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POLIMORFISMOS EN LA
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA A
DISTANCIA 2009-2010
TALLER DEL LABORATORIO CLÍNICO
Nº 5
I.S.S.N.- 1988-7469
Título: Taller del Laboratorio Clínico
Editor: Asociación Española de Biopatología Médica
Maquetación: AEBM
Fecha de Distribución: marzo de 2010
Polimorfismos en la enfermedad
cardiovascular
Pérez Pérez Ana Paola (1), Marcos de la Iglesia Verónica
(2), Palacios Espichán Jorge (3), Alonso Cerezo
Concepción (4)
(1) MIR 3. (2) QIR 2. (3) MIR 2. (4) Facultativo Especialista de Área.
Unidad de Genética. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario
de la Princesa.
1. Introducción ……………………………………………………………………
344
2. Incidencia e importancia epidemiológica.………………………......
344
3. Definición de polimorfismo. Análisis descriptivo…………..........
345
4. Polimorfismos y riesgo cardiovascular…………………………………
347
5. Genes relacionados con la trombosis………………………………….
350
6. Genes del metabolismo de lípidos …………………………………….
354
7. Genes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA)
y simpático-adrenérgico…………………………………………………….
357
8. Genes relacionados con la función endotelial……………………….
358
9. Genes relacionados con la alimentación………………………………
359
10. Papel en el futuro…………………………………………………………….
359
11. Bibliografía ……………………………………………………………………..
361
343
INTRODUCCION
Las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de
morbilidad, mortalidad y aumento del gasto sanitario en los países
industrializados. Su incidencia y forma de presentación varía en función de
variables geográficas y genéticas y de la presencia de distintos factores de
riesgo. Desde hace décadas se conoce que la enfermedad cardiovascular tiene
un importante factor hereditario.
INCIDENCIA E IMPORTANCIA EPIDEMIOLOGICA (1,2)
Se estima que en España, entre 1993 y 2005, las tasas de incidencia de infarto
agudo de miocardio oscilaron entre 135 y 210 nuevos casos anuales por cada
100.000 varones y entre 29 y 51 mujeres por cada 100.000 entre 25 y 74
años. Si la incidencia se midiera en población mayor de 69 años, las tasas se
elevarían a 2371 en hombres y 1493 en mujeres. Los factores de riesgo más
asociados han sido sobrepeso, tabaquismo, hipercolesterolemia e hipertensión
en hombres, y sobrepeso, diabetes e hipercolesterolemia en mujeres.
En una reciente publicación de Yang et al (2005) que estudia la relación entre
genes y enfermedad, se concluye que “solamente alrededor de 20 genes son
usualmente necesarios para explicar el 50% del total de la enfermedad en la
población si la predisposición de los genotipos es común (>25%), incluso si el
riesgo individual es relativamente bajo”.
344
Estudios con factores de riesgo clásicos, como Framingham, PROCAM o
NPHSII, predicen el riesgo de un evento cardiovascular en el 11% de los casos,
observándose que los algoritmos fallan en el 89% de los eventos que ocurren,
por lo que los marcadores genéticos podrían tener una importante aplicación
clínica. Se ha encontrado que en pacientes con genes asociados a aumento del
riesgo cardiovascular, éste se ve incrementado si se encuentran en combinación
con otros genes de riesgo, teniendo un efecto “sinérgico” entre si. Es decir, que
en una población portadora de 3 o 4 alelos relacionados, aumenta 2.09 veces
el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular, y si se portan 6 o 7 alelos
relacionados aumenta hasta 3.73 veces este riesgo, independientemente de
otros factores ambientales. (3)
DEFINICION DE POLIMORFISMO. ANALISIS DESCRIPTIVO.(4,5)
Los polimorfismos genéticos son variantes del genoma que aparecen por
mutaciones en algunos individuos, se transmiten a la descendencia y adquieren
cierta frecuencia (>1%) en la población tras múltiples generaciones. Se ha
estimado que hay una variante en cada 1000 pares de bases de los 3000
millones que configuran el genoma humano. A la posición concreta del genoma
en donde se encuentra la variante se le denomina locus. A cada posible
variante se le denomina alelo. La pareja de alelos observada en un individuo se
denomina genotipo. Los individuos portadores de dos alelos idénticos se
denominan homocigotos y los que tienen diferentes alelos heterocigotos. Estos
polimorfismos pueden ser de “alta penetrancia” si los portadores suelen
345
manifestar la enfermedad o de “baja penetrancia” si les da riesgo de padecerla
con baja probabilidad. Los polimorfismos pueden ser:
•
Cambios de una única base. Llamados polimorfismos de un único
nucleótido (single nucleotide polymorphism, SNP)
•
Repeticiones en un número variable de veces de una secuencia corta
(variable number tandem repeat, VNTR)
•
Inserciones/deleciones de secuencias cortas de nucleótidos
•
Cambios en zonas del promotor de un gen, modificando su expresión.
