Download Utilidad del testeo del polimorfismo del inhibidor del activador del

ISSN 1668-2793
Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
IECS
Informe de Respuesta Rápida Nº 74
Instituto de Efectividad
Clínica y Sanitaria
Ciudad de Buenos Aires
Argentina
www.iecs.org.ar
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Informe de Respuesta Rápida N° 74
Mayo 2006
Utilidad del testeo del
polimorfismo del inhibidor del
activador del plasminógeno
4G/5G para el aborto recurrente
/ Usefulness of plasminogen
activator inhibitor 4G/5G
polymorphism testing in recurrent
miscarriage
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Informe de Respuesta Rápida N° 74
Utilidad del testeo del polimorfismo del inhibidor del activador del plasminógeno 4G/5G para el aborto recurrente
Fecha de realización: Mayo 2006
ISSN 1668-2793
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Dirección
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Dr. Andrés Pichon-Riviere
Investigadores
Dra. Andrea Alcaraz
Dr. Ariel Bardach
Dr. Daniel Ferrante
Dr. Sebastián García Martí
Dr. Demián Glujovsky
Dra. Analía López
Dr. Alejandro Regueiro
Para citar este informe:
Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (www.iecs.org.ar). Utilidad del testeo del polimorfismo del
inhibidor del activador del plasminógeno 4G/5G para el aborto recurrente. Documentos de Evaluación
de Tecnologías Sanitarias, Informe de Respuesta Rápida N° 74, Buenos Aires, Argentina. Mayo 2006.
RESUMEN
Utilidad del testeo del polimorfismo del inhibidor del activador del plasminógeno 4G/5G
para el aborto recurrente
Contexto clínico
Se considera aborto recurrente a la pérdida consecutiva de 3 embarazos previamente
reconocidos clínicamente, antes de la semana 20 de gestación. La incidencia es de alrededor del
1% de las mujeres en edad fértil. Luego de haber realizado una evaluación de rutina que incluye
cariotipos parentales, estudio de función tiroidea, histerosalpingografía o ecografía, y tests de
anticuerpos antifosfolipídicos, a más del 50% de los casos de abortos recurrentes no se les
encuentra la causa específica. Sin embargo, el pronóstico de viabilidad para un siguiente
embarazo en estas parejas es de aproximadamente 70%. Para lograr un embarazo exitoso es
importante que haya un adecuado equilibrio entre las sustancias coagulantes y la fibrinolisis para
evitar trombosis y hemorragias. Una variedad de factores que regulan la fibrinolisis han sido
estudiados, entre ellos el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI) 1. Cuando sus niveles se
encuentran
aumentados
se
produce
hipofibrinolisis
favoreciéndose
la
formación
de
microtrombosis placentarias y alteraciones en la migración celular lo que puede conducir a un
aborto. El gen que codifica para la proteína PAI-1 es el PAI 4G/5G. El polimorfismo del este gen
en su variante homocigota 4G/4G llevaría a un aumento de los niveles plasmáticos de PAI-1.
Objetivo
Evaluar la evidencia sobre la utilidad clínica del testeo del polimorfismo del PAI 4G/5G para el
estudio del aborto recurrente.
La tecnología
La variación genética 4G/4G del PAI 4G/5G se ha relacionado con varias enfermedades
vasculares tales como infarto del miocardio y trombosis venosa profunda y podría estar
relacionada con desórdenes del embarazo tales como pre-eclampsia severa, hipertensión
inducida por el embarazo, retraso de crecimiento intrauterino, feto muerto y aborto recurrente.
La técnica más utilizada para detectarla es la de polimorfismos en fragmentos de restricción por
reacción en cadena de la polimerasa (RFLP-PCR).
Métodos
Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Cochrane,
DARE, LILACS, NHS NICE, EMBASE), en buscadores genéricos de Internet, en agencias de
evaluación de tecnologías sanitarias y en financiadores de salud.
