Download quinupristín / dalfopristín: una nueva generación de antibióticos

REVISIÓN
Farm Hosp 1997; 21 (6): 303-308
QUINUPRISTÍN / DALFOPRISTÍN:
UNA NUEVA GENERACIÓN DE ANTIBIÓTICOS
Izco García, N.; Licenciada en Farmacia, Residente de Farmacia Hospitalaria.
Servicio de Farmacia del Hospital Clínico y Provincial de Barcelona.
Palabras clave:
Qinupristín/dalfopristín. Estreptograminas. Antiinfecciosos.
Resumen:
Quinupristín/dalfopristín es una combinación de
antibióticos perteneciente al grupo de las estreptograminas, que ejerce su acción antiinfecciosa mediante la inhibición de la síntesis proteica. La peculiaridad de estos compuestos es su capacidad
de actuar de forma sinérgica, de modo que su
efecto es bactericida sobre la mayoría de las cepas sensibles. Las bacterias que se muestran
más susceptibles son los gérmenes Gram positivos, incluyendo varias especies de cocos resistentes a los tratamientos antibióticos convencionales. Las resistencias detectadas hasta el momento
afectan principalmente a quinupristín, pero no parecen tener una gran repercusión clínica. Esta
combinación se administra a dosis de 7,5 mg/kg
cada 8-12 horas por vía intravenosa, aunque también se están estudiando las formas orales. Los
estudios realizados hasta ahora demuestran su
eficacia en el tratamiento de infecciones causadas
por bacterias Gram positivas resistentes a los antiinfecciosos actualmente disponibles.
Key words:
Quinupristin/dalfopristin. Streptogramins. Anti-infective agents.
Summary:
Quinupristin/dalfopristin is a combination of antibiotics of the streptogramin group, which exercise their anti-infective effects by protein inhibition.
The particularity of these compounds is their capacity to act synergistically to produce a bactericidal effect on most sensitive strains. The most
susceptible bacteria are Gram-positive microbes,
Correspondencia: Nora Izco García. Servicio de Farmacia.
Hospital Clínic y Provincial de Barcelona. Villarroel 170,
08036 Barcelona.
Fecha de recepción: 25-4-97.
including several species of cocci that are resistant to conventional antibiotic treatment. The resistances detected to date do not seem to have
much clinical repercussion. This combination is
administered intravenously at the dose of
7.5 mg/kg every 8-12 hours, although oral forms
are being studied. The studies that have been
made demonstrate their effectiveness in the treatment of infections caused by Gram-positive
bacteria that currently resistant to available antiinfectious agents.
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INTRODUCCIÓN
Bajo la denominación de estreptograminas se agrupan una serie de antibióticos producidos por diversas
especies de Streptomyces spp., que en base a su estructura pueden clasificarse en dos grupos, A y B. Las moléculas del grupo A son macrolactonas poliinsaturadas,
mientras que las del grupo B son polipéptidos cíclicos.
Una de las principales características de estos compuestos es su capacidad de actuar de forma sinérgica, por lo
que su administración conjunta ofrece dos claras ventajas:
1. Se logra un efecto bactericida frente a la mayoría
de las bacterias sensibles, que no se consigue con el
empleo de cada una de ellas de forma aislada.
2. Se reduce la posibilidad de desarrollo de resistencias frente a estos antibióticos (1-4).
Un ejemplo de asociación es la pristinamicina, aislada a partir de Streptomyces pristinaespiralis, que se ha
empleado en algunos países europeos por vía oral para
el tratamiento de infecciones estafilocócicas, y cuyos
principales componentes son la pristinamicina IA (grupo B) y la pristinamicina IIA (grupo A). Mediante modificaciones estructurales de las estreptograminas naturales, se han sintetizado dos moléculas, dalfopristín
(grupo A) (fig. 1) y quinupristín (grupo B) (fig. 2), cuya
hidrosolubilidad permite su administración por vía pa-
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1. Impide la unión del aminoacil-ARN de transferencia (ARNt) a los ribosomas.