Estas zonas promotoras modulan el proceso de transcripción del ADN
en ARN.
Para la identificación de polimorfismos relacionados con una determinada
enfermedad, se deben emplear determinados tipos de estudios:
•
Estudios de agregación familiar, gemelos o emigrantes: así obtenemos
evidencia de que al menos una fracción de la enfermedad está
determinada genéticamente.
•
Estudios de ligamiento (linkage): permiten identificar genes de interés
para la enfermedad. Emplean como marcadores genéticos una serie de
polimorfismos repartidos por todo el genoma. Se estudian familias
grandes con varios miembros afectados y familias no afectadas por la
enfermedad. Su análisis permite identificar zonas del genoma de interés.
•
Estudios
de
asociación:
permiten
identificar
variantes
genéticas
relacionadas con la enfermedad en estudio. Se fundamentan en una
346
hipótesis a priori y en el conocimiento de la etiopatogenia de la
enfermedad; se seleccionan a uno o varios genes candidatos y dentro de
este gen una o varias características genéticas, y se analiza su asociación
con el fenotipo de interés. Después se compara la frecuencia relativa de
las diferentes variantes de una serie de polimorfismos entre los
individuos afectados y en un grupo control adecuado. Estos estudios
seleccionan “genes candidatos” (aquellos cuya función puede estar
relacionada con la enfermedad de interés), y dentro de esos genes se
busca como marcadores genéticos a determinados polimorfismos,
normalmente tipo SNP, repartidos a lo largo del gen.
Llamamos descripción estadística de un polimorfismo a estimar la prevalencia
en la población de cada alelo y de cada genotipo posible, es decir estimar las
frecuencias alélicas y genotípicas.
POLIMORFISMOS Y RIESGO CARDIOVASCULAR (6,7)
Un polimorfismo ocasiona una afectación funcional mínima, pero que supone
una minusvalía (un factor de riesgo genético) cuando el organismo debe
enfrentarse con un mayor esfuerzo metabólico a un problema ambiental, como
puede ser una dieta rica en colesterol, el estrés o el tabaco (factor de riesgo
ambiental). Se considera que la aterosclerosis es una enfermedad poligénica
(suma de varios polimorfismos) y multifactorial (su manifestación requiere de
un marco ambiental propicio).
347
Para poder entender mejor el aspecto “multifactorial”, es necesario buscar la
interacción entre “factor ambiental” y “predisposición genética”. Como ya
hemos comentado, el método que se utiliza para describir un alelo de riesgo
consiste en identificar un gen polimórfico como posible candidato y demostrar
su asociación estadística con el fenotipo clínico (enfermedad coronaria) y con el
fenotipo intermedio (valores biológicos que dependen de la enzima).