Resultados principales
Se encontraron 7 estudios orientados a demostrar asociación entre el polimorfismo del gen 4G/5G
del PAI-1 y aborto recurrente. Todos ellos utilizaron técnica RFLP-PCR. En 2 de ellos no se
demostró asociación y en uno si. En los otros 4 solo se demostró asociación si el genotipo
homocigota 4G/4G se combinaba con poliquistosis ovárica (en 2 de los estudios), deleción del
gen de la enzima convertidora de angiotensina, o polimorfismo Val34Leu del gen del factor XIII de
la coagulación. En el estudio que demostró asociación entre polimorfismo PAI 4G/5G y aborto
recurrente esta se veía potenciada si se asociaba al polimorfismo del gen C677T de la
metilentetrahidrofolato reductasa.
Guías de práctica clínica: Se consultaron las guías para el manejo de aborto recurrente del
Colegio Estadounidense de Obstetricia y Ginecología, del Colegio Real de Obstetricia y
Ginecología del Reino Unido, de la Sociedad Argentina de Medicina Reproductiva y la guía de uso
de agentes antitrombóticos durante el embarazo del Consenso de Antitrombosis y Terapia
Trombolítica del Colegio Estadounidense de Médicos de Tórax. En ninguna de ellas se menciona
la necesidad de realizar testeo del polimorfismo del gen PAI 4G/5G en el estudio de aborto
recurrente.
Evaluaciones de tecnologías sanitarias: No se encontraron evaluaciones de tecnologías sanitarias
entre las fuentes consultadas.
Políticas de cobertura: No se encontraron políticas de cobertura entre las agencias consultadas.
Conclusiones
No existe evidencia suficiente que avale la asociación del polimorfismo del gen PAI 4G/5G con
aborto recurrente. Los resultados obtenidos en los estudios son discordantes. Algunos estudios
sugieren que la coexistencia de genotipo homocigota 4G/4G con otros factores que también
elevan los niveles plasmáticos de PAI-1 podría estar asociado a un mayor riesgo de pérdida del
embarazo.
Por otro lado no existe ninguna intervención terapéutica que se haya evaluado específicamente
para este subgrupo de pacientes.
Por lo expuesto anteriormente, existe evidencia insuficiente para avalar el testeo del polimorfismo
del gen PAI 4G/5G como parte de la evaluación de pacientes con aborto recurrente.
ABSTRACT
Usefulness of plasminogen activator inhibitor 4G/5G polymorphism testing in recurrent
miscarriage.
Clinical setting
Recurrent spontaneous miscarriage is the loss of 3 consecutive previously and clinically diagnosed
pregnancies, before the 20th week of gestation. Its incidence is about 1% in women of childbearing potential. After performing a routine evaluation which includes parental kariotype, thyroid
function tests, hysterosalpingography or ultrasound and antiphospholipid antibody testing, over
50% of recurrent miscarriages have no specific cause. However, the viability prognosis of the
following pregnancy in these couples is approximately 70%. To achieve a successful pregnancy, it
is important to have an adequate balance between blood-clotting substances and fibrinolysis to
prevent thrombosis and hemorrhages. Several factors regulating fibrinolysis have been studied,
among them, the plasminogen activator inhibitor (PAI) 1. When its levels are high, hypofibrinolysis
appears favoring the formation of placental microthrombosis and changes in cell migration which
may lead to miscarriages. The gene which codifies the PAI-1 protein is PAI 4G/5G. The gene’s
polymorphism in its homozygotic 4G/4G variant would lead to an increase in PAI-1 plasma levels.
Purpose
To assess the evidence on the clinical usefulness of plasminogen activator inhibitor 4G/5G
polymorphism testing in recurrent miscarriage.
The technology
The genetic 4G/4G variation of PAI 4G/5G has been linked to several vascular diseases such as
myocardial infarction and deep vein thrombosis and could be related to pregnancy disorders such
as severe preeclamsia, pregnancy induced hypertension, intrauterine growth retardation, stillbirth
and recurrent miscarriage.
The most common technique used to detect it is restriction fragment length polymorphism by
polymerase chain reaction (RFLP-PCR).
