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Bases biológicas de la generación y
transmisión del impulso nervioso
Composición y estructura de la membrana neuronal
La neurona, como cualquier otra célula, está limitada físicamente por una envoltura externa
denominada membrana plasmática, que define el espacio celular y mantiene las diferencias entre el
contenido celular y su entorno. Constituye una barrera altamente específica y selectiva para la
entrada de nutrientes a la célula, y controla de forma precisa la salida de los productos de desecho.
Por otra parte, genera y mantiene diferencias de concentración entre una serie de iones que son de
vital importancia para la actividad celular.
La fisiología básica del sistema nervioso (SN) depende principalmente de la funcionalidad de la
membrana celular. La membrana citoplasmática es la envoltura física que individualiza cada célula y
constituye la interface de comunicación funcional con el microambiente que la rodea. Por este motivo,
gran parte de los procesos vitales de la célula dependen de su integridad física y funcional. Además
de ello, la capacidad de las neuronas de detectar selectivamente las señales de su entorno e
integrarlas en el tiempo y en el espacio reside, en gran medida, en las características de su
membrana plasmática. Cada día parece más claro que el conocimiento a nivel molecular de las
membranas neuronales, especialmente de las proteínas implicadas en su actividad, es fundamental
para comprender la fisiología de la neurona y sus patologías. Muchas enfermedades del SN tienen su
origen en una síntesis defectuosa o un funcionamiento incorrecto de alguna de las proteínas de la
membrana neuronal.
La estructura de la membrana neuronal responde al modelo del mosaico fluido, que es general
para todos los tipos de membranas biológicas y consiste básicamente en una bicapa lipídica, a la que
se incorporan una serie de proteínas hidrofóbicas integrales o periféricas. La bicapa lipídica, que
constituye el armazón de la membrana, tiene una estructura lábil con consistencia líquido-cristalina lo
suficientemente fluida como para permitir la difusión lateral, tanto de los componentes lipídicos como
de algunas de las proteínas que la integran. La mayoría de estas proteínas de membrana contienen
restos de azúcares unidos y son, por lo tanto, glucoproteínas. Dirigen las funciones más importantes y
específicas de la neurona actuando como receptores para neurotransmisores u hormonas, canales
iónicos, transportadores, moléculas de adhesión o reconocimiento, entre otras.
Los elementos constituyentes de la membrana son lípidos, proteínas y carbohidratos, además de
agua e iones metálicos. La proporción de estos componentes depende del tipo celular e, incluso,
dentro de una misma célula, pueden variar de una a otra parte de la misma (soma, dendritas, axón).
Por ejemplo, la membrana de la mielina puede contener tres cuartas partes de su peso en forma de
lípidos, mientras que la membrana interna de la mitocondria puede tener esta misma proporción de
proteínas.
Lípidos de la membrana neuronal
Los lípidos, de acuerdo a su estructura, se clasifican en fosfolípidos, glucolípidos (esfingolípidos) y
esteroles. Las propiedades estructurales y funcionales de cada membrana dependen, en gran
medida, de la proporción de cada clase de lípido que contenga.
Los fosfolípidos constituyen la mayoría de los lípidos en todas las membranas biológicas. Poseen
una cabeza polar compuesta por una molécula de glicerol –o esfingosina en algunos casos–
esterificada con ácido fosfórico, y una cola hidrocarbonada formada generalmente por dos cadenas
de ácidos grasos esterificados en posiciones contiguas del glicerol. En un medio acuoso, la cabeza
polar de los fosfolípidos interacciona con las moléculas de agua circundante o con los otros
componentes de la fase acuosa, mientras que las colas no polares interaccionan con ellas mismas
formando una fase separada.
Los ácidos grasos componentes de los lípidos de la membrana neuronal están en un rango de
estructura muy definido, tanto por la longitud de su cadena hidrocarbonada, como por su grado de
insaturación. Los más abundantes son los C16 y C18 saturados o con una insaturación, pero, en
general, abundan el palmítico (C16:0), palmitoleico (C16:1), esteárico (C18:0), oleico (C18:1), linoleico
(C18:2), linolénico (C18:3) y araquidónico (C20:4). Esta composición en ácidos grasos parece ser
fundamental para la formación y posterior estabilización de las fases lipídicas simples, que dan lugar
a la aparición de la bicapa final. En general, los fosfolípidos tienen dos ácidos grasos esterificados en
las posiciones 1 y 2 de la molécula de glicerol. Casi invariablemente, uno de estos ácidos grasos es
saturado y el otro insaturado, ocupando este último la posición 2. El significado de esta estructura, tan
característica y repetitiva, es aún motivo de discusión.
Las moléculas de fosfolípidos tienen un alto grado de movilidad dentro de la membrana. Sus
cadenas carbonadas pueden tener movimientos de flexión y rotación, mientras que la molécula
completa puede moverse en las dos direcciones de un plano a través de un proceso de difusión
lateral. Para un correcto funcionamiento de la membrana, ésta debe estar en forma de líquido
cristalino, lo que permite a las moléculas de fosfolípidos poseer una gran movilidad dentro del plano
de la membrana. En todas las membranas celulares se observa una asimetría en la distribución de los
fosfolípidos. Este hecho es compatible con la existencia de un movimiento de intercambio
extraordinariamente lento, llamado flip-flop, mediante el cual se produce el paso de fosfolípidos de
una cara de la membrana a la opuesta. Aunque el significado fisiológico y las repercusiones
funcionales de este fenómeno de asimetría son desconocidos hasta el momento, es muy probable
que se trate de un parámetro que en gran medida condicione las propiedades eléctricas de la
membrana y, por lo tanto, sus posibilidades de comunicación.
La mayoría de las membranas biológicas poseen un alto contenido de colesterol, tanto libre como
esterificado. El colesterol, desde el punto de vista químico, es un compuesto de una gran rigidez, con
estructura planar, muy hidrofóbico y con una fuerte tendencia a introducirse en las membranas
lipídicas. Este hecho reduce su movilidad y, por lo tanto, su fluidez. Por este motivo, el contenido
relativo y la distribución local de colesterol en una membrana regulan su fluidez, controlando el
movimiento de los fosfolípidos. Hay dos veces más colesterol en la cara externa de la membrana que
en la interna, lo que sugiere que la cara interna de la mayoría de las membranas es mucho menos
viscosa que la externa. Algunas membranas tienen menos contenido de colesterol que otras, pero su
ausencia siempre es compensada con otros lípidos. Por ejemplo, la membrana interna mitocondrial
posee un bajo contenido en colesterol pero, en cambio, tiene un alto contenido de cardiolipinas (un
fosfolípido que también es llamado fosfatidilglicerol), que le confiere rigidez.
El estado de fluidez de la membrana también puede verse modificado por factores exógenos. Un
gran número de neurotoxinas y compuestos neuroactivos actúan a nivel de la membrana neuronal.
Algunos interactúan con receptores o transportadores; otros producen efectos no específicos
modificando propiedades generales de la membrana, como algunos anestésicos locales. Se trata, en
general, de sustancias muy hidrofóbicas capaces de disminuir la temperatura de transición de fase de
algunos lípidos y, por lo tanto, capaces de incrementar la fluidez de la membrana. A su vez, cambios
en la fluidez de la membrana inducen cambios en la permeabilidad a iones como el sodio, o a
sustancias de bajo peso molecular, lo que modifica de una forma notable las propiedades de la
neurona en cuanto a sus posibilidades de conducción de impulsos nerviosos. En otros casos,
compuestos que alteran la composición o las características biofísicas de la membrana tienen efectos
específicos sobre sistemas asociados a ella. Es lo que sucede en el tratamiento continuado con sales
de litio, muy frecuente en la terapia de desórdenes afectivos en los seres humanos, que es de gran
eficacia en depresiones de tipo bipolar. Se ha demostrado que el litio, además de inhibir sistemas
enzimáticos ligados a componentes de membrana y relacionados con el metabolismo de los fosfatos
de inositol, actúa alterando las propiedades de fluidez de la membrana de las terminales nerviosas, lo
que hace modificar específicamente la actividad de los transportadores de serotonina, unas proteínas
de la membrana responsables del mantenimiento de los niveles de esa sustancia en el espacio
intersináptico y, por lo tanto, de la modulación de las vías serotonérgicas.
La composición lipídica de la membrana es un factor determinante para su correcta funcionalidad,
y pequeños cambios en la composición de los fosfolípidos, de los ácidos grasos que forman parte de
ellos o de la proporción de colesterol, determinan alteraciones funcionales en la membrana que, en
muchos casos, son la causa o se relacionan con estados patológicos muy diversos. Procesos de
envejecimiento celular, procesos de excitotoxicidad provocados por hipoxia, anoxia o trauma, o
procesos que subyacen a enfermedades neurodegenerativas, son ejemplos de situaciones que llevan
aparejados cambios importantes que alteran la estructura y la función de la membrana neuronal.