2. Inhibe la formación del enlace peptídico con el
peptidil-ARNt. Estas acciones en parte son debidas a la
unión del antibiótico al ribosoma y, por otra parte, a las
alteraciones conformacionales que esta unión induce
sobre el mismo (1-3, 7-9).
Figura 1.—Dalfopristín.
Los cambios conformacionales inducidos por dalfopristín aumentan la afinidad de quinupristín por el ribosoma, que impide la correcta fijación del peptidil-ARNt
al sitio donador. La consiguiente inhibición de la formación del enlace peptídico da lugar a la síntesis de péptidos incompletos (1, 2, 4, 7).
Cuando ambos antibióticos se administran conjuntamente forman un complejo ternario estable con el ribosoma, bloqueándose la liberación de polipéptidos nacientes. Estos polipéptidos interfieren con el funcionamiento normal del ribosoma y posiblemente inhiben la
actividad peptidil-ARNt sintetasa, disminuyendo la
concentración de ARNt en la célula, con lo que se impide la activación de aminoácidos antes de su incorporación a las cadenas peptídicas y la bacteria es destruida
(4, 10).
SINERGIA
Figura 2.—Quinupristín.
renteral, con la ventaja de seguir manteniendo su actividad sinérgica (1, 2, 3, 5).
Cuando ambas moléculas se emplean en asociación,
actúan principalmente frente a bacterias Gram-positivas, incluyendo los estafilococos meticilín-resistentes,
Enterococcus faecium resistente a glicopéptidos y el
neumococco penicilín-resistente. Además, también se
muestran activos frente a algunos gérmenes Gram-negativos y anaerobios (1, 3, 4, 6).
La combinación quinupristín/dalfopristín se encuentra
todavía en la fase III de los ensayos clínicos, en los que
están siendo administrados en proporción 30:70 (1, 4).
MECANISMO DE ACCIÓN
Quinupristín/dalfopristín inhibe la síntesis de proteínas bacterianas por fijarse a distintos puntos de la subunidad ribosómica 50s durante la fase de elongación.
Esto implica la penetración por difusión en el interior
de la bacteria y la formación de un complejo ternario de
ambos antibióticos con el ribosoma (1-3, 7, 8).
Dalfopristín ejerce su acción mediante el bloqueo de
la peptidiltransferasa, e interfiere con dos etapas de la
fase de elongación:
Como ya se ha mencionado anteriormente, estos antibióticos tienen la capacidad de actuar de forma sinérgica. Así, mientras el empleo de cada uno de estos antibióticos por separado ejerce una acción bacteriostática,
la combinación de ambos consigue un efecto bactericida frente a la mayoría de las bacterias sensibles. El mecanismo propuesto para explicar este fenómeno es el
cambio conformacional inducido en el ribosoma por la
unión de dalfopristín, que aumenta la afinidad de quinupristín por el mismo (1, 2, 11).
Además del efecto bactericida, la sinergia disminuye
la posibilidad de aparición de resistencias en las cepas
sensibles a ambos antibióticos. Así mismo, se ha demostrado que sigue manifestándose en las bacterias que
expresan resistencia cruzada a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B, que se conoce como resistencia MLSB (9).
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Su espectro de actividad abarca principalmente bacterias Gram positivas, incluyendo cepas multirresistentes, aunque también se muestran activos frente a algunas bacterias Gram negativas y anaerobias (1, 8).