Methods
A search was started on the main literature databases (MEDLINE, Cochrane, DARE, LILACS,
NHS NICE, EMBASE), on the Internet’s general search engines, health technology assessment
agencies and health sponsors.
Main results
Seven trials whose aim was to demonstrate the association between the PAI-1 4G/5G
polymorphism and recurrent miscarriage were found. All of them used the RFLP-PCR technique.
Two showed no association and one did. In the other four, association was demonstrated if the
homozygotic 4G/4G combined with polycystic ovarian syndrome (two studies), deletion of the
angiotensin I-converting enzyme gene or coagulation factor XIII Val34Leu polymorphism. In the
study that demonstrated the association between PAI 4G/5G polymorphism and recurrent
miscarriages, this was greater if associated with methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T
polymorphism.
Clinical practice guidelines: Guidelines for the management of recurrent miscarriages issued by
the American College of Obstetricians and Gynecologists, the Royal College of Obstetricians and
Gynecologist, the Argentine Society on Reproductive Medicine and the guidelines on
antithrombotic agents use during pregnancy issued by the American College of Chest Physicians
(Consensus Conference on Antithrombotic Therapy and Thrombolic Therapy) were consulted.
None of them mentioned the need of performing plasminogen activator inhibitor 4G/5G
polymorphism testing in recurrent miscarriage.
Health technology evaluations: No health technology assessment was found among the sources
consulted.
Coverage policies: No coverage policy was found among the agencies consulted.
Conclusions
There is not enough evidence to support the association between PAI 4G/5G polymorphism and
recurrent miscarriage. The results obtained in the trials are inconsistent. Some studies suggest
that the coexistence of homozygotic 4G/4G genotype with other factors that also raise PAI-1
plasma levels could be associated with a higher risk of miscarriage.
On the other hand, there is no therapeutic intervention which has been specifically assessed for
this subgroup of patients.
As previously mentioned, there is not enough evidence to support plasminogen activator inhibitor
4G/5G polymorphism testing as part of the evaluation of patients with recurrent miscarriages.
1. INTRODUCCION
Se considera aborto recurrente a la pérdida consecutiva de 3 embarazos previamente reconocidos
clínicamente, antes de la semana 20 de gestación. La incidencia es de alrededor del 1% de las
mujeres en edad fértil. (1)
Entre sus causas se encuentran factores genéticos como la aneuploidía embrionaria y las
anomalías cromosómicas parentales; factores hormonales, principalmente el hipotiroidismo;
anomalías de la anatomía pelviana como las anomalías mullerianas, la incompetencia itsmicocervical y la miomatosis uterina; y factores hemato-inmunológicos como el síndrome
antifosfolipídico y algunas trombofilias.
Luego de haber realizado una evaluación de rutina que incluye cariotipos parentales, estudio de
función tiroidea, histerosalpingografía o ecografía, y tests de anticuerpos antifosfolipídicos, a más
del 50% de los casos de abortos recurrentes no se les encuentra la causa específica. Sin
embargo, el pronóstico de viabilidad para un siguiente embarazo en estas parejas es de
aproximadamente 70%. Este pronóstico empeora en la medida que la paciente incrementa su
edad o el número de abortos previos. (2,3)
Para lograr un embarazo exitoso es importante que haya un adecuado equilibrio entre las
sustancias coagulantes y la fibrinolisis para evitar trombosis y hemorragias (4-6). Una variedad de
factores que regulan la fibrinolisis han sido estudiados, entre ellos el PAI-1. Esta proteína es
sintetizada por células endoteliales y hepatocitos y está presente en los gránulos alfa de las
plaquetas y en el plasma. Cuando sus niveles se encuentran aumentados se produce
hipofibrinolisis favoreciéndose las formación de microtrombosis placentarias y alteraciones en la
migración celular.