Aquellos genes que codifican las proteínas encargadas de la homeostasis
cardiovascular, es decir, las proteínas que intervienen en el metabolismo de los
lípidos, en el sistema de coagulación, respuesta endotelial y respuesta
inflamatoria son importantes para el conocimiento de la fisiopatología de la
enfermedad. En ocasiones, se busca relacionar estos genes con aumento del
grosor de la íntima media carotídea como marcador subclínico de enfermedad
coronaria. Actualmente, las guías europeas en prevención de la enfermedad
cardiovascular señalan algunos como genes que aumentan el riesgo(8):
Apolipoproteina E (APOE), Apolipoproteína B (APOB), Lipoproteínlipasa (LPL),
Proteína de transferencia de los ésteres de colesterol (CETP), Inhibidor del
Activador del Plasminógeno (PAI 1), Glicoproteína IIb/IIIa (GIIb/IIIa), Factor V
(FV), Sintasa del Oxido Nítrico (eNOS), Metilentetrahidrofolato reductasa
(MTHFR) y Enzima Convertidora de la Angiotensina (ACE). Otros estudios
también indican un probable efecto protector en alguno de ellos, como es el
caso del Factor XIII Val34Leu en enfermedad cardiovascular prematura.
348
VIA
METABOLISMO
DE
LIPIDOS
•
•
•
•
•
METABOLISMO
DEL
SISTEMA RENINAANGIOTENSINAALDOSTERONA Y
SISTEMA
SIMPATICO
•
•
•
•
RESPUESTA
INFLAMATORIA Y
ENDOTELIAL
•
•
Hiperhomocisteinemia
Disfunción endotelial
•
Respuesta inflamatoria en
aterogénesis
•
Aumenta producción de TNF
•
Aumenta la producción de TGFB
beta
Otros
•
METABOLISMO DE
COAGULACION
•
•
•
•
•
•
GENES DE LA
ALIMENTACION
MECANISMO PROBABLE
Cambios en los niveles de
lipoproteínas
Cambios en los niveles de
colesterol
Cambios en la composición de
LDL y VLDL y aterogenicidad
Cambios en los niveles de HDL
Disminución en los propiedades
antioxidantes de HDL
Incremento de los niveles de
Enzima Convertidora de la
Angiotensina
Incremento niveles de
angiotensinógeno
Disminución de la liberación
presináptica de norepinefrina
Otros
•
•
•
Incremento en la coagulación y
agregación plaquetaria
Incremento en la coagulación
Incremento en la agregación
plaquetaria
Disminución de la fibrinólisis
DISMINUCION DEL RIESGO
CARDIOVASCULAR
Otros
Consumo alimentario, el índice
de masa corporal (IMC) y la
lipemia postprandial
Consumo de cafeína
lactancia materna y cociente de
inteligencia
GEN CANDIDATO
LPL
ApoE(2,3,4), ApoA
CETP
ABCA-1
PON1, PON2, PON3
ECA (I/D)
AGT (M235T)
ADRA2C
ADRB1, ADRB2, AT1R,
CYP11B2
MTHFR
eNOS, subunidad
p22phox del citocromo
b558, MnSOD
TNF, MCP-1, IL 6,
CX3CR1, EDN1,
Estromelisina-1,
LTA
TGFB1
NADPH, IL 1, IL10, IL 4,
CD14, VEGF, HMOX1,
LTA, EDNRA, AMPD,…
FGb
Factor II, factor V, factor
VII, factor VIII, factor IX,
factor XI
trombomodulina
Glicoproteina IIb/IIIa
PAI-1
Factor XIII
Gen SERPINC, SERPINA
10, ...
ApoA5, ApoE2,
ADORA2A, CYP1A2
FADS2
349
GENES RELACIONADOS CON LA TROMBOSIS
Los procesos de trombosis y aterosclerosis están muy relacionados: el aumento
de la actividad procoagulante o la disminución de la capacidad fibrinolítica
pueden contribuir al progreso de la placa de ateroma y favorecer la formación
del trombo y la oclusión coronaria en el momento de la rotura. Hay algunos
estudios contradictorios que intentan relacionar la trombosis venosa como
factor de riesgo de trombosis arterial, encontrando un incremento del 20-40%.
Sin embargo, hay otros que no encuentran una relación significativa, como es el
estudio Framingham en la relación de estos genes con el aumento del grosor de
la íntima media carotídea (6, 9).