Carbohidratos de la membrana neuronal
Una parte considerable del volumen total de la membrana plasmática (2-10%) corresponde a
carbohidratos. La mayoría de ellos están formando parte de glucoproteínas (constituidas por un
oligosacárido, o un polisacárido unido a una proteína), y sólo una pequeña parte corresponden a
glucolípidos (oligosacáridos unidos a ácidos grasos). Actúan como receptores e identificadores, y
participan en las uniones entre células. Las glucoproteínas de membrana contienen cadenas de
azúcares unidos a restos de serina, treonina o asparragina pertenecientes a la cadena polipeptídica
de la proteína. El papel fisiológico de estas cadenas de carbohidratos es desconocido en la mayoría
de los casos, pero se sabe que en ocasiones sirven como señal indicadora del destino final de la
proteína. La proteína, una vez sintetizada de novo, necesita una señal específica que la dirija a la
parte de la membrana donde debe ser insertada. Esto tiene especial relevancia en células polares
como las neuronas, que poseen en su membrana zonas muy diferenciadas, tanto estructural como
funcionalmente (soma, axón, dendritas). Estas señales indicadoras de destino están constituidas, casi
exclusivamente, por pequeños polisacáridos.
Otro papel de las glucoproteínas consiste en procesos de reconocimiento célula-célula en el SN,
así como en procesos de adhesión. De cualquier manera, el esclarecimiento del papel de los restos
de azúcares en las proteínas de membrana constituye en la actualidad una de las áreas de
investigación más interesantes.
Proteínas de la membrana neuronal
La variedad de proteínas y su posición en la membrana neuronal es enorme. Aunque las
membranas de las células nerviosas poseen una organización básica muy similar a la de otros tipos
celulares, poseen una serie de proteínas que son altamente específicas de las neuronas, como
transportadores para neurotransmisores, bombas y canales iónicos, y una gran variedad de
receptores específicos.
Existen dos grandes tipos de proteínas de membrana: las proteínas periféricas (localizadas en la
superficie de la membrana celular), y las proteínas integrales (estrechamente unidas a la membrana
neuronal).
Proteínas localizadas en la superficie de la membrana celular
Las proteínas más superficiales de la membrana plasmática neuronal pueden ser divididas para su
estudio en tres grandes subgrupos. El mayor de ellos comprende a la superfamilia de las
inmunoglobulinas. En este grupo se incluyen las moléculas de adhesión celular de neuronas (NCAM), que intervienen activamente en los procesos de interacción célula-célula, junto con otras
moléculas de la misma familia denominadas TAG-1. Las N-CAM intervienen en las interacciones
célula-célula llamadas homofílicas, es decir, interacciones entre las mismas moléculas pertenecientes
a células diferentes. Por el contrario, las TAG median interacciones célula-célula de las llamadas
heterofílicas, es decir, interacciones entre tipos diferentes de moléculas, o entre células y diferentes
sustratos. Son de una gran importancia por su mediación en los procesos de reconocimiento
intercelular, así como por su capacidad de promover el desarrollo de neuritas y permitir la formación
de fibras nerviosas.
Un segundo tipo de glucoproteínas de membrana está constituido por las cadherinas, una familia
de proteínas que son de gran importancia en el proceso de crecimiento y ramificación de las neuritas.
Algunas proteínas pertenecientes a esta familia presentan en su estructura una repetición de
secuencias de fibronectina, y su papel fisiológico conocido hasta el momento parece estar centrado
en promover interacciones de tipo homofílico dependientes de calcio.
El tercer grupo de proteínas que se encuentran en la superficie de la membrana plasmática
neuronal está formado por las integrinas, una familia de proteínas encargadas de mediar en las
interacciones entre las células y la matriz extracelular. En este tipo de interacciones, de vital
importancia para el mantenimiento celular, interviene un nuevo tipo de proteínas presentes en el
espacio intercelular, que no se integran en ningún tipo de membrana y que, en general, reciben el
nombre de glucoproteínas de la matriz extracelular. Un miembro importante de esta familia es la
laminina, que se expresa profusamente durante el desarrollo y se piensa que actúa promoviendo la
formación de neuritas y facilitando el crecimiento de los axones hasta alcanzar sus dianas de
contacto.
Además de las proteínas periféricas, en la membrana neuronal existen otras proteínas que se
encuentran más estrechamente unidas a la misma. Se caracterizan por poseer cadenas relativamente
cortas
de
aminoácidos
(proteoglicanos),
pero
largas
cadenas
de
azúcares
llamadas
glucosaminoglicanos. La parte glucídica de la molécula puede constituir hasta el 95% de su peso
total. Estas largas cadenas de glúcidos se expanden hacia el espacio extracelular formando una parte
considerable del llamado glucocálix celular. El papel fisiológico que desempeñan es, en la mayoría de
los casos, desconocido.
Proteínas integrales de la membrana neuronal
A este tipo pertenecen la mayoría de las proteínas de la membrana neuronal. Se encuentran
embebidas en la bicapa lipídica, de la que sólo se las puede extraer destruyéndola con detergentes.
Se trata de proteínas insolubles en agua, de naturaleza hidrofóbica. Dependiendo de su carácter más
o menos hidrofóbico, pueden penetrar en la membrana parcial o totalmente, lo que implica una
distribución asimétrica a uno y otro lado de la misma. Las proteínas integrales de la membrana son
específicas para cada tipo de neurona. Les confieren una especialización funcional, les permiten
detectar señales selectivas de su entorno, integrar estas señales de manera temporal y espacial a lo
largo de sus árboles dendríticos, transmitir potenciales de acción y liberar neurotransmisores, todos
ellos atributos casi específicos de las células nerviosas.
Las proteínas ligadas íntimamente a la membrana, denominadas de forma genérica proteínas
intrínsecas de membrana, tienen diversas funciones. Los receptores proporcionan sitios específicos
para el reconocimiento y la unión de neurotransmisores y otras moléculas neuroactivas. Algunas
constituyen canales que permiten el movimiento de iones a través de la membrana; otras funcionan
como transportadoras de moléculas importantes para el metabolismo celular, como glucosa y
aminoácidos, mientras que otras son bombas iónicas, capaces de bombear iones hacia dentro o fuera
de la célula. Existen, por último, una serie de proteínas integrales de membrana que sirven de nexo
de unión a otras proteínas, tanto intracelulares como del espacio extracelular, y que actúan como
sistemas de anclaje para la neurona.
Cada neurona recibe una enorme cantidad de información a través de cientos o miles de contactos
sinápticos en su cuerpo celular o sus dendritas. Todo este flujo de información hace que la neurona
module su potencial de membrana y genere una gran cantidad de señales a través de complicadas
redes y cascadas de mensajeros tales como el calcio, AMP cíclico, GMP cíclico, inositolfosfatos o
diacilglicerol. A su vez, estos segundos mensajeros modulan la actividad de canales iónicos y
receptores, promueven cambios en el proceso de desarrollo celular, controlan los movimientos y la
estructura del citoesqueleto, y el proceso de exocitosis. No hay patrones universales en relación a
esta compleja maquinaria, de forma que cada tipo neuronal tiene sus particularidades al respecto.
Una parte importante de la información que recibe una neurona se vehiculiza a través de dos tipos
de receptores, ionotrópicos y metabotrópicos. Los receptores ionotrópicos son proteínas
intrínsecas de membrana que tras unirse a un ligando específico, generalmente una hormona o un
neurotransmisor, producen la apertura de un canal permitiendo el paso de iones concretos
+
+
-
2+
(generalmente Na , K , Cl o Ca ) y modulando el potencial eléctrico de la membrana. Estos cambios
en la permeabilidad, que ocurren en fracciones de milisegundo, se traducen en la generación de
potenciales de acción. Uno de los ejemplos más característicos de esta clase de receptores
acoplados a canales iónicos lo constituye el receptor nicotínico de acetilcolina (Ach). Es una proteína
localizada en neuronas postsinápticas, compuesta por cinco subunidades que se ensamblan en la
membrana plasmática de tal manera que forman un poro por el cual, tras la unión por su cara externa
+
+
2+
con la Ach, se produce el paso de cationes de Na , K o Ca , lo que resulta en la despolarización de
la membrana. El receptor nicotínico de Ach es miembro de una superfamilia de receptores
ionotrópicos a la que pertenecen, entre otros, los receptores que median respuestas rápidas y que
son específicos de aminoácidos neurotransmisores inhibitorios como el GABA o la glicina. Su
estructura y funcionamiento son similares aunque difieren, lógicamente, en la especificidad de
sustrato así como en el tipo de canal iónico al cual se encuentran acoplados, que en este caso es un
-
canal de Cl . Los receptores del tipo GABA-A poseen sitios de reconocimiento y unión para el GABA,
pero también para otras sustancias como las benzodiacepinas, barbituratos y esteroides. Estas
-
sustancias, tras unirse el receptor, inducen la apertura del canal de Cl asociado a ellos, produciendo
una hiperpolarización de la membrana y potenciando así las vías de transmisión inhibitorias mediadas
por GABA. De allí los efectos como ansiolíticos, relajantes musculares o anticonvulsionantes de los
compuestos agonistas del GABA. Los receptores postsinápticos de glicina pertenecen a esta misma
familia de proteínas y operan de forma similar a los receptores del GABA.