Actividad frente a bacterias Gram positivas
Staphylococcus aureus
In vitro quinupristín/dalfopristín es bactericida frente
a S. aureus, tanto sensible como resistente a meticilina
(6, 8, 12-15) y la resistencia a diversos antibióticos no
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parece alterar la sensibilidad de la bacteria a las estreptograminas (6, 8). Las cepas con resistencia inducible o constitutiva frente a antibióticos del grupo
MSLB han demostrado ser sensibles in vitro a la asociación y además no parece que induzcan la aparición
de resistencia por mantenerse la sinergia entre ambos
componentes. Sin embargo, la actividad bactericida se
ve alterada en algunas cepas con resistencia constitutiva a estos antibióticos, ya que se produce un incremento de la concentración mínima inhibitoria (MIC)
(8, 16). Parece tener una actividad igual o superior a
la de vancomicina frente a S. aureus meticilín-resistente (6). La asociación con esta última podría dar lugar a una actividad bactericida superior a la que se logra con cada uno de los fármacos de forma aislada
(8).
En modelos experimentales de endocarditis por S.
aureus meticilín-resistente muestra una eficacia similar
a la de vancomicina frente a cepas sensibles a eritromicina, pero su actividad es inferior en las cepas resistentes a eritromicina (17). Sin embargo, en un estudio posterior, se demostró que la falta de actividad frente a las
cepas de S. aureus meticilín-resistentes con resistencia
constitutiva frente a eritromicina, era debida a un mayor
aclaramiento de dalfopristín, con la consiguiente pérdida de sinergia entre ambos componentes. Esto puso de
manifiesto la necesidad de administrar estos antibióticos tres veces al día para garantizar la obtención de niveles terapéuticos (18).
Enterococcus spp.
Estafilococos coagulasa negativos
Actividad frente a anaerobios
La combinación quinupristín/dalfopristín se muestra
bactericida in vitro frente a estafilococos coagulasa negativos multirresistentes (8). Parece tener una mayor
actividad que meticilina, vancomicina y eritromicina
frente a estos microorganismos (2, 6, 12).
Clostridium perfringens y Lactobacillus spp. son los
anaerobios que mayor sensibilidad muestran in vitro (2,
13), aunque también son susceptibles especies de Bacteroides, Prevotella, Actinomyces, Propionibacterium,
Fusobacterium y Peptostreptococcus (2).
Streptococcus spp.
INTERACCIONES CON OTROS ANTIBIÓTICOS
«IN VITRO»
Se muestran sensibles a la acción bactericida de
quinupristín/dalfopristín in vitro y la resistencia a eritromicina o penicilina parece no alterar la sensibilidad
en el caso de S. pneumoniae, lo que situaría a estos antibióticos en una situación ventajosa frente a la azitromicina y otros macrólidos (6, 8, 17, 19). El orden de
mayor a menor sensibilidad sería: S. agalactiae, S.
pyogenes, S. pneumoniae y S. viridans (6). Distintos
estudios muestran una eficacia frente a los estreptococos similar o superior a la de los macrólidos, vancomicina y ciprofloxacino, mientras que otros autores han
encontrado una actividad inferior a la de ampicilina o
eritromicina (8).
En modelos animales ha demostrado su eficacia en la
profilaxis de endocarditis por estreptococos del grupo
viridans, tanto sensibles como resistentes a eritromicina, lo que unido a su actividad frente a otros cocos
Gram positivos y su reducida incidencia de efectos adversos posibilitaría su empleo como tratamiento profiláctico de la endocarditis (20).
Generalmente se muestran sensibles a la combinación
quinupristín/dalfopristín, mostrando E. faecium una susceptibilidad superior que E. faecalis (6, 8, 12, 14, 21).
Sin embargo, en el caso de los enterococos parece que el
antibiótico muestra una acción bacteriostática en lugar
de bactericida (8, 12, 21), por lo que no estaría indicada
su aplicación en la endocarditis por estas bacterias (21).
En algunos estudios su actividad frente a los enterococos es inferior a la de la ampicilina (8). Las especies de
E. faecium resistentes a vancomicina y otros antibióticos
han demostrado ser sensibles in vitro (2, 8, 21).
