialmente ya que puede tener una mutación en una región del gen no
analizada o en otro gen.
5.5.3 Consejo postest.
- Al individuo al que se le haya encontrado una mutación maligna debe
proporcionársele: a) una completa explicación e interpretación del
resultado del test basado en el conocimiento científico del momento, b)
soporte psicológico, c) alternativas dirigidas a una detección temprana
y/o prevención y, d) información respecto al análisis de parientes cercanos
adultos.
- En el caso de que los resultados del test indiquen una alteración de
significación desconocida, es fundamental analizar a otros miembros de la
familia con y sin cáncer de mama u ovario para medir la significación de
esa alteración, así como buscar la mutación en bases de datos (como el
BIC
Breast
Cancer
Information
Core
para
http://www.nhgri.nih.gov/Intramural_research/Lab_transfer/Bic)
conocer si dicha mutación ha sido descrita y se conoce su patogenia.
- Si el test indica que el paciente no tiene la mutación que ha sido
identificada en un pariente, el individuo debe ser avisado de que aún
tiene el riesgo de cáncer de mama u ovario de la población general, y de
que las medidas habituales de seguimiento deben continuar (resultado
negativo concluyente).
- Si ningún miembro de la familia ha sido analizado y no se ha detectado
mutación en la persona en riesgo, el individuo analizado debe ser
advertido de que su riesgo no se ha eliminado y de que debería mantener
un seguimiento más intenso (resultado negativo no concluyente).
El medio más adecuado para comunicar los resultados del test es
personalmente. Es importante dejar un tiempo para reflexionar y procesar
la información proporcionada.
En el caso de que se obtenga un resultado positivo, las estrategias
recomendadas para la detección temprana son el examen clínico de la
mama y el screening de la mama por mamografía. El principal problema
22
Resultados
que encuentran tanto los médicos como los pacientes es acerca de la
intervención que puede ofrecerse para evitar la aparición de la
enfermedad.
Los beneficios pueden originarse tanto si el test revela una mutación como
si no.
En caso de detectarse una mutación, los beneficios pueden ser:
-
Reducción de la incerteza y de la “ansiedad de no saber”.
-
El potencial de reducir la mortalidad y la morbilidad debido a
una
intensificación
del
seguimiento
o
a
medidas
quimiopreventivas como quimioprofilaxis o cirugía profiláctica.
-
Oportunidad de avisar a los pacientes de sus riesgos potenciales
y de los servicios disponibles.
-
También se ha indicado que podría ser una ventaja la posibilidad
de participar en ensayos clínicos y en investigaciones
relacionadas.
Si no se detecta mutación, en caso de que a un pariente sí se le haya
detectado, los beneficios pueden ser:
-
Variación del riesgo y reducción de la ansiedad.
-
Evitar estrategias
profilácticas.
de
monitorización
intensiva
y
medidas
Las posibles consecuencias en caso de detectarse una mutación son:
-
Ansiedad.
-
Depresión.
-
Reducción de la autoestima.
-
Frustración causada por la efectividad no probada de las
intervenciones disponibles.
23
avalia-t
-
Riesgos y costes del seguimiento intensivo o profilaxis.
-
Alteración de las relaciones con la pareja o los parientes.
-
Culpabilidad por la posible transmisión a los hijos.
-
Estigmatización.
-
Posible discriminación por parte de compañías de seguros o
empresas.
-
Incluso puede aparecer el riesgo de que las mujeres jóvenes a las
que se les encuentre una mutación limiten sus propias
aspiraciones en la vida debido a su creencia de sucumbir a un
cáncer.
-
La ansiedad excesiva sobre el desarrollo de cáncer de mama
puede reducir la adherencia a las recomendaciones del
seguimiento y reducir la calidad de vida.
Las posibles consecuencias en caso de no detectar una mutación son:
-
Posibilidad de un seguimiento descuidado debido a la falsa
creencia de que no hay riesgo en ausencia de mutación.
-
“Culpa del superviviente”, sentimiento de culpabilidad si hay
otros miembros de la familia con la mutación y sufren por ello.
Los riesgos de un resultado incierto son:
-
Cuando el resultado es negativo y no concluyente, existe la
necesidad de evaluar a otros familiares para determinar la
significación de la mutación encontrada. Casi el 30% de las
mutaciones encontradas en la secuenciación del DNA son
mutaciones sin sentido de significación desconocida. Hasta que
la significación sea determinada, el paciente puede
experimentar ansiedad o frustración, pero puede continuar la
terapia intensiva
24
Resultados
-
Necesidad de aumentar el seguimiento hasta que se conozca la
significación de la mutación genética.
-
Ansiedad y frustración asociadas con la incerteza.
