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Riesgo genético para cáncer mamario asociado a mutaciones de BRCA1/2. Valor
de la mastectomía profiláctica
Prof. Dra. Lucia Delgado Pebé.
Directora del Servicio de Oncología Clínica y Coordinadora de la Unidad de Oncogenética. Hospital de
Clínicas, Facultad de Medicina, UDELAR.
En el mundo globalmente y también en nuestro país, el cáncer de mama es el más
frecuente y la primera causa de muerte por cáncer en la mujer (1). En Uruguay se
diagnostican anualmente un promedio de 1850 casos nuevos y fallecen por esta causa
aproximadamente 650 mujeres por año (2).
Se estima que un 5-10% de los cánceres de mama se desarrollan en pacientes portadores
de una predisposición hereditaria asociada a genes de susceptibilidad de transmisión
autosómica dominante y alta penetrancia, siendo BRCA1[3] y BRCA2[4] los más
frecuentemente involucrados(5). Luego del sexo, este tipo de predisposición hereditaria
es el principal factor de riesgo conocido para el desarrollo de la enfermedad [6,7]. En
efecto, los estudios realizados han mostrado que las mutaciones patogénicas de BRCA,
tales como las truncantes, están fuertemente asociadas con el desarrollo de cáncer de
mama y su aparición a edad más temprana que en las pacientes sin predisposición
genética. Estas mutaciones pueden aumentar 10 a 20 veces el riesgo de cáncer de mama
lo que resulta en un riesgo acumulado que puede alcanzar un 85% a los 70-80 años
(5,8). Además, el porcentaje de casos diagnosticados antes de los 50 años es
significativamente superior en las portadoras de mutaciones de BRCA, en especial de
BRCA1. Por otra parte, las portadoras tienen un riesgo incrementado de desarrollar un
segundo cáncer mamario y otros tumores, en particular cáncer de ovario (5,8). El riesgo
a 10 años de cáncer mamario contralateral para BRCA1 y BRCA2 se ha estimado en 20
y 30%(8)y el riesgo de cáncer de ovario en aproximadamente 13% y 7%
respectivamente (9).Por último, interesa destacar que en las portadoras de mutaciones
de BRCA1 el cáncer de mama puede tener características y una historia natural
diferente, tanto en lo que respecta al pronóstico como a la sensibilidad a los
tratamientos(8).
BRCA1 y BRCA2 codifican proteínas de gran tamaño y múltiples dominios que tienen
un papel principal en la reparación del daño genético. En consecuencia, las mutaciones
que determinan la pérdida de función favorecen la acumulación de mutaciones lo que
contribuye a la carcinogénesis (10,11).
Diagnóstico de riesgo genético asociado de BRCA1/2.
La investigación de mutaciones en BRCA1/2 permite identificar mujeres de alto riesgo
para las cuales se requiere la puesta en marcha de estrategias de prevención y
diagnóstico oportuno adaptadas a dicho nivel de riesgo.
Por otra parte, en las pacientes con cáncer mamario ya diagnosticado la identificación
de mutaciones en BRCA1/2 puede tener implicancias pronósticas y terapéuticas así
como en la prevención de un segundo tumor.
Desde su identificación, se han comunicado más de 1800 mutaciones, polimorfismos y
variantes no clasificadas diferentes en BRCA1 y más de 2000 en BRCA2 (12).
La proporción de familias portadoras de mutaciones de línea germinal y el espectro de
mutaciones es variable y depende de forma importante del tipo de familias y de la
población estudiada. Así, mientras que en algunos grupos étnicos como los judíos
Ashkenazi, unas pocas mutaciones fundadoras son responsables de la mayoría de los
casos de predisposición genética al cáncer de mama y de ovario, en otras poblaciones el
espectro mutacional es heterogéneo [13-18].
La utilización del estudio genético para BRCA se ve limitada por el costo elevado de los
test genéticos, la falta de cobertura por la mayoría de los seguros de salud y la escasa
disponibilidad de equipos multidisciplinarios capaces de brindar asesoramiento
genético. Respecto al costo, es importante aclarar que en las poblaciones que presentan
mutaciones fundadoras, la investigación de mutaciones en BRCA es más simple y
menos costosa que en las poblaciones que no las presentan, en las cuales es necesario
estudiar la región codificadora completa de estos genes.
Mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en América Latina y en Uruguay.
Se han comunicado muy pocos estudios que describan las mutaciones de línea germinal
de BRCA1 y BRCA2 en poblaciones latinoamericanas mediante el análisis de la región
codificadora completa de estos genes [19–23].
Desde hace algo más de una década, en el marco de la colaboración establecida entre el
Servicio de Oncología Clínica y el Departamento Básico de Medicina, pusimos en
funcionamiento una unidad multidisciplinaria abocada al estudio de las predisposiciones
hereditarias al cáncer mamario asociadas a BRCA1/2, introduciendo en nuestro medio
la determinación de mutaciones germinales de los genes BRCA mediante la
combinación del test de la proteína truncada (PTT) y el análisis de heterodúplex (HDA),
seguido de la secuenciación directa de los productos de PCR con bandas variantes
anormales.A través del desarrollo de esta Unidad se proveyó asesoramiento genético a
más de 300 familias y se logró completar el estudio molecular de BRCA1 y BRCA2 en
más de 40 de ellas [24].Debido al elevado costo e insumo de tiempo de las técnicas
utilizadas, las mismas se discontinuaron para poner en marcha el estudio de estos genes
mediante secuenciado masivo de ADN, en el marco de la cooperación con el Instituto
Pasteur de Montevideo y manteniendo el asesoramiento previo y posterior a la
realización de los test genéticos.