El gen que la codifica para la proteína PAI-1 es el PAI 4G/5G que se encuentra en el cromosoma
7. Numerosas sustancias regulan su síntesis como por ejemplo: 1- a nivel endotelial: endotoxina,
interleuquina 1, factor de necrosis tumoral, trombina y diversos factores de crecimiento aumentan
dicha síntesis, 2- la insulina sería el principal regulador de la síntesis de PAI-1 a nivel del
hepatocito. (7-12) También parece ser que varios polimorfismos genéticos entre los que se
encuentra el polimorfismo del gen PAI 4G/5G, llevarían a un aumento de los niveles plasmáticos
de PAI-1.
2. OBJETIVO
Evaluar la evidencia sobre la utilidad clínica del testeo del polimorfismo del inhibidor del activador
del plasminogeno tisular 4G/5G para el estudio del aborto recurrente.
3. LA TECNOLOGIA
Cualquier alteración mínima en la cascada de la fibrinolisis que conduzca a la hipofibrinolisis puede
interferir con la implantación y el embarazo temprano debido a la generación de microtrombosis
placentaria y alteraciones en la migración celular. (7,8)
Recientemente se ha establecido la asociación entre el polimorfismo 4G/5G en el gen del PAI-1 y
los niveles plasmáticos del mismo. Se postula que una de sus variantes alélicas, la homocigota
para 4G/4G, podría llevar a un aumento de los niveles plasmáticos de PAI-1 favoreciendo la
hipofibrinolisis. Esta variación genética se ha relacionado con varias enfermedades vasculares
tales como infarto del miocardio y trombosis venosa profunda (9-12), y parece relacionarse a
desórdenes del embarazo tales como pre-eclampsia severa, hipertensión inducida por el
embarazo, retraso de crecimiento intrauterino, feto muerto y aborto recurrente (13-15).
La técnica más utilizada para detectarla es la de polimorfismos en fragmentos de restricción por
reacción en cadena de la polimerasa (RFLP-PCR).
4. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN
Fuentes de información
Se realizó una búsqueda bibliográfica en: bases de datos electrónicas (MEDLINE, LILACS,
EMBASE, Colaboración Cochrane), agencias de evaluación de tecnologías sanitarias (Agencia
Canadiense, Agencia Catalana, NICE, Base de datos de INAHTA) y financiadotes (AETNA,
MEDICARE, Blue Cross Blue Shield, NHS)
Estrategia de búsqueda empleada:
En las bases de datos electrónicas se utilizaron diferentes combinaciones de las siguientes
palabras clave: “plasminogen activator inhibitor 4G/5G”, “plasminogen activator inhibitor”, “PAI”,
“thrombophilic polymorphisms”, “recurrent pregnancy loss”, “abortion”, “early pregnancy loss”,
“pregnancy loss”, “recurrent miscarriage”, “abortion habitual”, "Abortion, Habitual"[MeSH] y
“Plasminogen Inactivators"[MeSH].
Se priorizaron estudios que relacionaran el testeo del PAI con el punto final aborto recurrente.
5. RESULTADOS
Estudios clínicos:
Se encontraron 7 estudios orientados a demostrar asociación entre el polimorfismo del gen 4G/5G
del PAI-1 y aborto recurrente. Todos ellos utilizaron técnica RFLP-PCR.
Wolf y col. realizaron un estudio de corte transversal de 32 mujeres con infertilidad, 49 con al
menos 2 abortos tempranos inexplicados y 102 controles. No encontraron asociación entre el
polimorfismo del PAI y aborto recurrente y/o infertilidad. Entre las pacientes con aborto recurrente
el genotipo 4G/4G fue hallado en el 35% de las pacientes versus el 31% en los controles (p=0,49).