A causa de la complejidad del proceso de educación pretest, es
improbable que muchos individuos puedan procesar la información y
tomar la decisión de hacer o no el test en la misma visita. Por ello se
recomienda que la decisión se tome en una visita o visitas sucesivas, pues
debe darse tiempo para valorar la información.
Aquellos a los que se les encuentre una mutación perjudicial necesitarán
soporte psicológico adicional a través de varias vías, incluyendo la
referencia a un psiquiatra o a una asociación de ayuda. Se debería iniciar
la educación, el análisis y el consejo sobre el análisis genético a los
parientes adultos en riesgo. El paciente debería ser ayudado en el proceso
de informar a los parientes proporcionándole folletos y cartas manuscritas
para miembros de su familia.
Si el test ha resultado de significación incierta (se ha encontrado una
mutación de la que no se conoce la patogenia) es importante que,
dentro de lo posible, todos los miembros de la familia con cánceres
relacionados sean considerados para realizarles el análisis genético. Este
resultado no es raro si el análisis del DNA se realiza con la secuenciación
del gen. De este modo, la significación de la alteración puede estimarse
mejor.
Cuando hay una mutación específica en la familia y el test del paciente
es negativo, es esencial que el paciente sepa que aún tiene el riesgo de
cáncer de mama u ovario de la población general. Si no hay mutación en
la familia y el paciente es negativo, aún puede existir una predisposición
hereditaria y se debe intensificar el seguimiento en base a la historia
familiar y a sus factores de riesgo. El paciente debería continuar en el
programa de seguimiento de familias de alto riesgo.
5.6. Coste
El proceso del test genético conlleva un coste relativamente elevado.
Además del propio coste del análisis de laboratorio, el tiempo empleado
por los profesionales en el consejo genético también implica un gasto. Se
25
avalia-t
ha indicado que, del coste total, la mayor parte se la lleva la
secuenciación de los genes, con el 84% de los costes totales. El 16%
restante es el coste del consejo pretest y postest. El coste total se ha
estimado en 2057 dólares (una cantidad equivalente en Euros) (16).
Expertos consultados han indicado un coste de unos 3000 euros para la
detección de mutaciones en ambos genes por el método de
secuenciación completa (el más sensible y específico).
5.7. Alternativas al análisis genético.
Muchas pacientes con riesgo de cáncer de mama u ovario elevado
optarán por no realizarse el test genético. Hay otras alternativas, como un
seguimiento intensivo, participación en investigación clínica y uso de
medicamentos. Algunos expertos recomiendan que las mujeres con un
pariente en primer grado con cáncer de mama o parientes con esta
enfermedad comiencen con mamografía anual a una edad 10 años
antes que la de aparición del cáncer en la familia. Sin embargo, a pesar
de que esta proposición pueda parecer razonable no hay datos que la
sustenten. Estos métodos podrían permitir al paciente evitar algunas de las
potenciales cargas psicosociales asociadas con el test genético. Otras
alternativas podrían incluir retrasar el test o almacenar muestras de DNA
para que se beneficien los descendientes.
Alternativas a la detección de la mutación.
Pueden ser: a) no realizar el test y adoptar medidas de seguimiento
intensivo como aquellas que se tomarían si hubiese mutación, b) retrasar el
test a una fecha posterior y, c) preparar y almacenar muestras del
paciente y de sus parientes para posibles tests futuros si hay interés de los
descendientes u otros parientes.
Como se ha dicho, la detección de una mutación en los genes BRCA1 o
BRCA2 no significa que el individuo vaya a desarrollar cáncer. Tampoco
significa que, si aparece el cáncer, será detectado o tratado de un modo
más efectivo. Aunque se pueda argumentar que la detección de la
mutación motivará un seguimiento consciente, este seguimiento también
se puede realizar sin el test genético.
Opciones convencionales de screening.
Con el examen clínico de la mama, la detección de una masa de menos
de 1cm puede ser difícil. Es importante que la persona que realiza el
examen clínico de la mama tenga experiencia. Los profesionales que
26
Resultados
realizan el examen clínico con frecuencia tienen el mejor entrenamiento
para detectar las alteraciones.
5.8. Otros aspectos.
Los avances en el campo de la investigación genética han provocado la
necesidad de tratar los aspectos relativos a la confidencialidad,
privacidad y derechos de propiedad sobre las cuestiones referentes al
material genético. Estos aspectos serían objeto de otro informe. Los
principios de un adecuado consejo genético serían: privacidad y
confidencialidad, justicia, autonomía (respeto a las personas) y
beneficencia/no maleficencia. Los resultados de las pruebas deben ser
confidenciales. No se debe poner a la persona en riesgo de discriminación
laboral ó a la hora de contratar un seguro de enfermedad o de vida.