El aminoácido glutamato, que constituye el neurotransmisor excitatorio más abundante en las vías
de transmisión del SNC, opera a través de receptores ionotrópicos muy diferentes desde el punto de
vista estructural a los descritos anteriormente. Los receptores ionotrópicos se han subdividido según
sus propiedades electrofisiológicas, farmacológicas y la homología entre sus secuencias en
subfamilias. La primera subdivisión depende de un criterio farmacológico bien establecido, su
activación por el N-metil-D-aspartato (NMDA). Los receptores del tipo NMDA se hallan acoplados a un
+
2+
+
canal de Na o de Ca , y los receptores no-NMDA están acoplados a un canal selectivo de Na . Este
criterio, conformado a mediados de la década de los ‘50, concuerda perfectamente con el criterio
molecular; sin embargo, la variedad molecular y el ensamblaje diferencial de las subunidades que
componen estos receptores supera ampliamente la variedad farmacológica. Molecularmente se han
descrito tres subfamilias de receptores tipo NMDA y tres de receptores no-NMDA. Los receptores
NMDA son canales iónicos abiertos por ligando y regulados por voltaje. En condiciones de reposo, el
canal está bloqueado por Mg
2+
de una manera dependiente de voltaje. Además, el canal requiere
2+
glicina para activarse eficientemente; asimismo es regulado por poliaminas y Zn . Los receptores
NMDA están formados por cuatro subunidades, y por lo menos una de estas subunidades debe ser la
subunidad NR1. Los receptores no NMDA están formados por dos subgrupos, los receptores al acido
α-amino-3-hidroxi-5-isoxazol propiónico (AMPA) y los receptores kainato (KA). La familia de los
receptores AMPA está formada por cuatro subunidades denominadas GluR1, GluR2, GluR3 y GluR4.
Estas subunidades pueden ensamblarse entre sí y generar canales con diferentes propiedades
electrofisiológicas. Los receptores KA están constituidos por dos subfamilias, los receptores KA de
baja afinidad, constituidos por las subunidades GluR5, GluR6 y GluR7, y los receptores KA de alta
afinidad, que corresponden a las subunidades KA-1 y KA-2. Mientras que los receptores de tipo
AMPA parecen estar involucrados en la transmisión directa y rápida de los impulsos, los del tipo
NMDA, mucho más lentos, parecen ser responsables de promover procesos de plasticidad sináptica o
de memoria (potenciación a largo plazo). Por otra parte, los receptores del tipo NMDA podrían mediar
los procesos de muerte neuronal debida a excitotoxicidad que se producen a consecuencia de una
despolarización prolongada de la membrana. Esta situación ocurre tras un daño traumático de las
células nerviosas o por trastornos isquémicos o hemorrágicos, situaciones que generan una
activación prolongada de receptores del tipo NMDA tras la liberación masiva de glutamato.
Los llamados receptores metabotrópicos (o acoplados a proteínas G) median cambios en la
maquinaria metabólica celular actuando por medio de segundos mensajeros intracelulares. Son más
lentos, pero sin embargo tienen la capacidad de activar toda una gama de respuestas moduladoras
en la neurona. Existe una gran variedad de estas proteínas, habiendo sido descritos hasta el
momento más de 100 receptores metabotrópicos diferentes. En este caso, la unión del ligando (un
neurotransmisor o un neuropéptido) al receptor provoca un cambio conformacional en la proteína que
se transmite hasta el interior celular y se traduce en la activación de otra proteína. A esta segunda
proteína se la denomina genéricamente proteína G, por estar unida al nucleótido GDP o GTP, y es la
responsable de iniciar la respuesta celular, que consiste básicamente en la fosforilación de proteínakinasas; estas últimas son enzimas que, una vez estimuladas, promueven la fosforilación de diversas
proteínas celulares (enzimas, proteínas reguladoras, proteínas citoesqueléticas, activadores
transcripcionales, e incluso canales iónicos), activándolas. Con excepción de los metabolitos del ácido
araquidónico, el efector intracelular de la activación metabotrópica es siempre una proteína-kinasa, es
decir, una enzima fosforilante. Hasta el momento se conocen más de 20 clases diferentes de
proteínas G que regulan, de una manera selectiva, cada una de las respuestas celulares a través de
los llamados segundos mensajeros.
Las sustancias empleadas por las neuronas como segundos mensajeros son de una variedad
2+
excepcional, y van desde simples iones de Ca
libres hasta gases como el óxido nítrico o el
monóxido de carbono, pasando por nucleótidos cíclicos (AMPc, GMPc), productos intermedios de la
síntesis de lípidos de membrana como el diacilglicerol (DAG) o fosfatos de inositol (ITP2, ITP3),
proteínas fosforiladas, proteínas carboximetiladas, fosfolípidos metilados, o ácido araquidónico y sus
derivados (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanas, prostaciclinas). Las proteínas G, una vez
activadas, pueden, en algunos casos, actuar directamente sobre sus dianas sin la necesidad de
+
segundos mensajeros. Este hecho ocurre con frecuencia en la activación de canales de K mediada
por receptores metabotrópicos.
Hay una gran cantidad de neurotransmisores que actúan a través de receptores metabotrópicos.
La Ach, además de actuar a través de los receptores nicotínicos, actúa sobre otro tipo de receptores
más lentos, denominados muscarínicos, que se encuentran localizados en sinapsis del sistema
nervioso autónomo, así como también en algunas regiones del SNC. En este caso la Ach, tras unirse
al receptor muscarínico, provoca la activación de un canal iónico a través de proteínas G y de
segundos mensajeros intermediarios; por tal motivo su respuesta fisiológica es lenta. La estimulación
de receptores muscarínicos está mediada por diferentes segundos mensajeros, dependiendo del
nervio, músculo o glándula al que pertenezca la sinapsis. Los receptores muscarínicos M1, al ser
activados por el neurotransmisor correspondiente, activan el recambio de ciertos fosfolípidos de la
membrana. La proteína G asociada a estos receptores activa a la fosfolipasa C que cataliza la
hidrólisis del polifosfatidil inositol difosfato, componente de la membrana, en diacilglicerol (DAG) e
inositol trifosfato (ITP). El DAG activa a una proteína-kinasa específica (proteína-kinasa C); esta
2+
activación requiere de la presencia de Ca , que es movilizado desde el retículo endoplásmico por el
+
ITP. La proteína-kinasa C modifica la actividad de los canales de K calcio dependientes, produciendo
una hiperpolarización de la membrana, que inhibe a la neurona. Esta acción ha sido observada en el
+
hipocampo, razón por la cual a esos receptores de K se los denomina canales M. En este tipo de
sinapsis, la proteína G activada también se encarga de modular la producción de AMPc, que a su vez
2+
actúa bloqueando los canales de Ca ; al impedir su entrada a la célula, hiperpolariza la membrana y
produce una acción complementaria y sinérgica a la descrita para los canales de K.
La activación de los receptores para Ach de tipo muscarínico M2 produce la elevación de los
niveles de GMPc, que se traduce en un potencial postsináptico excitatorio lento. Esta acción se ha
descrito en ganglios autonómicos.
Tanto los receptores presinápticos de noradrenalina del tipo α, como del tipo β postsinápticos (los
llamados receptores α y β adrenérgicos), así como los receptores de dopamina y serotonina, son del
tipo metabotrópico y operan de un modo similar, aunque utilizando diferentes segundos mensajeros y
provocando respuestas celulares específicas para cada uno.
La activación de receptores β adrenérgicos provoca su interacción con la proteína transductora
asociada (proteína G) que, al activarse, se asocia como subunidad catalítica de la enzima
adenilciclasa. De la activación de esta enzima resulta la producción de AMPc a partir de ATP. Esta
pequeña molécula activa a una proteína-kinasa específica (proteína-kinasa A), que fosforila diversas
proteínas. Esto suele originar cambios lentos en la conducción iónica, como por ejemplo la
hiperpolarización lenta que produce la noradrenalina en las células de Purkinje del cerebelo. Otro
ejemplo de transmisión metabotrópica relacionada a la producción de AMPc es el efecto tipo B del
2+
GABA, vinculado a la disminución de la conductancia al Ca
y, en algunos casos, aumento de la
+
conductancia al K . El resultado de esta acción GABAérgica es la hiperpolarización postsináptica.
Los receptores de péptidos neuroactivos como las endorfinas también pertenecen a este tipo de
proteínas y operan a través de segundos mensajeros.
2+
La activación de ciertos receptores origina la elevación de los niveles intracelulares de Ca . Se
2+
produce entonces la activación de la calmodulina, una proteína no enzimática capaz de fijar Ca , por
la ocupación de sus 4 sitios para la interacción con este ion. Una vez activada, la calmodulina fosforila
2+
una proteína-kinasa Ca /calmodulina dependiente (proteína-kinasa B), que tiene la propiedad de
autofosforilarse y de permanecer activa, aún cuando el estímulo desencadenante haya cesado.