(16)
Glueck y col. estudiaron la asociación de trombofilia, hipofibrinolisis y ovarios poliquísticos con
aborto recurrente definido como 3 o más pérdidas consecutivas de embarazos de menos de 20
semanas de gestación, incluyeron 33 mujeres con poliquistosis y aborto recurrente, 16 pacientes
con aborto recurrente sin poliquistosis y 44 controles. Entre los factores que midieron se
encontraba la actividad del PAI-1 que es el producto proteico del gen PAI 4G/5G. Encontraron que
las mujeres con poliquistosis y aborto recurrente tuvieron mayor porcentaje de PAI alto que las
controles (38% vs 8% p=0,004). Esta asociación no se observó entre pacientes con aborto
recurrente sin poliquistosis con respecto a las controles. (6% vs. 8%, P=n/s). (17)
Buchholz y col estudiaron 184 pacientes con historia de 2 o más abortos espontáneos inexplicados
y 127 controles. Analizaron tanto el polimorfismo del PAI 4G/5G como de la deleción (D) de la
enzima convertidora de angiotensina (ACE) que lleva a niveles elevados de PAI-1 en plasma. Las
pacientes homocigotas para el alelo D del gen de la ACE, que resulta en concentraciones elevadas
de PAI-1 e hipofibrinolisis, que además tienen genotipo 4G/4G del PAI que también incrementa los
niveles plasmáticos de PAI-1, tienen un riesgo aumentado de aborto espontáneo. (13,6% vs. 4,7%;
p=0,01). Ninguno de los dos genotipos por separado tuvo diferencias significativas entre
abortadoras y controles. (18)
Dossembach-Glaninger y col. estudiaron 49 pacientes con historia de 2 abortos tempranos
consecutivos o 3 a 6 no consecutivos y 48 controles pareados sanas. Se estudiaron varios factores
genéticos entre los que se encontraba el polimorfismo del PAI 4G/5G. La ocurrencia aislada de
genotipo 4G/4G no tuvo asociación significativa con aborto recurrente. Cuando se asocia este
genotipo con el polimorfismo del factor de coagulación XIII Val34Leu el riesgo de pérdida temprana
del embarazo aumenta con un OR = 2,4 (IC 95% 1,1 a 5,5) con respecto al grupo control. (19)
Krause y col. realizaron un estudio de factores de riesgo protrombóticos entre los que se
encontraba el PAI 4G/5G en 133 mujeres con aborto recurrente y 133 controles sanas pareadas
por edad. La variante 4G/4G del PAI no resultó ser un factor de riesgo para aborto recurrente (OR
1,04 IC 95% 0,6 a 1,9). (20)
Guan y colaboradores realizaron un estudio con 137 pacientes con al menos 3 abortos
inexplicados durante el primer trimestre del embarazo y 117 controles siendo estas pacientes con
al menos un embarazo y sin historia de complicaciones del mismo. La frecuencia del genotipo 4G
homocigota y 4G homo o heterocigota del PAI-1 fue mayor en grupo paciente (45,7% y 66,1%) que
en las mujeres control (17,1% y 46,6%) (p<0,01). El genotipo 4G/4G estuvo asociado con aborto
recurrente espontáneo temprano (OR 4,8; IC95% 2,23 a 10,35). La presencia del genotipo 4G/4G
asociado al polimorfismo del gen C677T de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) estuvo
asociado con un riesgo mayor de aborto espontáneo temprano (OR 6,20; IC 95% 2,62 a 14,67).
(21).
Zhao y col. realizaron un estudio en 101 pacientes chinas con poliquistosis ovárica y 42 controles.
El tipo 4G fue mas frecuente en el grupo poliquistosis (57% vs 38%, p<0,05). Entre las pacientes
que tuvieron aborto espontáneo hubo mayor distribución del tipo 4G (79% vs 38% de un total de 27
pacientes; p<0,05). Los autores concluyen que podría haber asociación entre poliquistosis y
polimorfismo 4G en mujeres chinas con aborto espontáneo. (22)
Guías de práctica clínica:
Se consultaron las guías para el manejo de aborto recurrente del Colegio Estadounidense de
Obstetricia y Ginecología (23), del Colegio Real de Obstetricia y Ginecología del Reino Unido (24),
de la Sociedad Argentina de Medicina Reproductiva (25) y la guía de uso de agentes
antitrombóticos durante el embarazo de la Comisión de antitrombosis y terapia trombolítica del
Estadounidense de Médicos de Tórax (26). En ninguna de ellas se menciona la necesidad de
realizar testeo del polimorfismo del gen PAI 4G/5G en el estudio de aborto recurrente.