27
Discusión
6. DISCUSIÓN.
6.1. Discusión de la búsqueda.
Los tres informes encontrados (uno canadiense y dos estadounidenses)
(7),(6),(8) eran muy completos, ya que tocaban todos los aspectos
referentes al análisis de los genes BRCA1 y BRCA2, tanto en la influencia de
los resultados en el desarrollo del cáncer como en el estado psicológico
de los sujetos y en la relación con sus familiares. No se consideró por tanto
necesario ampliar la búsqueda en otras bases de datos automatizadas.
Se decidió realizar una búsqueda restringida a trabajos realizados en
España para conocer el estado de la detección de estas mutaciones en
nuestro país y averiguar la posible existencia de un patrón diferencial de
mutaciones en ambos genes respecto a otras localizaciones geográficas.
6.2 Discusión de los resultados.
Las limitaciones inherentes de los resultados del test genético para
predecir el desarrollo de la enfermedad se ven complicadas por aspectos
médicos y éticos que afectan a la información relacionada con los
pacientes en riesgo. Como con la mayoría de las condiciones médicas, las
condiciones genéticas rara vez son homogéneas en términos de
manifestación de la enfermedad entre los individuos afectados. Algunas
condiciones genéticas, como el cáncer de mama o de ovario hereditarios
se atribuyen no sólo a uno, sino a varios genes, cuya combinación tiene el
potencial de producir resultados clínicos más complejos. Incluso el
portador de un gen mutado que le predisponga a desarrollar la
enfermedad en una familia de riesgo puede estar relativamente protegido
por elementos dietéticos o farmacológicos. Por eso, antes de que los
hallazgos en familias de alto riesgo puedan ser extrapolados a la
población general, se deben realizar estudios epidemiológicos que
analicen la interacción gen-ambiente.
La identificación de una mutación en los genes BRCA1 o BRCA2 sería
beneficiosa en el sentido de que animaría a los portadores y a los
miembros en riesgo de la familia a adoptar medidas para mejorar las
estrategias de seguimiento, tomar decisiones informadas sobre su
reproducción o adoptar medidas profilácticas. Sin embargo, la
penetrancia incompleta de estos genes limita el análisis y la interpretación
29
avalia-t
de los resultados. La eficacia incompleta de la mamografía, del examen
clínico, de la cirugía profiláctica o de la terapia génica experimental
limitan los beneficios en los sujetos portadores de mutaciones.
El profesional de la salud que ofrece el test de DNA para la susceptibilidad
a los cánceres de mama y ovario debe asegurarse que el paciente
participa en un proceso multietápico, incluyendo una estimación del
riesgo, educación pre-test y consejo post-test. Desafortunadamente, los
datos científicos que se necesitan en cada punto del proceso de la toma
de decisión no son completos y los métodos actuales para la detección
temprana y su tratamiento no son perfectos. No se conocen los riesgos de
cáncer para cada edad ni para cada una de los cientos de mutaciones
detectadas en los genes BRCA1 y BRCA2. No hay datos sobre el éxito y los
riesgos asociados con la prevención individual. Sin esta información no se
pueden realizar cálculos exactos del riesgo ni se pueden predecir
resultados concretos. A pesar de estas graves limitaciones, es necesario
establecer recomendaciones o criterios para evitar el uso inapropiado de
los tests genéticos y para prevenir ansiedades y costes innecesarios para
los pacientes, sus familias y los servicios de salud.
Los individuos que no tienen un riesgo más elevado de heredar una
mutación en los genes BRCA1 y BRCA2 deben ser informados de que su
riesgo es comparable al de la población general. Sólo se debería
considerar el test cuando existe un riesgo significativamente elevado, a
menos que la ansiedad del paciente u otros aspectos indiquen la
necesidad de una discusión más profunda.
La medida del riesgo de un paciente que podría tener una mutación es
muy compleja. Muchos pacientes, cuando se les pregunta por la historia
familiar de cáncer, tendrán un pariente con un diagnóstico de cáncer de
mama tardío. Estos individuos no caen en una categoría de riesgo y
debería indicárseles que su riesgo es el de la población general. Otro
problema es la detección de una mutación que no ha sido descrita
anteriormente y cuya significación clínica se desconoce. Actualmente se
está trabajando para determinar el riesgo asociado a cada una de las
mutaciones encontradas en ambos genes (17).
El médico utilizará la historia personal y familiar para delimitar el riesgo y
averiguar si el paciente tiene un riesgo más elevado. Aquellos que tienen
un riesgo más elevado no forman una categoría clara y definida, sino que
más bien se sitúan al final de una distribución continua, de modo que
puede ser difícil establecer el punto de corte para poner el umbral de
riesgo. Algunos sujetos pueden situarse claramente en el nivel de riesgo
elevado y otros pueden tener sólo un riesgo ligeramente más elevado que
el de la población general. Por ejemplo, una mujer con dos parientes con
30
Discusión
cáncer de mama a los 50-60 años en el mismo lado de la familia o una
mujer que, por casualidad, tenga pocos parientes femeninos y una de
ellas tiene cáncer de mama. En estos casos una medida del riesgo más
intensiva, un consejo apropiado y una enumeración completa de los
beneficios y riesgos del test será de gran ayuda.