Estos polimorfismos se han relacionado tanto con infarto de miocardio (IM)
como con accidente cerebrovascular isquémico y con enfermedad arterial
periférica. Cuando el evento arterial ocurre en una persona joven, las
anormalidades en los factores homeostáticos adquieren mayor importancia,
sobre todo si son asociados a tabaco o a uso de anticonceptivos orales. Estas
anormalidades también juegan un papel importante en el riesgo de oclusión
prematura tras procedimientos de revascularización. Por lo tanto, el estudio de
trombofilias puede dar mucha información en una población muy específica con
eventos arteriales.
Los estudios de ligamiento genético en familias grandes han mostrado una
fuerte correlación genética entre la susceptibilidad a los acontecimientos
trombóticos y varios fenotipos de la hemostasia. Concretamente, los niveles de
resistencia a la proteína C activada (APCR), FVIII, FIX, FXI, FXII, factor de von
Willebrand (FvW), activador tisular del plasminógeno (t-PA), generación de
350
trombina, FVII, folato sérico y homocisteína están determinados por genes que
a su vez incrementan el riesgo de eventos trombóticos. (9-11)
Las anomalías aceptadas como factores genéticos de riesgo trombótico son las
deficiencias de antitrombina III (AT), proteína C (PC), proteína S (PS) y las
mutaciones factor V Leiden (FVL) y la G20210A de la protrombina (PT). (9)
El inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) es el principal
inhibidor fisiológico de la actividad del sistema fibrinolítico mediante la
inhibición del activador del plasminógeno tisular (tPA) y del inhibidor del
activador del tipo urocinasa (uPA), por lo que un incremento en su
concentración plasmática se asocia a eventos trombóticos. El polimorfismo
consiste en una sola inserción/deleción de una base guanina en la región
promotora en la posición 675, da como resultado la presencia de los alelos 4G
o 5G y tiene una acción reguladora de la concentración plasmática de PAI-1.
Los individuos homocigotos para el alelo 4G (4G/4G) presentan concentraciones
más elevadas de PAI-1 que los homocigotos para 5G. La deleción del alelo 4G
produce
una
incapacidad
para
unirse
a
una
proteína
de
represión
transcripcional y un incremento en la expresión de PAI-1 lo cual favorece una
disminución en la actividad del sistema fribrinolítico(10).
El incremento de la concentración plasmática de PAI-1 se asocia con el
aumento de mortalidad, desarrollo de IAMCEST (infarto agudo de miocardio con
elevación del segmento ST), así como al desarrollo de un segundo IAM en
pacientes menores de 45 años y un mayor impacto en pacientes jóvenes
fumadores. Algunos marcadores bioquímicos se encuentran alterados como
creatincinasa (CK), troponina I y concentración de fibrinógeno; los niveles de
351
PAI-1 se encuentran más elevados en pacientes homocigotos 4G que en el
resto. (10)
Ahora, ¿cuál es el efecto de la sobreexpresión de PAI-1? Por una parte, produce
disminución del contenido de fibras musculares lisas en la placa aterosclerosa,
que se hace más vulnerable, favoreciendo su rotura y con ello IAM. Además,
favorece un estado de hipofibrinólisis mediante la inhibición del activador del
plasminógeno tisular (tPA) y con ello disminución en la transformación del
plasminógeno en plasmina. Se puede decir entonces que dos mecanismos
favorecen el infarto: placa vulnerable y disminución de la fibrinólisis.
El fibrinógeno juega un papel muy importante en el proceso de aterosclerosis,
ya que favorece el crecimiento y organización de la placa y la proliferación de
células musculares lisas, y aumenta la viscosidad sanguínea, fenómenos de
adhesión, etc. Los trombos formados con niveles altos de fibrinógeno son más
resistentes a la lisis que aquellos constituidos por niveles bajos.
El fibrinógeno es una molécula dimérica; cada una de sus subunidades consta
de 3 cadenas polipéptidas (alfa,beta,gama), codificadas en tándem por tres
genes distintos del brazo largo del cromosoma 4. Se han descrito varios
polimorfismos íntimamente asociados en el gen de la cadena beta (FNG B).
Entre ellos destacan el polimorfismo 455 G/A (el polimorfismo guanina/adenina
en la región promotora) y su marcador, el Hae III (polimorfismo RFLP).