Evaluaciones de tecnologías sanitarias:
No se encontraron evaluaciones de tecnologías sanitarias que incluyan el testeo del PAI 4G/5G
para aborto recurrente en las fuentes consultadas.
Políticas de cobertura:
No se encontraron políticas de cobertura que incluyan el testeo del PAI 4G/5G en aborto
recurrente entre las agencias consultadas.
6. CONCLUSIONES
No existe evidencia suficiente que avale la asociación del polimorfismo del gen PAI 4G/5G con
aborto recurrente. Los resultados obtenidos en los estudios son discordantes. Algunos estudios
sugieren que la coexistencia de genotipo homocigota 4G/4G con otros factores que también elevan
los niveles plasmáticos de PAI-1 podría estar asociado a un mayor riesgo de pérdida del
embarazo.
Por otro lado no existe ninguna intervención terapéutica que se haya evaluado específicamente
para este subgrupo de pacientes.
Por lo expuesto anteriormente, existe evidencia insuficiente para avalar el testeo del polimorfismo
del gen PAI 4G/5G como parte de la evaluación de pacientes con aborto recurrente.
7. BIBLIOGRAFIA
1. Salat-Baroux, J. Recurrent spontaneous abortions. Reprod Nutr Dev 1988; 28:1555.
2. Clifford K, Rai R, Regan L. Future pregnancy outcome in unexplained recurrent first trimester
miscarriage. Hum Reprod 1997;12:387–9.
3. Brigham SA, Conlon C, Farquharson RG. A longitudinal study of pregnancy outcome following
idiopathic recurrent miscarriage. Hum Reprod 1999;14:2868–71.
4. Preston, F.E., Rosendaal, F.R., Walker, I.D. et al. Increased fetal loss in women with heritable
thrombophilia. Lancet 1996;348:913-916.
5. Buchholz, T. and Thaler, C.J. Inherited thrombophilia: impact on human reproduction. Am. J. Reprod.
Immunol 2003;49:1-13.
6. Hickey, M. and Fraser, I.S. Clinical implications of disturbances of uterine vascular morphology and
function. BaillieÁres Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. 2000;14:937-951.
7. Feng, Q., Liu, Y., Liu, K. et al. Expression of urokinase, plasminogen activator inhibitors and urokinase
receptor in pregnant rhesus monkey uterus during early placentation. Placenta 2000;21:184-193
8. Lockwood, C.J. Regulation of plasminogen activator inhibitor 1 expression by interaction of epidermal
growth factor with progestin during decidualization of human endometrial stromal cells. Am. J. Obstet.
Gynecol.2001;184:798-804.
9. Sartori, M.T., Wiman, B., Vettore, S. et al. 4G/5G polymorphism of PAI-1 gene promoter and fibrinolytic
capacity in patients with deep vein thrombosis. Thromb. Haemost. 1998;80:956-960.
10. Iacoviello, L., Burzotta, F., Di Castelnuovo, A. et al. The 4G/5G polymorphism of PAI-1 promoter gene
and the risk of myocardial infarction: a meta-analysis. Thromb. Haemost. 1998;80:1029-1030.
11. Seino, Y., Ikeda, U., Maeda, Y. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and
plasminogen activator inhibitor 1 levels in subjects with cerebral infarction. J. Thromb. Thrombolysis
1998;5:263-267.
12. Gardemann, A., Lohre, J., Katz, N. et al. The 4G4G genotype of the plasminogen activator inhibitor
4G/5G gene polymorphism is associated with coronary atherosclerosis in patients at high risk for this
disease. Thromb. Haemost.1999;82:1121-1126.
13. Glueck, C.J., Phillips, H., Cameron, D. et al. The 4G/4G polymorphism of the hypofibrinolytic
plasminogen activator inhibitor type 1 gene: an independent risk factor for serious pregnancy
complications. Metabolism 2000;49:845-852.