Dados los riesgos asociados y sus complicaciones, el test genético no está
indicado cuando el paciente no reúne las características que le harían
tener un riesgo más elevado. Tampoco, excepto circunstancias
excepcionales, se recomienda que los menores de 18 años sean
analizados, ya que no hay intervenciones recomendadas para menores
de esa edad.
Se debería animar a todos los individuos que tengan un riesgo más
elevado, elijan realizarse el test genético o no, a participar en las
investigaciones clínicas. Este seguimiento permitiría profundizar en el
conocimiento de la enfermedad, la historia natural asociada con estas
mutaciones y la eficacia de las diversas intervenciones. Las secuelas
psicológicas de los pacientes que elijan las diferentes opciones también
deberían ser estudiadas.
Debe indicársele al paciente que considere cómo puede cambiar su
comportamiento en función de los resultados del test. En estos casos y en
otros, la interacción entre los profesionales de genética y primaria puede
ser muy importante.
6.2.1. Análisis genético.
Hay diversos tipos de análisis para la detección de mutaciones en los
genes BRCA1 y BRCA2. Los diversos estudios coinciden en que el análisis
genético es costoso y laborioso en función de la técnica utilizada. La
secuenciación completa del gen es el método más largo y costoso, pero
también el que permite detectar si realmente existe una mutación. Hay
otras alternativas consistentes en analizar aquellos fragmentos del gen (no
se debe olvidar que ambos genes son muy grandes) que presentan mayor
cantidad de mutaciones o aquellas mutaciones que aparecen con más
frecuencia. Este tipo de análisis es más rápido y menos costoso, pero sólo
es recomendable en aquellas poblaciones endogámicas con mutaciones
características (por ejemplo judíos askenazíes).
En los estudios realizados en España, unos realizan la secuenciación
completa del gen(4), otros utilizan el test de truncamiento de proteínas(12,
14, 18) y otros secuenciación de regiones concretas del gen(13, 19).
31
avalia-t
6.3. Limitación de las intervenciones.
Actualmente hay información limitada sobre la historia natural asociada
con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 y sobre la efectividad de las
medidas preventivas en caso de que la mutación exista. Por ello, el
profesional debería evitar recomendar sistemáticamente el test genético y
ofrecer información, educación y consejo para que el paciente valore los
beneficios y riesgos del mismo.
Un aspecto fundamental es que ninguna de las estrategias de detección
temprana o prevención del cáncer de mama u ovario es claramente
satisfactoria. La mamografía ha mostrado reducir la morbilidad y la
mortalidad en mujeres mayores de 50 años. La mastectomía profiláctica y
la ooferectomía no eliminan el riesgo por completo. Los beneficios de la
quimioprevención en mujeres de alto riesgo son evidentes, pero aún no se
sabe si la quimioprofilaxis es efectiva en portadoras de estas mutaciones.
Los pacientes deben entender que las limitaciones del conocimiento
actual son un prerrequisito que se debe considerar a la hora de tomar la
decisión de hacer el test genético.
Las pacientes que consideren realizarse un test genético deben saber que
un resultado positivo no significa que el cáncer se vaya a desarrollar, pero
tienen muchas más probabilidades, y que un resultado negativo no
significa que el cáncer no vaya a ocurrir, sino que tienen el mismo riesgo
que la población general. A aquellas en los que se detecte una mutación
no se les garantiza una mejora en la detección, prevención, tratamiento o
supervivencia.
También puede ocurrir que en mujeres con alto riesgo de cáncer de
mama u ovario no se detecte una mutación en ninguno de los genes. Sin
embargo, en estos casos se debe sospechar de una predisposición
genética debido a otro u otros genes y se debe realizar un seguimiento
intensivo del paciente.