Los receptores metabotrópicos de glutamato son proteínas de siete segmentos transmembrana
acoplados a proteínas G y presentan un extremo aminoterminal extenso. La homología con otros
receptores acoplados a proteinas G es baja y, de hecho, constituyen una familia génica diferente de
2+
la cual también es miembro el receptor de Ca . De acuerdo con su secuencia, los receptores
glutamatérgicos metabotrópicos se han dividido en tres grupos. El grupo I está constituido por
mGluR1 y mGluR5. Al expresarse en sistemas heterólogos, estos receptores se acoplan al
metabolismo de los fosfoinosítidos. Presentan cuatro variantes de procesamiento (dos por cada
subunidad) y son activados preferencialmente por el acido quiscuálico y por otros agonistas tales
como la 3,5-dihidroxifenilglicina (DHPG).
Los llamados transportadores son proteínas integrales de membrana que se unen a iones o a
metabolitos y, después de sufrir cambios conformacionales, pueden transportarlos a uno u otro lado
de la misma. Un transportador puede movilizar diversos iones y moléculas; según la direccionalidad,
se diferencian en uniportadores, simportadores y antiportadores. Los uniportadores desplazan un solo
compuesto en contra de su gradiente. Los simportadores desplazan el compuesto a transportar en
contra de su gradiente, acoplando este traslado al desplazamiento de uno o más iones diferentes a
favor del suyo, que, en este caso, es equivalente al de la molécula a transportar. Los antiportadores
son aquellos que transportan un tipo de molécula en contra de su gradiente, al mismo tiempo que
desplazan uno o más iones diferentes a favor del suyo, siendo ambos gradientes contrapuestos. Los
simportadores y los antiportadores reciben el nombre de cotransportadores.
A través de estas proteínas transportadoras la neurona se provee de sustancias energéticas como
la glucosa, precursores de neurotransmisores como aminoácidos o colina, y excreta sustancias de
desecho. Los transportadores sinápticos de neurotransmisores han despertado en los últimos años
un especial interés al ser los responsables de controlar de una forma muy precisa los niveles de
neurotransmisores en el espacio sináptico y, por tanto, su tiempo de permanencia en contacto con su
receptor. Por otra parte, los transportadores de dopamina y serotonina constituyen el sitio de unión
preferencial de drogas tales como la cocaína o las anfetaminas, y las proteínas a través de las cuales
ejercen su acción muchos fármacos como los antidepresivos tricíclicos o la fluoxetina.
Las llamadas bombas iónicas son proteínas similares a los transportadores que mueven, como
su nombre indica, iones de uno a otro lado de la membrana, con la particularidad de ser accionadas
por la energía liberada tras la hidrólisis de ATP. En esta categoría se incluyen las diferentes
++
+
+
Ca /ATPasas, o la propia Na /K /ATPasa –la llamada bomba de sodio y potasio–, que consume la
+
mayor parte del ATP generado por las neuronas, sacando en forma permanente 3 Na al exterior
+
celular e introduciendo 2 K a su interior. Este sistema permite generar un gradiente electroquímico
permanente de Na
+
a través de la membrana, y mantener un potencial de membrana de
aproximadamente -70 mV, en condiciones de reposo.
Un canal iónico es una macomolécula proteica que atraviesa la membrana y permite que los
iones pasen de un lado al otro. La dirección del desplazamiento de los iones está determinada por el
gradiente electroquímico. En general, tienden a fluir desde una región de concentración elevada hacia
otra de baja concentración, pero en presencia de un gradiente de voltaje es posible que no se
produzca ningún flujo de iones, aún cuando las concentraciones sean desiguales. El canal iónico por
sí mismo puede abrirse o cerrarse. La apertura puede lograrse por un cambio de voltaje a través de la
membrana (por ejemplo una despolarización o un potencial de acción) o por la unión de una
sustancia química a un receptor que forma parte de un canal o se halla cerca de él. Se denominan,
respectivamente, canales regulados por voltaje (o dependientes de voltaje) y canales ionotrópicos (o
activados químicamente, o dependientes de ligando, ya comentados más arriba). Esta distinción es
en parte artificial ya que ciertos canales regulados por voltaje pueden ser modulados por ciertos
2+
neurotansmisores y también por Ca . Por otra parte, ciertos canales iónicos no se abren ni ante
cambios de voltaje ni ante mensajeros químicos, sino en forma directa debido a estiramiento
mecánico o por presión (por ejemplo, los receptores somatosensitivos y los auditivos).
La propiedad más importante de los canales iónicos es su capacidad para dotar a las neuronas de
excitabilidad eléctrica. Se los encuentra en todas las partes de las neuronas y, en menor extensión,
en las células de la glía, aunque también se los observa en muchas células no nerviosas.
Los canales iónicos regulados por voltaje, que responden a cambios en el potencial eléctrico de
la membrana, son también proteínas integrales de membrana que, a través de cambios
conformacionales provocados por cambios eléctricos en la superficie de la membrana, permiten
+
+
aumentar su permeabilidad de una manera selectiva a determinados iones, generalmente Na , K o
2+
Ca . Estas proteínas son las responsables primarias de los cambios de potencial de membrana que
se producen en la generación de impulsos nerviosos.
Existe, finalmente, una serie de proteínas integrales de la membrana que se ocupan de
mantenerla en contacto con el citoesqueleto. Ejemplo de ellas son las fodrinas, que se encuentran a
lo largo del interior de todas las neuronas, y la espectrina, que se encuentra solamente en el cuerpo
neuronal y en las dendritas. Las interacciones entre estas proteínas son frecuentes. Por ejemplo, la
fodrina del cerebro tiene sitios de unión para la espectrina, para la actina y para los microtúbulos. Las
interacciones entre las proteínas del citoesqueleto y las proteínas de membrana son decisivas en la
determinación del tamaño y la forma de la célula, para el establecimiento de contactos con otras
células adyacentes, ya sean neuronas o células de glía, y para controlar la liberación de
neurotransmisores.
Generación y propagación del impulso nervioso
Las neuronas, además de ser capaces de detectar selectivamente las señales de su entorno,
pueden integrarlas en el tiempo y en el espacio antes de transmitir su mensaje a otras células. Estas
capacidades excepcionales de la neurona residen, en gran medida, en las características de su
membrana plasmática. Las variaciones en su potencial eléctrico determinan la generación y
transmisión de señales por parte de las células nerviosas.
La membrana celular constituye una barrera altamente específica que genera y mantiene
diferencias de concentración entre una serie de iones que son de vital importancia para la actividad
celular. En general, todas las membranas celulares permiten el paso del agua y, debido a su propia
composición química, favorecen el paso de sustancias no polares (hidrófobas o lipófilas) a través de
ellas e impiden el paso de la mayoría de moléculas polares (hidrófilas o lipófobas). Las moléculas
polares sin carga, si su tamaño es suficientemente pequeño, también pueden atravesar la bicapa
lipídica. Las membranas celulares íntegras son capaces de permitir el paso de partículas cargadas
mediante difusión, aunque de forma extremadamente lenta. Debido a ello, los iones y muchas
moléculas pequeñas utilizan distintos tipos de proteínas transportadoras para atravesarlas. Las
propiedades de transporte y permeabilidad a través de las membranas determinan la aparición de
una distribución asimétrica de iones a uno y otro lado de la misma, lo que crea una diferencia de
potencial entre el interior de la célula y el fluido que la rodea que se denomina potencial de membrana
(Vm).
Potencial de membrana (Vm)
Las células animales mantienen una diferencia de potencial a través de la membrana plasmática,
siendo el interior electronegativo con respecto al exterior. En la mayoría de las neuronas este
potencial intracelular es de -60 a -70 mV, estableciéndose como 0 el potencial del líquido extracelular.
En algunos tipos neuronales el potencial de reposo puede variar entre -40 y -90 mV.
La existencia de una diferencia de potencial implica la presencia de una separación de cargas. El
pequeño exceso de carga se distribuye rápidamente en una delgada capa cercana a las proximidades
de la membrana plasmática, haciendo al interior celular electroneutro. Es sólo a nivel de la membrana
que se produce la separación de cargas, como si sus caras interna y externa fueran los dos lados de
un condensador plano. Al igual que en este dispositivo existe una sustancia dieléctrica, formada
principalmente por los lípidos de la membrana, que evita que las cargas negativas y positivas se
unan.
Las membranas biológicas contribuyen a que se mantenga un exceso relativo de cargas negativas
en el interior celular con respecto al medio extracelular. Existen varios motivos por los que existe esta
separación de cargas. Algunas proteínas transportadoras acopladas a la hidrólisis de ATP,
+
+
particularmente la Na /K /ATPasa (la llamada bomba de sodio y potasio), son electrogénicas. Esto
significa que durante la actividad normal del transportador se separan cargas, o dicho de otra forma,
se generan corrientes eléctricas. El carácter electrogénico se pone en evidencia al constatar que, por
+
cada hidrólisis de ATP, 3 Na son transportados hacia fuera y 2 K
++
hacia adentro, lo que significa que
en cada ciclo de la bomba se transporta una carga positiva hacia el exterior celular. En condiciones
+
+
de reposo, la contribución electrogénica de la bomba de Na y K en células excitables es del orden
del 10% del Vm. El papel más importante de la bomba es el mantenimiento del gradiente
electroquímico de estos iones. Estos gradientes son fundamentales en el establecimiento del
potencial de difusión. La mayor parte de las células deben su Vm a este mecanismo.