La concentración de fibrinógeno depende en parte de su genotipo y se
relaciona con el hábito de fumar. El tabaco es el principal determinante
ambiental del fibrinógeno plasmático y su supresión lo reduce en un 10%. El
352
mecanismo por el que aumenta el fibrinógeno en fumadores, es por el efecto
proinflamatorio del tabaco y aumento de síntesis hepática de fibrinógeno al
aumentar la producción de IL6 (interleucina 6). El gen tiene una región de
promotor sensible al estímulo.
El aumento en la concentración de fibrinógeno aumenta el riesgo trombótico. El
5-9% de la variabilidad de esta concentración se explica por polimorfismos
localizados en el gen de la cadena beta y sólo el 4.2% por polimorfismos del
gen de la cadena alfa. Se han relacionado también polimorfismos en los
cromosomas 12 y 14 en relación con la concentración de fibrinógeno (6,9)
Otras mutaciones estudiadas en relación con la trombosis son:
•
Resistencia a la proteína C activada. Su principal causante es la mutación
FVL (factor V Leiden), aunque el 10 al 20% de los casos no son
portadores de esta mutación, lo que señala a otras como FV Cambridge
y FV Hong Kong, variantes que afectan al aminoácido Arg306 y alteran la
activación del sistema de PC.
•
Otra mutación es la C46T del Factor XII. Los portadores homocigotos del
alelo T tienen 5 veces más riesgo de eventos tromboembólicos que los
no portadores.
•
Grupos sanguíneos distintos de O presentan un riesgo 2-4 veces superior
de padecer eventos trombóticos, por la relación entre grupo ABO y
niveles del FVIII y Factor de von Willebrand (FvW), estas últimas
relacionadas con el riesgo cardiovascular. Parece que hay un efecto
sinérgico entre genotipos distintos de O y la mutación FVL.
353
•
Mutación (R67X) en el gen SERPINA 10, que codifica la proteína Z
encargada de inhibir a los factores X y XI activados.
•
Mutación A384S en el gen SERPINC 1/p> (mutación A384S) que codifica
la AT (antitrombina) con una incidencia 10 veces superior a los no
portadores, por lo que las heparinas no fraccionadas pueden ser
ineficientes como tratamiento anticoagulante.
•
Mutación V34L en el gen del FXIII. El FXIII se encarga de estabilizar las
moléculas de fibrina, proceso esencial para la formación del coágulo. El
mecanismo tiene una retroalimentación positiva donde la fibrina activa al
FXIII. La activación es más rápida cuando el aminoácido 34 del FXIII es
una Leu que cuando es Val. La consecuencia es que la fibrina polimeriza
formando una malla más delgada en el coágulo, poros más pequeños,
cambia la permeabilidad. Un reciente metanálisis le confiere efecto
protector de enfermedad cardiovascular (12).
•
El Factor VII R353Q con el genotipo QQ se ha encontrado con efecto
protector, pero no tan claro como el Factor XIII ya comentado
anteriormente.
En
este
mismo
estudio
se
relacionó
MTFHR
(Metilentetrahidrofolatoreductasa) con genotipo TT homocigótico con
aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular en 5644 pacientes
estudiados.
GENES DEL METABOLISMO DE LIPIDOS (6, 13, 14)
Se ha relacionado el gen que codifica los receptores de las LDL (R-LDL).
Algunos tipos de mutaciones impiden totalmente la síntesis del receptor en los
354
hepatocitos (mutación nula) o lo deforman de tal manera que son incapaces de
captar las LDL circulantes para su eliminación por la bilis (hipercolesterolemia
familiar).
La Apolipoproteína E (ApoE) juega un papel importante en el transporte y
metabolismo de los lípidos. La variación genética de la ApoE resulta de 3 alelos
comunes (E2, E3, E4), los cuales codifican 3 isoformas, ApoE2, ApoE3 (la más
común) y ApoE4.
ApoE2 está asociada con disminución de LDL-C; ApoE4 ha sido relacionada con
aumento de LDL-C, con una alta prevalencia y mortalidad en enfermedad
coronaria independientemente de su efecto sobre la concentración de lípidos, y
con aumento del grosor de la íntima media carotídea como marcador de
aterosclerosis subclínica. Según algunos estudios, Apo E4 eleva 1.4 veces más
el riesgo de desarrollar enfermedad coronaria que ApoE3.