6.4. Implicaciones psicológicas del test.
Las personas que tienen cáncer o los miembros de una familia con un
número elevado de cánceres son los que más se beneficiarán del test
genético. Por ejemplo, aquellos individuos con una mutación podrían
entrar en un seguimiento más frecuente e intensivo, aumentando la
probabilidad de detección temprana, tratamiento menos radical y,
32
Discusión
finalmente, mejores resultados. Los individuos portadores de una mutación
pueden optar por medidas preventivas como la ooferectomía o la
mastectomía profiláctica. La quimioprevención con medicación como el
tamoxifeno u otros agentes preventivos podrían ser ofrecidos a los
pacientes una vez que su eficacia se haya establecido. Algunos pacientes
podrían modificar su estilo de vida y tomar decisiones que afecten a su
trabajo o a su reproducción en base a los resultados del test. También el
test genético podría servir para clarificar el riesgo para los pacientes que
creen tener un riesgo mayor del que realmente tienen, reduciendo así el
estrés psicológico para ellos y sus familias. Por tanto, se debe ser muy
cuidadoso a la hora de ofrecer la posibilidad de realización de un test
genético. Así lo recomiendan el Consejo Nacional de Investigación del
Genoma Humano (USA), la Sociedad Americana de Genética Humana, la
Sociedad Americana de Oncología Clínica, el Comité de Genética del
Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos y el Comité Asesor de la
Oficina para la Investigación de la Salud de la Mujer del Instituto Nacional
de la Salud de EEUU. También lo indica la Sociedad Europea de Genética
Humana.
Mientras que la mayoría de análisis en individuos sin cáncer se realiza
después de que se identifica una mutación en un individuo afectado, las
consecuencias para el miembro de la familia afectado pueden ser
diferentes que para el pariente no afectado. Cuando el individuo
afectado sabe que tiene una mutación, puede haber cierta
preocupación de vivir con incerteza. También puede preguntarse ¿por
qué yo?. El paciente puede entonces elegir un seguimiento adecuado a
la vista de la posibilidad de recurrencia. Además, tiene la responsabilidad
de conocer unos resultados que afectan a otros miembros de su familia y
que quizá debería comunicarles.
Las posibles respuestas psicológicas y los aspectos que se deben
considerar cuando se detecta una mutación en un individuo no afectado
(resultado positivo) incluyen la ansiedad generada por la confirmación de
un riesgo más elevado y la necesidad de un mayor seguimiento,
sentimiento de culpa por la posible transmisión de la mutación a la
descendencia y cierta preocupación relacionada con los aspectos de
privacidad y posible discriminación laboral. Además, el individuo debe
reconocer y analizar el impacto de esta información en sus relaciones.
Podría haber beneficios psicológicos asociados con la información de su
riesgo y de la disponibilidad del test a los miembros de la familia (se
comparte la ansiedad y la sensación de culpa), conduciendo a una
mayor profundidad y mejora de las relaciones familiares.
33
avalia-t
6.5. Educación pretest y consejo genético.
El médico debe trabajar con el paciente ayudándole a considerar los
siguientes aspectos como parte del proceso de la toma de decisiones.
Hay una serie de preguntas que se le deben indicar al paciente para que
reflexione antes de realizarse el test genético, como por ejemplo:
+ ¿Quiero saber más sobre mi riesgo de desarrollar cáncer de mama u
ovario?
+ Si es así, ¿como asimilaré que tengo (o no tengo) una mutación en el
gen BRCA1 o BRCA2 que me puede afectar?
+ Si se detecta una mutación, ¿cómo me enfrentaré al hecho de tener
mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama u ovario?
+ ¿Cambiaré mi seguimiento de la enfermedad si sé que tengo una
mutación en uno de estos genes?
+ ¿Consideraré la posibilidad de cirugía profiláctica sabiendo que la
prevención total no es posible?
+ Si tengo una mutación, ¿cómo me sentiré al compartir esta información
con el resto de los miembros de la familia que pueden estar en riesgo?
+ Si yo no tengo una mutación en los genes BRCA1 o BRCA2 y tampoco los
miembros de mi familia, ¿cómo me sentiré al no tener más información de
la que tenía antes?
+ ¿Qué significará para mí vivir con esta incertidumbre?
+ ¿Qué planes haré a la vista de los resultados positivos o negativos?
+ ¿Cómo me afectará el realizar el test? ¿Y a mi familia cercana?¿Y al
resto de la familia?
+ ¿Quiero hacerme el test? ¿Ahora?, ¿Quizá en el futuro?
Ya hay estudios que indican el impacto negativo del diagnóstico genético
en las pacientes con cáncer. Esto incluye reacciones de preocupación y
dificultades para transmitir sus resultados a sus parientes (20).
34
Discusión
Como mucha gente cambia de opinión sobre la realización del test
genético, es aconsejable un período de espera después de la educación
pretest (antes de proporcionar la muestra). Muchas mujeres utilizan este
tiempo para leer información que tengan sobre el análisis genético y
discutir el asunto con sus familiares (21).
6.6. Medidas profilácticas en las portadoras de mutaciones.
Se ha indicado que pueden existir varias estrategias en aquellas mujeres
con una mutación en el gen BRCA1 o BRCA2 que les haga tener una
mayor susceptibilidad a desarrollar cáncer de mama u ovario. Una de ellas
es intensificar el seguimiento a través de una mayor frecuencia en la
autoexploración, el examen clínico y en la mamografía. Otra posible
alternativa, postulada sobre todo por autores norteamericanos, es la
mastectomía y/o la salpingo-ooferectomía preventivas.