El potencial de difusión es el potencial eléctrico vinculado a la difusión de iones que tienen
distinta permeabilidad, a favor de un gradiente de concentración. Es equivalente a la diferencia de
potencial en la que se mantiene un valor nulo del flujo neto de carga, a pesar de que ocurra la
electrodifusión pasiva de iones con diferente permeabilidad. Como el potencial eléctrico es la cantidad
de trabajo necesaria para llevar una carga positiva de un punto a otro, se puede decir que el potencial
de difusión es el trabajo que realizan los iones para pasar de una cierta concentración a otra. En la
mayoría de los casos la mayor contribución al Vm la realiza el potencial de difusión. El Vm es
esencialmente un potencial de difusión que se establece entre ambos lados de la barrera eléctrica
que es la membrana celular.
+
La concentración intracelular de K es mucho mayor que la extracelular y lo contrario ocurre para
+
+
+
el Na . Estos gradientes están mantenidos por la bomba de Na y K a expensas de la energía
-
metabólica (ATP). La concentración intracelular del Cl es menor que la extracelular, pero esto
–
depende más bien del Vm. Dentro de la célula nerviosa hay una gran cantidad de aniones (A ), que
no pueden difundir a través de la membrana o que lo hacen en muy poca cantidad, que incluyen
especialmente iones de fosfato y sulfato orgánico, y también de proteína. Este hecho determina que
haya una gran concentración de aniones no difusibles dentro de la célula nerviosa, mientras que en el
líquido extracelular su concentración es muy baja. Estos aniones atraen cationes cargados
positivamente que pueden difundir a través de los canales celulares.
En la neurona, para una situación de membrana en reposo, existe una poderosa fuerza
+
electroquímica que tiende a hacer entrar el Na por los pocos canales pasivos disponibles en este
+
estado. El influjo de Na sólo es capaz de despolarizar en unos pocos milivoltios a la neurona, porque
la membrana en reposo es muy poco permeable para este ion (unas 50 a 100 veces menor que para
+
+
el K ). Por lo tanto, el K difunde con relativa facilidad a través de la membrana en reposo, mientras
+
+
+
que el Na lo hace con dificultad. Por estos motivos, el eflujo de K equilibra el influjo de Na a un Vm
+
de -60 mV. No obstante, si esta situación de flujo fuera permanente, los gradientes iónicos de Na y
+
+
+
K tenderían a disiparse. La bomba de Na y K evita la desaparición de esos gradientes manteniendo
un estado de equilibrio, logrado mediante consumo de energía.
-
Respecto al Cl , su difusión es generalmente pasiva y su potencial de equilibrio (el valor en que el
flujo neto es igual a 0) se fija en el valor del Vm. No obstante, en algunas neuronas existe una bomba
-
que extrae Cl , manteniendo su concentración intracelular por debajo del valor que le correspondería
-
en equilibrio. En este caso, un aumento de la permeabilidad al Cl , como la que se produce por acción
del neurotransmisor
inhibitorio GABA, produce
entrada de cargas
negativas, induciendo
hiperpolarización de la membrana. En otras neuronas existe un mecanismo de intercambio entre el Cl
-
-
y el Co3H que mantiene la concentración intracelular por encima del valor que le correspondería en
-
equilibrio. En este caso, el aumento de permeabilidad al Cl produce salida de cargas negativas,
induciendo despolarización de la membrana.
Debido a la negatividad de su cara interna, se considera que la membrana tiene una polaridad
negativa. Si el Vm se mueve hacia cero, decimos que se despolariza. Si se aleja del valor cero,
decimos que se hiperpolariza.
Cualquier estímulo que provoque un aumento de cargas positivas en el interior de la membrana
+
2+
(por entrada de iones positivos, por ejemplo, Na o Ca , o por salida de iones negativos, por ejemplo,
-
Cl ) reducirá el Vm, produciendo la despolarización de la membrana. La despolarización hace a la
neurona más excitable. Si la variación del Vm alcanza unos +15 a +20 mV (por ejemplo, de -70 mV a
-55 a -50 mV) aparecerá una respuesta cualitativamente distinta denominada potencial de acción. Por
el contrario, cualquier estímulo que provoque un aumento de cargas negativas en el interior de la
-
membrana (por entrada de iones negativos, por ejemplo, Cl , o por salida de iones positivos, por
+
ejemplo, K ) elevará el Vm, produciendo la hiperpolarización de la membrana. La hiperpolarización
hace a la neurona menos excitable. A diferencia del caso anterior, no hay cambio cualitativo en la
respuesta aunque aumente la intensidad del estímulo.
En conjunto, las respuestas hiper y despolarizantes se denominan potenciales electrotónicos. La
hiperpolarización, cualquiera sea su intensidad, siempre genera respuestas electrotónicas. La
despolarización, en cambio, puede generar una respuesta electrotónica o una respuesta activa (el
potencial de acción), en función de su intensidad.
Señales neurales: potenciales eléctricos
Las señales neurales dependen de las propiedades eléctricas de la membrana celular. El tráfico de
información en el SN está mediado por cambios eléctricos transitorios (potenciales eléctricos), que
constituyen modificaciones del Vm. En general, y dependiendo de la región de la neurona considerada, las
neuronas pueden presentar cuatro tipos distintos de señales eléctricas: a) de entrada, b) de integración, c)
de conducción, d) de salida o de secreción
Señal de entrada
Comprende dos variantes, según se trate de los receptores de las neuronas sensoriales o de la
superficie dendrítica o somática de neuronas centrales. En los receptores sensoriales, el cambio de
potencial se denomina potencial receptor o generador y puede ser hiperpolarizante (inhibitorio) o
despolarizante (excitatorio). En el soma o en las dendritas de las neuronas centrales, el cambio de
potencial se llama potencial sináptico, y es el medio por el cual una neurona puede modificar el Vm de
las células con las que está conectada. Se produce por la interacción entre un neurotransmisor y un
receptor que se ubica en la membrana postsináptica. El potencial sináptico puede ser inhibitorio
(potencial postsináptico inhibitorio –PPSI–) o excitatorio (potencial postsináptico excitatorio –PPSE–).
Tanto el potencial receptor como el potencial sináptico son de naturaleza local, graduados y de
propagación pasiva o electrotónica: disminuyen progresivamente en intensidad y no se detectan más
allá de un par de milímetros del sitio de origen.
Señal de integración
Se produce por la sumación de los potenciales sinápticos en la “zona gatillo” de la membrana
neuronal, que generalmente está situada en el cono axonal. En esta zona hay una elevada
+
+
concentración de canales de Na y K dependientes de voltaje, lo que la transforma en la región de
menor umbral de toda la membrana celular. Si la sumación espacial y temporal de los potenciales
electrotónicos alcanza un determinado valor (denominado umbral de excitación) se genera allí un
potencial de acción.
Señal de conducción
Está dada por el potencial de acción. Es una señal eléctrica que se propaga en forma activa a lo
largo del axón, es de naturaleza “todo o nada” y su intensidad no disminuye en función de la
distancia. Es idéntica en todas las neuronas, cualquiera sea su función.
Señal de salida
Se observa en los terminales sinápticos del axón y se debe a la modificación del potencial de
reposo de la membrana postsináptica, sea por liberación de un neurotransmisor (sinapsis químicas) o
por aposición de membranas (sinapsis eléctricas). En las sinapsis químicas, la llegada del potencial
de acción al terminal presináptico genera un potencial local (potencial secretor) que produce su
2+
despolarización. La despolarización induce la apertura de canales de Ca sensibles al voltaje, lo que
activa la exocitosis de las vesículas presinápticas, que liberan el neurotransmisor hacia el espacio
sináptico. La unión del neurotrasmisor con su receptor induce en la membrana postsináptica la
apertura de canales iónicos activados por ligandos, determinando cambios en su permeabilidad que
resultan en despolarización (sinapsis excitatorias) o hiperpolarización (sinapsis inhibitorias). La
entrada de Ca
2+
es proporcional a la intensidad del potencial secretor, y es esencial para la liberación
del neurotransmisor.
Sinapsis
El término sinapsis deriva del griego y significa “unir”, “fijar” o “conectar”. Se la puede considerar
como la propiedad esencial y definidora de la neurona. Es la relación de contacto funcional entre las
terminaciones de dos células especializadas para la transmisión del impulso nervioso.
En cualquier relación entre dos neuronas existen tres componentes. Uno de ellos es la célula o las
expansiones celulares a partir de las cuales se envía la actividad nerviosa (terminal presináptico).
Otro es la célula o la expansión celular que recibe la actividad (terminal postsináptico). El tercer
componente es el espacio que media entre las dos terminales (espacio sináptico).
El proceso comunicativo comienza con una descarga químico-eléctrica en la membrana de la
célula emisora (presináptica).