14. Glueck, C.J., Kupferminc, M.J., Fontaine, R.N. et al. Genetic hypofibrinolysis in complicated
pregnancies. Obstet. Gynecol.2001;97:44-48.
15. Yamada, N., Arinami, T., Yamakawa-Kobayashi, K. et al. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen
activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia. J. Hum. Genet. 2000;45:138-141.
16. Wolf CE, Haubelt H, Pauer HU, Hinney B, Krome-Cesar C, Legler TJ, Hellstern P, Emons G, Zoll B,
Kohler M. Recurrent pregnancy loss and its relation to FV Leiden, FII G20210A and polymorphisms of
plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor. Pathophysiol Haemost Thromb. 2003 MayJun;33(3):134-7.
17. Glueck CJ, Wang P, Bornovali S, Goldenberg N, Sieve L. Polycystic ovary syndrome, the G1691A
factor V Leiden mutation, and plasminógeno activator inhibitor activity: associations with recurrent
pregnancy loss. Metabolism. 2003 Dec;52(12):1627-32.
18. Buchholz T, Lohse P, Rogenhofer N, Kosian E, Pihusch R, Thaler CJ. Polymorphisms in the ACE and
PAI-1 genes are associated with recurrent spontaneous miscarriages. Hum Reprod. 2003
Nov;18(11):2473-7.
19. Dossenbach-Glaninger A, van Trotsenburg M, Dossenbach M, Oberkanins C, Moritz A, Krugluger W,
Huber J, Hopmeier P. Plasminogen activator inhibitor 1 4G/5G polymorphism and coagulation factor XIII
Val34Leu polymorphism: impaired fibrinolysis and early pregnancy loss. Clin Chem. 2003
Jul;49(7):1081-6.
20. Krause M, Sonntag B, Klamroth R, Heinecke A, Scholz C, Langer C, Scharrer I, Greb RR, von
Eckardstein A, Nowak-Gottl U. Lipoprotein (a) and other prothrombotic risk factors in Caucasian women
with unexplained recurrent miscarriage. Results of a multicentre case-control study. Thromb Haemost.
2005 May;93(5):867-71.
21. Guan LX, Du XY, Wang JX, Gao L, Wang RL, Li HB, Wang SX. Association of genetic polymorphisms
in plasminogen activator inhibitor-1 gene and 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene with
recurrent early spontaneous abortion. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2005 Jun;22(3):330-3.
22. Zhao JL, Chen ZJ, Zhao YR, Zhao LX, Wang LC, Tang R, Ma ZX. Correlation between 4G and 5G
genetypes distribution of plasminogen activator inhibitor-1 gene polymorphism in its promoter region
with polycystic ovarian syndrome (Resumen). Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2005 Aug;40(8):528-31.
23. Management of recurrent early pregnancy loss. American College of Obstetricians and Gynecologists
(ACOG). Management of recurrent early pregnancy loss. Washington (DC): American College of
Obstetricians and Gynecologists (ACOG); 2001 Feb. 12 p. (ACOG practice bulletin; no. 24).
24. The investigation and treatment of couples with recurrent miscarriage. Royal College of Obstetricians
and Gynecologists Guideline Nro 17. May 2003. En:
http://www.rcog.org.uk/resources/Public/pdf/Recurrent_Miscarriage_No17.pdf. (Consultado el 18-042006).
25. Sociedad Argentina de Medicina Reproductiva: ABORTO RECURRENTE (o PÉRDIDA RECURRENTE
DE EMBARAZO). En: http://www.samer.org.ar/Datos/Aborto_recurrente.doc. (Consultado el 03-042006).
26. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and
Thrombolytic Therapy. American College of Chest Physicians - Medical Specialty Society. 2001 Jan
(revised 2004 Sep). 18 pages. NGC:003888. En:
http://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=5902&nbr=003888&string=pregnancy+AND+
loss. (Consultado el 03-04-2006).