En un estudio realizado en la población irlandesa a 100 adultos sanos entre 19
y 65 años, se encontró ApoE4 asociado a altos niveles de LDL-C así como de
colesterol total, siguiendo ApoE3 y finalmente ApoE2. De la población
estudiada, el 66% tenían el polimorfismo E3. Sin embargo, en la población
española, se ha encontrado el alelo E4 más frecuente que lo descrito en la
literatura. El estudio CUDAS y Finns (“Cardiovascular Risk in Young Finns
Study”) asocia el polimorfismo con aumento del LDL-C, pero no con HDL-C.
También se ha encontrado relación con la formación de placas aterosclerosas y
con engrosamiento de la íntima media carotídea independientemente de la
elevación de lípidos.
355
Otra causa de hipercolesterolemia familiar menos grave es la mutación
Arg3500Gln (y Arg3531Cys) de la apolipoproteína B, que impide su
reconocimiento por el receptor LDL y dificulta su eliminación por el plasma.
Otros son los polimorfismos Sp I/D, Ncori y MspI (polimorfismos RFLP).
Una de las propiedades protectoras de las HDL es debida a su poder
antioxidante. La principal enzima antioxidante transportada por las partículas de
HDL es la paraoxonasa 1 (PON1), miembro de una famlia de proteínas que
también incluye PON2 y PON3. La PON1 y la PON3 forman parte de las
partículas de HDL, mientras que PON2 se encuentra en células endoteliales,
células musculares lisas y macrófagos. El mecanismo principal de protección
ligado a PON1 es por el transporte inverso del colesterol y la prevención de la
oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Los genes relacionados
con el aumento del riesgo cardiovascular son PON1 192 (sustitución en la
posición 192 Glu-Arg) y PON2 311 (en la posición 311 Ser-Cis) (14)
Las HDL poseen enzimas esenciales para el transporte inverso: la LCAT
(lecitina-colesterol acil-transferasa) que facilita la captación de colesterol de la
pared vascular y la CETP (cholesterol ester transfer protein), que promueve el
paso del colesterol de las HDL y LDL (ricas en colesterol) a las VLDL e IDL (ricas
en triglicéridos), para su eliminación por el hígado. Se conoce un polimorfismo
TaqI-B del intrón 1 del gen de la CETP que aumenta la actividad de la enzima y
tiene un efecto proaterogénico atribuido a que la activación de la CETP desvía
el colesterol del transporte inverso a la vía alternativa, disminuyendo HDL;
además, por el enriquecimiento en colesterol de VLDL y el IDL, y el
empobrecimiento de las LDL. El genotipo B1B1 es el más relacionado, sobre
356
todo en bebedores, ya que en abstemios no se observa esta relación (estudio
ECTIM, Etude Cas-Témoin de I’Infarctus de Myocarde) (15)
GENES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (RAA)
Y SIMPATICO-ADRENERGICO. (6, 16, 17)
El polimorfismo inserción/deleción (I/D) del gen de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA) interviene en la generación de angiotensina II, proliferación
celular y trombosis. Este gen se caracteriza por la presencia o ausencia de una
secuencia Alu de 287 pares de bases en el intrón 16. Da lugar a tres genotipos
distintos: II/ID/DD. Los portadores del alelo D presentan aumento de la activad
de la ECA plasmática, ECA cardíaca y tisular (80% de la actividad de la ECA). En
el genotipo DD los niveles son el doble que en el genotipo ID. Algún
metaanálisis encuentra esta relación mayor en grupos de alto riesgo (pacientes
con diabetes mellitus 2).
Otros estudios relacionan el polimorfismo I/D del gen de la enzima convertidora
de la angiotensina con el aumento del grosor de la íntima media carotídea,
independiente de la formación de placas ateroescleróticas, con presencia de
albuminuria, así como con mayor severidad de enfermedad carotídea e
hipertrofia ventricular izquierda en pacientes con este polimorfismo e
hipertensión renovascular.