Teniendo en cuenta el mecanismo por el cual el impulso nervioso
pasa de una célula a otra, las sinapsis pueden ser químicas o eléctricas.
En las sinapsis eléctricas, las expansiones pre y postsináptica son continuas debido a la unión
citoplasmática por medio de moléculas de proteínas tubulares que permiten que el estímulo pase de
una célula a otra sin que medien agentes químicos. El espacio sináptico es prácticamente nulo y
existe una continuidad funcional entre ambas membranas neuronales. Se las describió inicialmente
en los músculos liso y cardíaco. Posteriormente se las encontró en sinapsis neuronales en el núcleo
vestibular lateral, la oliva inferior, el núcleo mesencefálico del V NC, la corteza cerebral
sensoriomotora, el glomérulo olfatorio, la capa molecular de la corteza cerebelosa y la retina.
El sustrato histológico de este tipo de sinapsis son uniones estrechas (gap junctions). Se
caracterizan por la presencia de canales hidrofílicos que conectan el citoplasma de las neuronas pre y
postsináptica, atravesando sus membranas. Estos canales están conformados por dos subunidades
hexaméricas, una en cada célula, llamadas conexones. En las sinapsis eléctricas las corrientes
iónicas se generan en cualquiera de sus componentes y se transmiten en forma electrotónica. En el
caso de la llegada de un potencial de acción por uno de los terminales, las corrientes locales también
atraviesan estas uniones y regeneran el potencial de acción en el componente postsináptico. Como el
pasaje a través de las uniones equivale a vencer una resistencia fija, la amplitud del potencial
postsináptico es siempre menor que la del presináptico. La transmisión del impulso ocurre muy
rápidamente, con un retardo muy inferior que en las sinapsis químicas, de 0,1 ms o menos. En las
sinapsis eléctricas la conducción es bidireccional, aunque algunas pueden ser sólo unidireccionales.
La característica principal de las sinapsis eléctricas es su rapidez, lo que evolutivamente determinó
ventajas adaptativas, especialmente en lo que se refiere a fenómenos de reclutamiento y
sincronización de la actividad neuronal.
En las sinapsis químicas es necesaria la presencia de un mediador químico (un neurotransmisor)
que atraviese el espacio sináptico y lleve la señal de una célula a la otra. La transmisión de la señal
es una forma de neurosecreción, y el espacio sináptico puede ser tan importante como para
determinar la naturaleza de la interacción entre los componentes pre y postsináptico. Sobre la base
de este espacio se identifican dos grados principales de relación entre neuronas: las sinapsis
dirigidas, en las que el neurotransmisor se libera sobre un área postsináptica de menos de 1 micrón
cuadrado, y a una distancia no mayor de 30 nanómetros; y las sinapsis no dirigidas, en las que las
células neuroendócrinas liberan hormonas al torrente sanguíneo para alcanzar blancos distantes.
Morfología de las sinapsis químicas
En las sinapsis químicas se pueden reconocer de forma característica tres componentes: un
terminal presináptico, constituido generalmente por un botón axónico; un terminal postsináptico, que
suele estar constituido por las espinas dendríticas o por su mismo tronco; y un espacio sináptico,
situado entre ambas terminales. Aunque las uniones axodendríticas son consideradas como las
sinapsis típicas en el SN, también pueden establecerse sinapsis de tipo axoaxónicas, axosomáticas,
dendrodendríticas o, inclusive, somatosomáticas. En promedio, una motoneurona
situada en el
cuerno ventral de la médula espinal recibe unas 10.000 conexiones sinápticas; una célula de Purkinje
del cerebelo recibe unas 50.000 sinapsis. Dentro de la estructura sináptica hay puntos específicos de
contacto funcional entre la membrana pre y postsináptica (sitios activos pre y postsinápticos) que
reciben el nombre de zona activa de la sinapsis. En estas regiones ambas membranas parecen ser
más gruesas y densas que en el resto.
En el terminal presináptico hay una gran cantidad de mitocondrias, lo que refleja su elevado
metabolismo. Pero la característica distintiva es la gran acumulación de vesículas sinápticas. En el
interior de estos sacos membranosos se hallan, entre otros componentes, los neurotransmisores y
sus enzimas transportadoras, otras enzimas y ATP. Su forma externa y su disposición revelan el
estadio de maduración en que se encuentran; las que están listas para ser liberadas al espacio
sináptico son lisas y se sitúan muy cerca de la membrana presináptica, mientras que las que se hallan
en proceso madurativo forman acúmulos denominados cisternas o endosomas. Las vesículas
maduras liberan su contenido al espacio sináptico mediante un mecanismo de exocitosis.
Cuando se produce una estimulación muy intensa y el terminal se depleciona de vesículas, al poco
tiempo se observan nuevas vesículas disponibles. El reciclado se realiza por un proceso de
endocitosis que ocurre en la misma membrana presináptica. Las vacuolas resultantes se incorporan a
los endosomas para iniciar su proceso madurativo, con la carga y la acumulación de
neurotransmisores. Los componentes que contribuyen a la formación de las vesículas recicladas
llegan a la membrana presináptica desde el aparato de Golgi situado en el cuerpo neuronal, por la vía
secretora constitutiva.
La distribución de las vesículas sinápticas no es homogénea a lo largo del terminal. Existe una
mayor concentración en los sitios activos presinápticos. En estos lugares se observan unas
expansiones, denominadas proyecciones densas, que se encuentran interconectadas entre sí por
finos filamentos que le confieren la forma de celdillas hexagonales. Este conjunto forma parte de la
red subsináptica.
En la cara interna de la membrana presináptica, muy cerca del sitio de anclaje de las vesículas y
del relieve que producen las proyecciones densas, se observan unas partículas esféricas de 8 a 10
nm de diámetro, denominadas especializaciones intramembranosas. Se supone que estas
formaciones son en realidad canales de Ca
2+
relacionados con los mecanismos de liberación del
neurotrasmisor.
El espacio sináptico varía en su dimensión de 200 a 300 nm, dependiendo del tipo de sinapsis. Se
supone que la forma y las dimensiones de este espacio influyen en la dinámica de la actividad
sináptica. En general es más pequeño en las sinapsis inhibitorias que en las excitatorias. Se halla
atravesado por filamentos de 50 nm, que constituyen extensiones de la red subsináptica.
Las estructuras principales del terminal postsináptico son los receptores a los que se van a unir los
neurotransmisores, resultando esta interacción en la modulación de la permeabilidad de la membrana
a determinados iones. Los receptores se ubican en los sitios activos postsinápticos, engrosamientos
localizados de la membrana enfrentados a los sitios activos presinápticos. En estos lugares la
membrana se encuentra cubierta de un material filamentoso, parte integrante de la red subsináptica.
Transmisión química de la actividad sináptica: neurotransmisión
El hecho que la transmisión sináptica sea en la mayoría de los casos de naturaleza química, tiene
una gran importancia fisiológica y farmacológica. La neurotransmisión en las sinapsis químicas
implica la formación de los agentes transmisores (neurotransmisores -NT-), su almacenamiento en los
terminales sinápticos y su liberación al espacio sináptico. A partir de aquí los NT actúan sobre los
receptores apropiados en la membrana postsináptica, y rápidamente son removidos del sitio de
acción.
Un neurotransmisor puede ser definido como una sustancia liberada sinápticamente por una
neurona, que afecta a otra célula (una neurona o un órgano efector) de manera específica. La
naturaleza de los mediadores químicos en muchas sinapsis aún se desconoce. Sin embargo, el
número de mediadores sinápticos identificados crece a diario y con ellos crece también el número de
localizaciones en el SN en las que se proponen o se conocen determinados NT.
Para que una sustancia sea considerada como un NT debe cumplir una serie de requisitos: debe
ser sintetizada en la neurona; debe estar presente en el terminal presináptico y ser liberada en
cantidad suficiente como para ejercer su supuesta acción; al aplicarse en forma exógena en
concentración adecuada debe repetir los efectos de la liberación endógena; y debe existir un
mecanismo específico para inactivarla.
De acuerdo al principio de Dale (1957), una neurona hace uso del mismo NT en todas sus
sinapsis. Sin embargo, se ha observado que muchas neuronas en desarrollo sintetizan y liberan
varios NT, y en varios sistemas neuronales maduros se ha demostrado la coexistencia de más de un
mediador químico. Estos hallazgos llevaron a reformular el principio de Dale, y en la actualidad se
considera que una neurona madura hace uso de la misma combinación de mensajeros químicos en
todas sus sinapsis, lo que se conoce como cotransmisión. Este término implica la coexistencia en el
terminal presináptico de más de un mediador químico, generalmente un neuropéptido con un
neurotransmisor de bajo peso molecular.