Importancia del asesoramiento genético
El asesoramiento genético previo requiere estimar la probabilidad de que la mujer sea
portadora de una mutación patogénica o deletérea en un gen BRCA, para lo cual es
necesario el análisis de la historia oncológica personal y familiar y conocer el grupo
étnico al que pertenece. En base a este análisis se recomienda o no el estudio genético.
Es importante informar a la paciente sobre los potenciales beneficios que resultan de la
identificación de una mutación al permitir tomar decisiones informadas en relación a la
prevención y tratamiento del cáncer de mama, pero también aclarar que el resultado del
test genético puede no ser concluyente. En efecto, existen alteraciones genéticas de
significado incierto y por otra parte, un resultado negativo en una familia en la cual no
se ha identificado previamente una mutación patogénica, no excluye la posible
existencia de una predisposición hereditaria. Esto se debe a que ningún test genético
tiene una sensibilidad del 100% y a que no se conocen todos los genes de
susceptibilidad hereditaria al cáncer de mama, por lo que podría existir una
predisposición hereditaria asociada a un gen de susceptibilidad aún no identificado.
El asesoramiento genético posterior a la realización de los test genéticos es necesario
para explicar el significado del resultado encontrado y las recomendaciones para la
prevención primaria (evitar el desarrollo de la enfermedad) y secundaria (diagnóstico
oportuno) de acuerdo a que se haya identificado o no una mutación patogénica y
tomando en cuenta otros factores de riesgo y la preferencia de la paciente
adecuadamente informada. Asimismo es importante evaluar la necesidad de apoyo
sicológico adaptado. Por último y no menos importante, cuando se identifica una
mutación deletérea, es necesario identificar a los familiares en riesgo de ser portadores,
los cuales pueden ser estudiados para determinar si han heredado o no la mutación y
tomar decisiones informadas tanto en relación a la detección oportuna como a la
prevención primaria.
La prevención primaria del cáncer de mama y de ovario en las mujeres
genéticamente predispuestas. Valor de la cirugía profiláctica
En las mujeres portadoras de una mutación patogénica en BRCA y en las pacientes con
cáncer de mama en las cuales el resultado del estudio es incierto o negativo pero la
historia familiar es altamente sugestiva de una predisposición hereditaria al cáncer
mamario, se recomienda considerar el posible beneficio de la mastectomía y de la
ooforectomía con criterio preventivo o profiláctico.
La mastectomía bilateral profiláctica, con reconstrucción inmediata o diferida,
constituye la opción de prevención primaria más efectiva conocida. La protección que
ofrece es permanente y varía entre el 90% y casi el 100%, según se opte por la
mastectomía subcutánea (se conserva el pezón y la aréola) o la mastectomía total
respectivamente (8, 25, 26). Cuando se considera esta opción también es necesario
tomar en cuenta el riesgo quirúrgico y los riesgos asociados con la posible alteración de
la imagen corporal y de la sexualidad.
.
Por su parte, en las mujeres pre menopáusicas la ooforectomía profiláctica (extirpación
de ambos ovarios) puede reducir el riesgo de cáncer de mama en aproximadamente el
55-65% y de cáncer de ovario en aproximadamente un 90%. Dado que solo es efectiva
en mujeres pre menopáusicas, también es necesario considerar la pérdida de la fertilidad
y los riesgos asociados a la menopausia precoz (27, 28).
La quimioprevención como estrategia alternativa de prevención primaria.
Resultados preliminares indican que el tamoxifeno, un modulador selectivo del receptor
de estrógenos, puede reducir el riesgo de cáncer mamario en las portadoras de
mutaciones de BRCA2 y que la posible reducción es del orden del 60-70%. En las
portadoras de mutaciones de BRCA1, los resultados de los estudios realizados son
contradictorios (29,30).
Diagnóstico oportuno.
Además de los controles mamarios clínicos se recomienda iniciar los controles
imagenológicos 5 a 10 años antes de la edad del diagnóstico más temprano en la familia.
Se recomienda incluir en los controles la resonancia magnética mamaria anual, ya que
en el grupo de mujeres genéticamente predispuestas la sensibilidad de la mamografía es
menor (8, 31,32).
Se trata de una recomendación de expertos ya que aún no se ha demostrado que la
resonancia magnética mamaria reduzca la mortalidad por cáncer de mama.
Las recomendaciones para la prevención deben basarse en el nivel individual de
riesgo, el potencial de las diferentes estrategias de prevención para reducir dicho riesgo,
la duración de su efecto y las prioridades y preferencias de la paciente adecuadamente
informada y asesorada por un equipo multidisciplinario.
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