Actividad frente a bacterias Gram negativas
Moraxella catarrhalis Haemophylus influenzae son
sensibles in vitro (6, 8, 13), aunque esta última muestra
una sensibilidad inferior, pero en ambos casos muestran
una susceptibilidad superior a la ampicilina (6, 8). También se muestra sensible Neisseria meningitidis, siendo
la actividad comparable a la de ampicilina (6, 13): Mycoplasma pneumoniae; N. gonorrhoeae, mostrando una
actividad similar a la de ampicilina en las cepas sensibles a la penicilina (6); Chlamydia spp. (8), Legionella
y Listeria monocytogenes (2). Las enterobacterias,
Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter spp. son resistentes (2, 6, 8, 13).
In vitro parece ser que la combinación con vancomicina produce sinergia frente a E. faecium multirresistente y S. aureus tanto sensible como resistente a meticilina. Antagoniza la actividad bactericida de la oxacilina y
la gentamicina frente a S. aureus (8), aunque según
otros autores no se observa ningún efecto al asociarlo a
gentamicina o ciprofloxacino frente a S. aureus resistente a meticilina (13). La combinación con ampicilina
da lugar a una acción antagónica frente a E. faecalis (2,
8), mientras que se produce indiferencia al asociarlo
con gentamicina (2). Cuando se combina con ciprofloxacino, cefotaxima o gentamicina, no altera la actividad
de éstos frente a las bacterias Gram negativas (2, 8, 13).
EFECTO POSTANTIBIÓTICO
El efecto postantibiótico, o persistencia de la acción
antibacteriana tras la exposición al antibiótico y una vez
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que éste ha desaparecido del medio, parece ser mayor
para los fármacos que inhiben la síntesis proteica que
para los que inhiben la síntesis de la pared bacteriana.
Quinupristín/dalfopristín posee un efecto postantibiótico significativo sobre microorganismos Gram positivos, aunque la duración de este fenómeno depende de
los gérmenes considerados y de su patrón de resistencia
a distintos antibióticos (3, 8, 12). En cualquier caso, parece ser debido a la estabilidad del complejo formado
por los antibióticos y el ribosoma (12). En un estudio
realizado para determinar la duración de este fenómeno
en cepas de S. aureus, se observó que era más prolongado al exponer a las bacterias a mayores concentraciones
de antibiótico durante poco tiempo que el someterlas a
bajas concentraciones durante períodos más prolongados. Esto podría explicarse por la presencia de un
mayor número de moléculas disponibles para unirse a
los ribosomas e inhibir su acción. Así mismo, el efecto
postantibiótico era más prolongado en las cepas sensibles a los antibióticos pertenecientes al grupo MLSB
que en las resistentes (15).
En este trabajo, los autores concluyeron que en función
de la semivida biológica y efecto postantibiótico de quinupristín/dalfopristín, se podrían administrar dos veces al
día, pero posteriormente, en base a la distinta velocidad
de metabolización de ambos fármacos, se ha establecido
que deben administrarse tres veces al día, especialmente
en infecciones graves, para que se pueda mantener el
efecto sinérgico entre ambos compuestos (18).
RESISTENCIA
Muchos bacilos Gram negativos son intrínsecamente
resistentes a las estreptograminas, ya que la membrana
externa impide la entrada de moléculas de elevado peso
molecular y de carácter hidrofílico (1). En cuanto a los
mecanismos de adquisición de resistencias en los gérmenes inicialmente sensibles, se han descrito tres mecanismos:
1. Modificación de la diana molecular por metilación de la subunidad 23s ribosomal: conduce a una resistencia cruzada a los macrólidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B, y se conoce como resistencia
MLSB. Este mecanismo no afecta a las estreptograminas
del grupo A, lo que explicaría la actividad de quinupristín/dalfopristín frente a diversas bacterias resistentes a
eritromicina, ya que se mantiene la sensibilidad a dalfopristín y la sinergia entre ambos componentes (1, 12).
Sin embargo, si coexiste con la resistencia a dalfopristín
por la síntesis de enzimas inactivantes, la sensibilidad a
la combinación se ve disminuida (16).