La profilaxis quirúrgica entraña diversas dificultades. Puede haber efectos
psicológicos en las pacientes ya que: a) pierden la función reproductiva
y/o, b) alteran su imagen. La intervención quirúrgica tiene sus riesgos
(complicaciones postoperatorias, infecciones...). En aquellas mujeres
intervenidas no se garantiza que el cáncer de mama u ovario no se vaya
a desarrollar, ya que siempre permanece algo de tejido en el que se
puede desarrollar el cáncer.
En Mayo de 2002 se publicaron dos artículos y un editorial en el New
England Journal of Medicine (22, 23) apoyando la realización de
ooferectomía y salpingo-ooferectomía profilácticas en aquellas mujeres
que fuesen portadoras de una mutación en el gen BRCA1 o BRCA2.
Durante un período de tres años se desarrolló cáncer de mama en 8 de 63
portadoras de mutaciones que habían decidido seguimiento clínico,
frente a ninguna de las 76 portadoras que habían decidido someterse a
cirugía profiláctica. En un estudio multicéntrico (24) con 551 mujeres
portadoras de mutaciones en el gen BRCA1 o BRCA2. Se observó que,
entre las 292 mujeres que decidieron realizar el seguimiento intensivo
apareció cáncer de ovario en 58 de ellas, con un seguimiento medio de
cerca de 9 años. En las 259 mujeres con ooferectomía bilateral se
identificó un tumor de ovario en 6 mujeres.
A pesar de algunos buenos resultados, la mastectomía profiláctica es
controvertida por tres razones: la preocupación sobre los efectos
personales de una cirugía tan drástica, el hecho de que el cáncer de
mama no se desarrolle en todas las portadoras de estas mutaciones, y a
que el cáncer de mama, detectado con seguimiento intensivo, puede ser
35
avalia-t
tratado de un modo efectivo. Aunque el riesgo de cáncer de ovario en las
portadoras de mutaciones es considerablemente más bajo que el riesgo
de cáncer de mama, la ausencia de métodos adecuados de detección
temprana y la letalidad del cáncer de ovario avanzado han impulsado a
muchos oncólogos a recomendar la ooferectomía bilateral después de
haber completado el período de maternidad.
Aunque una mastectomía preventiva podría reducir el riesgo, no existe la
certeza de que este procedimiento protege frente al cáncer de mama, al
igual que la ooferectomía preventiva no evita por completo el desarrollo
de cáncer de ovario y de mama.
6.7. Demanda esperada de análisis genético de los genes BRCA1 y BRCA2.
Encuestas realizadas en individuos de familias con cánceres de mama y
ovario mostraron que el 75-79% de los sujetos deseaban ser analizados y
que alrededor del 16-20% desearían que se les analizase el gen BRCA1. Las
mujeres eran las que más deseaban ser analizadas. Las mujeres estaban
más dispuestas a aceptar el test genético para la susceptibilidad al
cáncer de mama si eran examinadas regularmente por un médico, si
creían que la mamografía detectaba de un modo efectivo el cáncer en
su estado inicial y si creían que el cáncer en fases iniciales es curable (8).
Se ha indicado que del 43 al 57% de los miembros de familias con cáncer
de ovario/mama invitados a participar en programas de análisis genético
ha mostrado su deseo de participar (21, 25).
Una entrevista telefónica realizada en 1013 norteamericanos (26) indicó
que a más de la mitad de los individuos les interesaba mucho someterse a
una prueba genética que diese información sobre su riesgo de desarrollar
algún tipo de enfermedad. Otro 25% declaró estar “algo interesado”. En
caso de existir tratamiento para la enfermedad, el 56% se declaraba muy
interesado y en caso de no existir tratamiento el porcentaje de muy
interesados caía al 25%. Otro estudio en 353 mujeres americanas indicaba
que aproximadamente dos tercios decidirían realizarse el análisis después
de habérseles hecho el consejo genético (27).
Se ha indicado que las personas más predispuestas a realizarse un análisis
genético tienen más años de educación, trabajan a tiempo completo y
perciben un riesgo elevado de padecer cáncer(21, 25). Otro estudio
indicaba que las mujeres que deseaban hacerse el análisis genético
tenían alrededor de 50 años, historia familiar de cáncer y un nivel
educativo elevado (28).
36
Discusión
Todos los datos anteriores, obtenidos en población americana podrían ser
diferentes de las decisiones que tomaría la población gallega, que tiene
una idiosincrasia diferente que puede hacer que sus conocimientos,
actitudes y expectativas sean diferentes a los de otras poblaciones.