El SN utiliza dos grandes tipos de sustancias para la transmisión sináptica:
a) Neurotransmisores de bajo peso molecular: incluyen a las aminas biógenas (noradrenalina,
adrenalina, serotonina, histamina, dopamina, acetilcolina) y a los aminoácidos (glutamato, aspartato,
ácido ϫ-aminobutírico –GABA–, glicina, taurina);
b) Neuropéptidos: se han identificado unos 30 péptidos en el SNC, clásicamente conocidos por
sus funciones como enterohormonas (VIP, CCK), hormonas hipofisarias o sus factores liberadores
(somatostatina, TRH, LHRH), o mediadores no neurales (bradiquinina). La localización extraneural de
los neuropéptidos ocurre en células derivadas del ectodermo neural (las crestas neurales) como las
células argentafines del tubo digestivo, las células cromafines de la médula adrenal o los islotes de
Langerhans del páncreas, entre otras. Se los agrupa en familias, de acuerdo a la secuencia de sus
aminoácidos o a su conformación estructural, ya que el reconocimiento por su receptor es estructural.
No obstante ello, la distinción en familias tiene más que ver con su localización fuera del SNC.
En la actualidad se considera que los neuropéptidos tienen una función de neuromodulación; esto
significa que actúan modificando la acción de los NT de bajo peso molecular, amplificando o
atenuando la expresión de su actividad neural.
Es importante destacar que los sistemas en los que se encuentran los neuropéptidos dentro del
SNC tienen relación funcional con aquellos de localización extraneural. De este modo, varias
conductas y mecanismos fisiológicos relacionados con una función específica estarían gobernados
por el mismo mensajero químico, localizado en distintos niveles anatómicos. Por ejemplo, la
+
angiotensina II, ante un descenso de la presión arterial, estimula la reabsorción renal de Na y de
agua mediante la aldosterona y la hormona antidiurética, respectivamente. Pero además, su
administración intracerebral provoca conductas dirigidas a la búsqueda e ingesta de líquido.
Pasos moleculares en la neurotransmisión
Los pasos metabólicos que permiten la transmisión química de la señal eléctrica incluyen la
síntesis del NT, su almacenamiento, la liberación al espacio sináptico, la interacción con sus
receptores específicos y la remoción del agente del espacio sináptico.
Todos los NT de bajo peso molecular tienen sus enzimas biosintéticas en los terminales
presinápticos, que provienen de la maquinaria de síntesis proteica del cuerpo neuronal y son
transportadas por flujo axónico anterógrado. Los neuropéptidos, en cambio, se sintetizan en los
ribosomas del cuerpo neuronal bajo la forma de péptidos precursores. Los precursores mayores se
introducen en las vesículas y son atacados por proteasas, a veces en el interior de las vesículas
mientras son transportadas hacia el terminal presináptico, hasta obtener el producto final. Algunos
neuropéptidos como las encefalinas, han sido hallados en el interior de vesículas de terminales
adrenérgicos en efectores simpáticos.
La acumulación del NT en las vesículas sinápticas lo protege de su degradación por enzimas
citoplasmáticas. Para que esto ocurra es necesario que exista un mecanismo de transporte del NT o
de sus precursores hacia el interior de las vesículas. Como este mecanismo trabaja contra un
gradiente de concentración, involucra necesariamente la actividad de ATPasas que actúan como
bombas. Esto es particularmente cierto en las sinapsis catecolaminérgicas. En cambio, en las
sinapsis colinérgicas, solamente la mitad del contenido de Ach del terminal presináptico se encuentra
en el interior de las vesículas, mientras que el resto se encuentra libre.
La llegada del potencial de acción al terminal presináptico produce su despolarización (potencial
secretor). En la membrana presináptica existen canales de Ca
2+
regulados por voltaje que se abren
por la despolarización, permitiendo la entrada de este ion. El aumento brusco de la concentración
citoplasmática de Ca
2+
provoca la fusión de las membranas de las vesículas sinápticas con la
membrana celular presináptica, su apertura y el vaciamiento exocitósico de su contenido, con la
consiguiente liberación del NT al espacio sináptico.
En las sinapsis neuromusculares, en ausencia de estimulación neural, se ha observado que existe
una colisión espontánea de vesículas con la membrana presináptica con liberación de una cantidad
mínima de NT, que provoca pequeñas variaciones en el potencial de la membrana postsináptica.
Estos cambios, de amplitud constante (0,5 a 1 mV), se denominan potenciales de placa miniatura, y
representan la liberación espontánea de una mínima cantidad de NT, llamada cuanto. Se ha
postulado que el contenido de una vesícula sináptica representa un cuanto de NT, pero esto no ha
podido ser confirmado, y es actualmente objeto de discusión. En las sinapsis neuromusculares se
necesitan entre 150 y 200 cuantos para producir el potencial postsináptico excitatorio promedio
(llamado potencial de placa terminal), que alcanza unos 60 a 80 mV. En el resto de las sinapsis del
SNC cada potencial de acción libera solamente de 1 a 10 cuantos de NT y, en consecuencia, los
potenciales postsinápticos excitatorios son considerablemente menores en amplitud (2 a 3 mV). La
liberación cuántica del NT ha sido demostrada en todas las sinapsis químicas estudiadas.
También se ha descrito un mecanismo de liberación continuo del NT, no cuántico, que algunos
autores denominan proceso constante de pérdida. En la placa neuromuscular, por ejemplo, la
cantidad de Ach liberada en reposo excede en 200 veces el valor esperado por la frecuencia de los
potenciales miniatura, lo que evidencia una liberación constante de NT. Esta presencia continua
provoca una despolarización basal de la membrana postsináptica que no tienen ningún papel en la
liberación evocada de Ach y, se supone, podría ser responsable de cierto tipo de acción trófica sobre
el músculo.
No todas las sustancias liberadas por las neuronas lo hacen por procesos de exocitosis. Algunas
sustancias que actúan como segundos mensajeros (por ejemplo, el óxido nítrico y las prostaglandinas
y otros derivados del ácido araquidónico) se liberan al espacio extracelular atravesando la membrana
celular por difusión. Otras sustancias pueden moverse por inversión del mecanismo transportador de
recaptación presináptica, siempre y cuando su concentración intracelular sea lo suficientemente
elevada. Se ha demostrado este mecanismo para el GABA, el glutamato y algunas monoaminas.
En el acople entre la señal que llega al terminal presináptico bajo la forma de un potencial de
2+
acción y la liberación del NT, es fundamental la presencia del ion Ca . Se han postulado varios
2+
mecanismos para esta acción del Ca : actuaría anulando la repulsión entre las cargas negativas de
las superficies de las vesículas y la membrana presináptica; podría inhibir una bomba metabólica que
controla la liberación del NT; o activaría una proteína contráctil presente en el sitio activo presináptico,
favoreciendo el acercamiento de ambas membranas. En cualquier caso, el número de vesículas
sinápticas que se abren es función del número de canales de Ca
2+
activados y de la duración
promedio de esta activación.
Luego de ser liberado al espacio sináptico, el NT establece contacto con sitios específicos de la
membrana postsináptica, los receptores, que son capaces de reconocerlo con gran especificidad. Los
efectos postsinápticos de un NT no dependen de sus propias características, sino que son el
resultado de la interacción con receptores específicos. Por ejemplo, la Ach puede ser excitatoria en
algunas sinapsis e inhibitoria en otras. Es el receptor el que determina si la sinapsis es facilitadora o
inhibitoria.
Existen dos clases funcionales de receptores, de acuerdo a los mecanismos por los que realizan
sus acciones: los que posibilitan cambios en la conductancia a iones en la membrana postsináptica
(receptores ionotrópicos), y aquellos que producen cambios en la maquinaria metabólica, actuando
por medio de segundos mensajeros intracelulares (receptores metabotrópicos).
Los receptores ionotrópicos son proteínas intrínsecas de membrana que, tras unirse a un ligando
específico (una hormona o un NT), producen la apertura de un canal permitiendo el paso de iones
+
+
-
2+
concretos (generalmente Na , K , Cl o Ca ) y modulando el potencial eléctrico de la membrana. En
el caso de los receptores metabotrópicos la unión del ligando (un NT de bajo peso molecular o un
neuropéptido) al receptor provoca un cambio conformacional en la proteína que se transmite hasta el
interior celular y se traduce en la activación de otra proteína. A esta segunda proteína se la denomina
genéricamente proteína G, por estar unida al nucleótido GDP o GTP, y es la responsable de iniciar la
respuesta celular, que consiste básicamente en la fosforilación de proteína-kinasas; estas últimas son
enzimas que, una vez estimuladas, promueven la fosforilación de diversas proteínas celulares
(enzimas, proteínas reguladoras, proteínas citoesqueléticas, activadores transcripcionales e incluso
canales iónicos), activándolas. Con excepción de los metabolitos del ácido araquidónico, el efector
intracelular de la activación metabotrópica es siempre una proteína-kinasa, es decir, una enzima
fosforilante. Hasta el momento se conocen más de 20 clases diferentes de proteínas G que regulan,
de una manera selectiva, cada una de las respuestas celulares a través de los llamados segundos
mensajeros. Ambos tipos de receptores y los mecanismos por los que afectan la permeabilidad de la
membrana postsináptica se han descrito con detalle en el capítulo anterior.