2. Inactivación del fármaco mediante hidrolasas
(quinupristín) o acetilasas (dalfopristín): si una bacteria
produce ambos tipos de enzimas se produce resistencia
a la asociación. Así mismo, como ya se ha citado anteriormente, la producción de acetilasas por cepas con resistencia MLSB conduciría a la ineficacia de esos antibióticos.
3. Expulsión activa del fármaco: no afecta a las estreptograminas del grupo A (1).
Aunque hasta el momento parece que la resistencia a
estos antibióticos no es significativa, también es verdad
que su empleo sólo se ha realizado de forma restringida
y es de suponer que estará muy influenciada por el uso
adecuado de estos antibióticos.
FARMACOCINÉTICA
Los estudios realizados acerca de la farmacocinética
son todavía escasos y quedan muchos aspectos en los
que profundizar. La vía de administración más estudiada es la intravenosa, ya que la oral está en una fase
más precaria de los ensayos clínicos, por lo que únicamente se hace referencia a la primera. En un estudio
doble ciego aleatorizado y controlado con placebo en
26 voluntarios sanos, se observó una relación lineal
entre la dosis administrada y la concentración máxima
alcanzada. Al administrar dosis superiores a 4,6 mg/kg
las concentraciones plasmáticas obtenidas superaban
la concentración mínima bactericida (CMB) y la concentración mínima inhibitoria (CMI) de los estreptococos y estafilococos, por lo que concluían que la dosis adecuada para lograr la eficacia y evitar la aparición de reacciones adversas debía oscilar entre
5-15 mg/kg dos veces al día, aunque posteriormente,
como ya se ha indicado, se demostró que era mejor reducir el intervalo de dosificación, principalmente en
las infecciones graves, debido al mayor aclaramiento
de dalfopristín (22).
En los ensayos clínicos que se están llevando a cabo,
las dosis empleadas son de 7,5 mg/kg cada 8-12 h en
perfusión de una hora, tras la dilución en al menos
250 ml de solución glucosada al 5% para minimizar las
reacciones locales en el punto de administración. La duración del tratamiento depende del tipo de infección y
de la respuesta clínica observada (23).
Quinupristín presenta una unión a las proteínas plasmáticas del 23-32% y un volumen de distribución de
1,4-1,6 l/kg, mientras que en el caso del dalfopristín estos datos son de un 50-56% y de 0,6-1,9 l/kg aproximadamente. La semivida biológica es de alrededor de 1,31,5 horas. Ambos compuestos son metabolizados, principalmente en el hígado, y al menos uno de los
metabolitos de dalfopristín es activo, ya que la acción
antibacteriana persiste cuando ya no es posible detectar
fármaco inalterado mediante HPLC. Los metabolitos
son excretados principalmente en las heces, suponiendo
la excreción urinaria aproximadamente un 20% de la
dosis administrada (22, 23).
RESULTADOS OBTENIDOS EN EL PROGRAMA
DE USO COMPASIVO
Actualmente existe un programa para el uso compasivo de quinupristín/dalfopristín en EE.UU. y Europa
dirigido al tratamiento de infecciones por bacterias
Gram positivas resistentes a vancomicina o en pacientes
que no toleran la administración de este antibiótico (3).
Hasta la fecha varios centenares de personas han sido
incluidos en este protocolo de emergencia y los resulta-
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dos publicados destacan la eficacia de quinupristín/dalfopristín en el tratamiento de infecciones por E. faecium
resistente a vancomicina y S. aureus meticilín resistente
(3, 24).
Se ha descrito un caso de utilización en una niña de
ocho meses con una infección del sistema nervioso central por E. faecium resistente a vancomicina, en la que
la administración de cloranfenicol y gentamicina no resultó eficaz y se optó por el uso compasivo de quinupristín/dalfopristín, tanto por vía intravenosa como intratecal, lográndose la curación (25).