Datos provisionales de la Dirección Xeral de Saúde Pública (2) indican que
en Galicia se diagnostican unos 1.000-1.100 casos anuales de cáncer de
mama. Como se ha indicado, del 5 al 10% de los casos son hereditarios, lo
que indicaría que unos 50-110 casos serían susceptibles de portar una
mutación en el gen BRCA1 o BRCA2. Se ha comentado anteriormente que
no todos los sujetos a los que se les hace un consejo genético adecuado,
de modo que les permita tomar una decisión informada y responsable
sobre la realización del test, deciden realizarse el test genético. Las cifras
se sitúan alrededor del 50%, lo que nos dejaría una horquilla de 25-55
personas. Sin embargo, si estas mujeres deciden realizarse el análisis, cabe
la posibilidad de que informen de los resultados a sus parientes en primer
grado consanguíneos, que de este modo deberían ser invitados a
realizarse el test, lo que ampliaría el número de personas a analizar
(hermanos, hijos y quizá madres). Algunas de estas personas también
podrían no querer hacerse el test. Por hacer una estimación, quizá algo
aventurada, y suponiendo correctas las anteriores suposiciones (basadas
en datos de población americana), quizá alrededor de unas 150 personas
podrían querer hacerse el test en Galicia (unos 450.000 euros-75 millones
de pesetas).
A esta cifra habría que añadir los costes de un seguimiento intensivo en las
pacientes a las que se les haya detectado una mutación (mayor número
de mamografías, exámenes clínicos y visitas al especialista).
6.8. Implicación para otros cánceres.
El análisis genético que indique una predisposición a desarrollar un cáncer
cada vez se emplea de un modo más amplio. En este período de
transición, los profesionales de la salud de muchas disciplinas se verán
forzados a integrar estas tecnologías actualmente en desarrollo y extender
el conocimiento de las bases genéticas del cáncer a los pacientes a su
cuidado. Muchos grupos profesionales creen que la disponibilidad del
análisis de predisposición fuera de la investigación puede ser prematura.
Muchos aspectos clínicos claves aún no han sido contestados, los clínicos
aún no tienen la suficiente formación y las características de los tests no
han sido suficientemente definidas (29).
37
avalia-t
El test genético puede ser una importante herramienta terapéutica en los
próximos años, sobre todo debido a su capacidad predictiva, que puede
significar el inicio de estrategias preventivas más adecuadas.
Aunque muy minoritarios respecto a los cánceres esporádicos, existen
casos de predisposición congénita al desarrollo de ciertos cánceres.
Existen dos causas: a) alteración en los genes de reparación del DNA o, b)
mutaciones en oncogenes y/o genes supresores que aparecen en las
células germinales, espermatozoides y óvulos y que son transmitidas de
una generación a otra.
El resultado de heredar una copia mutada de alguno de estos genes es la
reducción del tiempo necesario para la aparición de un cáncer
determinado y por ello implica un aumento en la probabilidad de
padecerlo.
La discusión acerca del efecto psicológico de su detección sobre los
individuos y sus familias también podría aplicarse a estos cánceres, al igual
que la discusión sobre la población diana susceptible de analizar y los
beneficios que se pudieran obtener en base a la existencia de acciones
preventivas efectivas. Se ha indicado por ejemplo que una mutación en el
protooncogen RET predispone a desarrollar cáncer medular de tiroides,
hiperparatiroidismo y/o feocromocitoma. La detección de esta mutación
es suficiente para indicar al paciente una conducta preventiva. Algo
parecido ocurre con las mutaciones detectadas en el gen APC, que
predisponen a un mayor riesgo de desarrollar adenopoliposis colónica
familiar, que si no se controla puede ocasionar cáncer de colon.
6.9. Contextualización.
Se ha indicado que la baja frecuencia de mutaciones en mujeres
españolas(30) en ambos genes con cáncer de mama antes de los 41 años
pone en duda la idoneidad de la realización de un screening sistemático
de DNA en este tipo de pacientes, considerando el coste en tiempo y
dinero de los actuales métodos de laboratorio. Por el contrario, entre las
mujeres diagnosticadas antes de los 41 años, un pariente en primer grado
(o un varón con cáncer de mama en la familia) es un buen predictor de la
existencia de una mutación en uno de los genes y estos pacientes podrían
beneficiarse del test genético.
El cáncer de mama en Galicia es el cáncer con mayor incidencia en
mujeres. Alrededor del 10% de estos cánceres son hereditarios, siendo el
resto esporádicos. El gran tamaño de los genes BRCA1 y BRCA2, unido al
38
Discusión
hecho de que la aparición de mutaciones varía en función de las
diferentes zonas geográficas, hacen que el análisis genético en busca de
una mutación o mutaciones concretas sean complicadas en nuestra
comunidad. Es necesario pues realizar estudios piloto (ya existe alguno) (4)
que permitan establecer el perfil mutacional de esos genes en la
población gallega, lo que permitiría hacer el análisis genético en un
tiempo y a un coste razonables.