357
Otros genes del sistema RAA son (18):
•
Polimorfismo M235T del gen del angiotensinógeno (AGT).
•
Polimorfismo A1166C del gen AT1R (del receptor tipo 1 de la
angiotensina II) que aumenta la sensibilidad del receptor AT1, a través
del que se ejercen la mayoría de los efectos de la angiotensina II.
•
Otro polimorfismo relacionado es el C/T -344 de la región promotora del
gen de la sintasa de la aldosterona (CYP11B2/T-344C), implicado en el
remodelado ventricular de la hipertensión arterial.
•
Gen del receptor adrenérgico beta2 (ADRB2-Arg16Gly y Gln27Glu), de la
alfa-aducina (Gly460Trp), EDNRA y EDNRB (receptores de la endotelina).
GENES RELACIONADOS CON LA FUNCION ENDOTELIAL (19)
El
endotelio
tiene
una
importante
actividad
vasodilatadora
macro
y
microvascular, y acciones antitrombótica, antiproliferativa, antiapoptótica y
antioxidante. Estas funciones se relacionan con su capacidad de producir óxido
nítrico.
El óxido nítrico (NO) regula el tono vascular, la perfusión coronaria, la
permeabilidad capilar y la agregación plaquetaria. Desempeña un papel
importante en el control de la angiogénesis, la inflamación y la proliferación
celular vascular. El NO es generado por tres isoformas de la óxido nítrico
sintasa: neuronal (NOS1), inducible (NOS2) y endotelial (NOS3).
La homocisteína es un factor de riesgo conocido para distintas enfermedades
vasculares y trombosis. La hiperhomocisteinemia puede ser causada por
alteración en la enzima metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR), la cual es
358
dependiente de folato, y la enzima mutada tiene una menor capacidad de
utilización de folatos. La elevación de solo 5 mmol/l aumenta el riesgo coronario
en un 60 y 80% en varones y mujeres respectivamente. El genotipo relacionado
con aumento del riesgo cardiovascular es el homocigoto TT del polimorfismo
C677T de MTHFR , aunque algunos estudios relacionan los tres genotipos.
También se han relacionado moléculas proinflamatorias, como son IL-6
(Interleucina 6), IL-1 (Interleucina 1), CD-14 (receptor de endotoxinas) y otros.
GENES RELACIONADOS CON LA ALIMENTACION
Varios han sido los genes estudiados en relación con la dieta. Un ejemplo es el
gen de la APOA5 y más recientemente el de la APOE2 en relación con el
consumo alimentario, el índice de masa corporal (IMC) y la lipemia
postprandial. Otro es el gen del receptor de adenosina A2A (ADORA2A) y el
CYP1A2 y el consumo de cafeína. Por último, una variante genética del FADS2,
un gen que interviene en el control genético de las vías de los ácidos grasos, se
ha visto que modula la asociación entre lactancia materna y cociente de
inteligencia (CI) (20)
PAPEL EN EL FUTURO.
La identificación de la interacción entre genes y entorno puede ayudar en el
desarrollo de métodos diagnósticos, profilácticos y terapeúticos en individuos
predispuestos. Elaborar planes de salud individualizados basados en la
constitución genética en asintomáticos e identificación de familiares afectos son
dos de las principales aplicaciones. Otra área de investigación y desarrollo es la
359
farmacogenómica, que busca identificar variantes genéticas que modulan la
respuesta a fármacos, como ya se ha estudiado en pacientes con tratamientos
anticoagulantes y acontecimientos cardiovasculares.
Para establecer la relación variante genética – fenotipo intermedio –
enfermedad, habrá que seguir en el futuro varios aspectos:
-
Los estudios deberán tener gran tamaño muestral para
tener suficiente poder estadístico.
-
El mantenimiento de biobancos (www.bancoand.org) que
incluyen a las enfermedades cardiovasculares.
-
Aumentar estudios que relacionen gen-ambiente
-
Mejorar métodos que incorporen la información genética
en la predicción del riesgo cardiovascular y validar su
utilidad.
360
BIBLIOGRAFIA
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