En una mujer de 46 años con una infección de la válvula aórtica por E. faecium resistente a vancomicina, el
tratamiento con este nuevo antibiótico a dosis de 500 mg
cada ocho horas por vía intravenosa también consiguió
la resolución de la infección al cabo de 25 días (26).
En tres pacientes con peritonitis debida a diálisis peritoneal ambulatoria, en la que se aisló E. faecium resistente a vancomicina, dos pacientes respondieron rápidamente al tratamiento, mientras que el tercero inicialmente tuvo una recaída pero respondió al retirar la
cánula de la diálisis y aplicar un segundo ciclo de tratamiento (27).
En un caso de infección de una herida causada por S.
aureus meticilín-resistente en la que tras dos semanas
de tratamiento con vancomicina la paciente desarrolló
el síndrome de Stevens-Johnson, la administración de
las estreptograminas durante 4 semanas logró la resolución de la infección. Aunque a las cuatro semanas hubo
de suspenderse la administración del antibiótico por la
aparición de leucopenia, la respuesta fue buena y la linfopenia revirtió a los dos meses de finalizar el tratamiento (28).
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constituir una buena alternativa terapéutica para el tratamiento de gérmenes como S. aureus resistente a vancomicina, S. pneumoniae resistente a penicilina o eritromicina y E. faecium resistente a vancomicina. Sin embargo, su aplicación inicialmente debería responder a
una buena política de antibióticos, para evitar un uso incorrecto que posibilitaría la aparición de resistencia a
los dos componentes de la mezcla, con la consiguiente
pérdida de actividad.
Además, el desarrollo de las formas orales, actualmente en fase de investigación, permitiría seguir el
tratamiento de forma más cómoda para el paciente y
con un considerable ahorro del gasto farmacéutico.
Así mismo puede constituir una buena alternativa en
la profilaxis en endocarditis por bacterias Gram positivas resistentes a los antibióticos actualmente disponibles o en las situaciones en los que éstos sean mal tolerados.
Sin duda habrá que esperar los resultados de los ensayos que se están llevando a cabo actualmente para determinar la utilidad de estos fármacos y la repercusión
que tiene su empleo a una escala más amplia en la aparición de cepas bacterianas resistentes. Otro de los aspectos en los que se debería profundizar es la interacción con otros antibióticos para poder garantizar su
empleo en el tratamiento de infecciones polimicrobianas en las que estén implicados gérmenes sensibles a
quinupristín/dalfopristín. Queda también por estudiar la
farmacocinética de los metabolitos activos generados a
partir de dalfopristín, así como su intervención en la actividad antiinfecciosa. El hecho de que no sean activos
frente a E. faecalis implica la importancia de seguir investigando en la búsqueda de nuevos antiinfecciosos
que sean activos frente a estos gérmenes.
REACCIONES ADVERSAS
BIBLIOGRAFÍA
Los datos sobre la tolerancia a quinupristín/dalfopristín todavía son insuficientes por haberse realizado estudios con un número reducido de pacientes. En un estudio realizado para detectar las reacciones adversas a este nuevo antibiótico en voluntarios sanos, no se
observaron alteraciones bioquímicas, hematológicas o
físicas significativas respecto al grupo placebo. Las
reacciones adversas más frecuentemente detectadas fueron reacciones locales (eritema, dolor o picor en el punto de inyección, de carácter reversible), gastrointestinales (vómitos y diarrea) y cefalea (23).
Según los datos obtenidos a partir de los ensayos clínicos se ha observado ocasionalmente un incremento de
las transaminasas, pero en ningún caso ha supuesto la
aparición de una disfunción hepática sintomática (2).
CONCLUSIONES
Debido a la repercusión que tiene la aparición cada
vez más frecuente de bacterias Gram positivas resistentes a los antibióticos actualmente disponibles, adquiere
más importancia el disponer de nuevos fármacos antiinfecciosos de reserva para poder actuar frente a ellos.
Por ello, estos nuevos antibióticos posiblemente puedan
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