39
Conclusiones
5. CONCLUSIONES
La mayoría de los cánceres de mama hereditarios pueden atribuirse a
mutaciones en la línea germinal de los genes BRCA1 y BRCA2. El resto de
los casos familiares se atribuyen a la sobreexpresión de oncogenes u otras
aberraciones genéticas. Las mutaciones en el gen BRCA1 han mostrado
tener una gran prevalencia en familias en las que hay presencia de
cánceres de mama y ovario. El gen BRCA2 se ha asociado con un menor
número de cánceres de ovario y muchos casos de cánceres de mama
masculinos.
Hay importantes aspectos éticos que surgen de la determinación de la
susceptibilidad al cáncer de mama u ovario, por ejemplo: privacidad,
confidencialidad,
implicaciones
familiares.
Importantes
factores
psicosociales serían estigmatización, descenso de la autoestima y
ansiedad, tanto en los portadores como en los no portadores de
mutaciones. Como mucha gente cambia de opinión sobre la realización
del test genético, es aconsejable un período de espera después de la
educación pretest (antes de proporcionar la muestra).
El médico no debe solicitar un análisis genético de ninguno de estos genes
si antes no ha explicado al paciente todos los riesgos y limitaciones de los
resultados del análisis. El médico debe haber realizado el árbol familiar de
la paciente y haber identificado si reúne las características necesarias que
indiquen una posible mutación en el gen BRCA1 o BRCA2. Es
responsabilidad del médico solicitante comunicar personalmente al
paciente los resultados del test y explicarle las alternativas e implicaciones
existentes en función de los resultados obtenidos
Se necesita un entrenamiento específico para los profesionales que van a
proporcionar el consejo genético.
Son necesarios más estudios para identificar y medir de un modo más
exacto los factores genéticos de los cánceres de mama y ovario. Estos
estudios deberían tener como objetivo el valor predictivo positivo,
exactitud, reproducibilidad, sensibilidad y coste-utilidad del test genético
comparado con las alternativas convencionales de análisis.
41
avalia-t
Serán necesarias técnicas sencillas, rápidas y eficientes para reducir la
carga diagnóstica, especialmente si hay una demanda para un test
genético predictivo. Como una gran proporción de mutaciones en los
genes BRCA1 y BRCA2 resultan en un truncamiento de la proteína, el test
de truncamiento de proteínas es un método atractivo para identificar las
mutaciones, aunque no se debe olvidar que la secuenciación del gen es
el método más sensible y específico.
42
Recomendaciones
6. RECOMENDACIONES
Actualmente las técnicas de biología molecular están experimentando un
gran avance. En muy poco tiempo es previsible que se desarrollen
métodos más rápidos y baratos de los que se emplean en la actualidad
para la detección de mutaciones (como los chips de ADN). También se
está trabajando en el desarrollo de programas informáticos como el
BRCAPRO que permitan calcular el riesgo de desarrollar cáncer de mama
u ovario hereditario en función del número de pacientes afectados y su
grado de parentesco, así como otras características de los pacientes (31).
Sin embargo, antes es necesario conocer el perfil mutacional en las
diversas poblaciones y la implicación clínica de algunas alteraciones
encontradas que se desconocen en la actualidad.
Es importante que exista una buena relación médico-paciente y también
buena relación entre los diversos especialistas, para que el acto del
consejo genético (consejo pretest, postest y el consejo propiamente
dicho) se dé en las mejores condiciones posibles.
Sería interesante establecer qué profesionales deben dar el consejo
genético sobre estos genes y quiénes pueden solicitar las pruebas
genéticas. Es imprescindible que el test genético no se realice
directamente en mujeres en riesgo sin haber antes realizado la detección
de mutaciones en un pariente con cáncer de mama u ovario. Un
protocolo viable sería que las unidades de mama de los hospitales fuesen
las encargadas de detectar a las pacientes con alto riesgo y que a su vez
el caso fuese remitido al comité de mama hospitalario (multidisciplinar),
que decidiría la realización del test genético para cada caso clínico. Las
unidades de mama se encargarían del seguimiento y consejo genético a
los pacientes y recomendarían la participación de las pacientes de alto
riesgo en ensayos clínicos.
Una vez que la paciente en riesgo ha decidido hacerse el análisis genético
sería importante que comunicase los resultados del test a sus familiares,
para tranquilizarles o para que se hagan el análisis y puedan tomar las
medidas oportunas.
En Galicia, se podría hacer algún estudio piloto, implicando a diversos
facultativos entrenados en consejo genético, para observar como
responderían las pacientes y sus familias a la posibilidad de realización del
test.
43
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