El fenómeno de la neurotransmisión es fugaz, y así debe serlo; mientras haya moléculas de NT
que permanezcan en el espacio sináptico, continuarán interactuando con sus receptores y ejerciendo
su efecto sobre la membrana postsináptica en forma indefinida. Por este motivo, al cesar el estímulo,
el NT debe ser removido del espacio sináptico. Para ello existen fundamentalmente tres mecanismos:
difusión al líquido extracelular, recaptación, o destrucción enzimática del NT.
La difusión del NT desde el espacio sináptico hacia el líquido extracelular o a la circulación general
se observa en todas la sinapsis, pero da cuenta de una pequeña parte del NT. Es el predominante
para los neuropéptidos.
La recaptación del NT es operativa para las aminas biógenas y los aminoácidos. Permite la
reutilización de la mayor parte del transmisor liberado y es predominante para NT como la
noradrenalina, la dopamina o la serotonina. Por medio de este proceso se remueve aproximadamente
el 80% de las catecolaminas liberadas. En el caso de la Ach, lo que se recapta es el precursor colina.
La recaptación cuantitativamente más importante es de tipo presináptica, como en el caso de las
catecolaminas. Se trata de un mecanismo activo, en el cual el pasaje a través de la membrana
+
+
presináptica es un proceso de cotransporte asociado a la ATPasa Na /K . En los últimos años se han
aislado los genes y se ha elucidado la secuencia de diversos transportadores presinápticos, que han
despertado un especial interés por ser el sitio de unión preferencial de drogas tales como la cocaína o
las anfetaminas, y de proteínas a través de las cuales ejercen su acción muchos fármacos como los
antidepresivos tricíclicos o la fluoxetina. Se han descrito subfamilias de transportadores de
monoaminas (para la dopamina, la serotonina y la noradrenalina), de aminoácidos (para la glicina, el
GABA y la taurina) y de glutamato, que forma una familia aparte. La otra forma de recaptación de NT,
también activa, es de tipo postsináptica. Si bien es más lenta, es de gran importancia en los efectores
autonómicos.
En la remoción por destrucción enzimática, el NT que no es reintroducido en las vesículas para su
utilización es degradado por enzimas. Las catecolaminas presentes en el citosol de las neuronas y de
diversos efectores autonómicos son inactivadas por la acción de la monoaminooxidasa (MAO) y la
catecol-O-metiltransferasa (COMT), dos sistemas que actúan en forma sucesiva. Debido a su
localización intracelular, la MAO desempeña un papel estratégico en la inactivación de las
catecolaminas que se encuentran libres dentro del terminal nervioso y no están protegidas por las
vesículas de almacenamiento; la COMT actúa sobre las catecolaminas extraneuronales. La Ach es
inactivada por la enzima acetilcolinesterasa, presente en el espacio sináptico; como consecuencia de
esta inactivación se libera colina, que es recaptada por el terminal presináptico. También se han
descrito sistemas de degradación enzimáticos de varios neuropéptidos (peptidasas).
Los productos que se generan cuando un NT se degrada por medio de enzimas se conocen como
metabolitos, que pueden ser reutilizados para generar nuevo transmisor, o pueden ser liberados en la
sangre o en el LCR. Esta última alternativa ofrece una aplicación muy útil desde el punto de vista
clínico, porque la medición de la concentración de los metabolitos en cualquiera de esos fluidos
permite determinar el nivel de actividad de un sistema neuroquímico determinado.
Los distintos pasos de la neurotransmisión son pasibles de ser afectados por distintas sustancias,
lo que ofrece distintas alternativas desde el punto de vista farmacológico, especialmente para NT
como las catecolaminas e indolaminas (por ejemplo, la serotonina).
Fenómenos postsinápticos
El resultado final de la neurotransmisión consiste en un cambio en la conductancia de la
membrana postsináptica por apertura o cierre de canales específicos para ciertos iones. Dichos
cambios resultarán en la modificación del patrón de descarga de la neurona postsináptica u otras
acciones moduladoras, que varían desde cambios metabólicos hasta influencias en la excitabilidad en
la célula postsináptica.
Básicamente, hay dos maneras en que una señal presináptica puede alterar el potencial eléctrico
postsináptico: reduciendo o aumentando su magnitud. Esto depende fundamentalmente de la naturaleza
del transmisor químico en las vesículas presinápticas y de la del receptor de la membrana postsináptica.
Si una transmisión sináptica reduce el Vm en reposo (hipopolarización o despolarización), el
cambio es denominado potencial postsináptico excitatorio (PPSE). Este hecho resulta de la
interacción entre el transmisor químico y el receptor, que puede provocar: a) la apertura de los
+
canales de Na , que permiten a este ion difundir dentro de la neurona (efecto nicotínico de la Ach); b)
+
el cierre de canales de K , abiertos en reposo, que impiden la salida de este ion (efecto muscarínico
+
de la Ach sobre canales de K tipo M). En cualquiera de los dos casos se produce un aumento de
cargas positivas en el interior de la membrana, que hacen a la neurona más excitable.
Cuando, por el contrario, la interacción entre el transmisor presináptico con el receptor
postsináptico provoca un incremento (hiperpolarización) en el Vm postsináptico, el cambio se
denomina potencial postsináptico inhibitorio (PPSI). Este hecho se debe a: a) la apertura de los
-
canales de Cl , que permiten a este ion difundir al interior de la célula (efecto tipo A del GABA); b) la
+
apertura localizada de canales para el K , que permiten la salida de este ion al exterior de la célula
+
(efecto de la disminución de ATP sobre canales de K sensibles al ATP localizados en los pericitos de
la BHE, que genera relajación muscular y aumento del flujo sanguíneo); c) el cierre de canales de Na
+
2+
o de Ca , que impiden la entrada de estos iones (efecto de algunos neuropéptidos sobre una
+
población muy restringida de canales de Na o Ca
2+
regulables por NT que permanecen abiertos en
reposo). En cualquiera de los tres casos se produce un aumento de cargas negativas en el interior de
la membrana, que hacen a la neurona menos excitable.
Los cambios en la conductancia iónica producidos por los PPSE y los PPSI reciben la
denominación genérica de potenciales electrotónicos, subumbrales o graduados. Se inician en las
zonas postsinápticas y varían en tamaño y duración. En regiones especiales como los receptores
sensoriales se denominan potenciales receptores o generadores. Juegan un rol esencial en las
uniones entre células, donde constituyen los potenciales sinápticos. Su propagación se realiza por
medio de difusión pasiva, lo que les permite extenderse cortas distancias, hasta 1 o 2 mm. La
amplitud de cada potencial decrece progresivamente a medida que se aleja de su lugar de origen.
Los fenómenos electrotónicos se caracterizan por ser graduables en amplitud y sumables en el
tiempo y en el espacio. Aunque su alcance en el espacio es limitado, son importantes porque
posibilitan la propagación de impulsos en tejidos excitables. La interacción entre los potenciales
graduados postsinápticos es el mecanismo básico por el cual el SN integra y procesa la información.
Durante mucho tiempo se sostuvo que no existían PPSE con características regenerativas, y que
estas eran privativas del potencial de acción. Sin embargo, recientemente se han descrito fenómenos
regenerativos en sinapsis centrales de tipo glutamatérgico mediadas por receptores NMDA. Este tipo
de receptor contiene sitios de modulación de proteína-kinasa C y calmodulina. Su estructura
2+
constituye un canal de Ca
que, para activarse, requiere la liberación presináptica de glutamato y una
despolarización parcial de la membrana postsináptica, ya que a un potencial de membrana en reposo
2+
el efecto del glutamato es bloqueado por el Mg . Las características regenerativas se observan a un
valor ligeramente despolarizante que produce entrada de Ca
vez, produce la apertura de más canales de Ca
2+
2+
y mayor despolarización la que, a su
dependientes de voltaje. Este ciclo de
retroalimentación positiva lleva a la despolarización permanente postsináptica. Estudios recientes
indican que este ciclo regenerativo desempeña un papel importante tanto en procesos fisiológicos
(como el aprendizaje y la memoria) como patológicos (epilepsia o isquemia vascular cerebral).
Integración de señales: sumación espacial y temporal
Las neuronas reciben señales provenientes de miles de terminales axónicos. Los PPSE y PPSI
simultáneos resultantes se propagan por la superficie neuronal, decreciendo en el tiempo y el
espacio. Las características de la disminución temporoespacial de los potenciales electrotónicos está
dado por las propiedades pasivas de la membrana neuronal (resistencia y capacitancia), que tienen
importantes consecuencias en los procesos de integración sináptica (sumación espacial y temporal) y
en la conducción del potencial de acción.
La membrana celular posee una parte conductiva, dada por los canales iónicos, y un área mucho
mayor con propiedades capacitivas, dada por la bicapa lipídica. Ante la llegada de una señal eléctrica,
a través de la membrana se generan dos tipos de corrientes, una iónica que fluye instantáneamente a
través de los canales, y una corriente capacitiva que se emplea en modificar la carga del capacitor en
sus dos caras.
La capacitancia de la membrana es la capacidad de almacenar cargas a ambos lados de su
superficie. La consecuencia de esta propiedad es que, una vez terminado el estímulo en una sinapsis
determinada, el potencial postsináptico se va reduciendo en forma paulatina y se produce una
demora en el retorno al Vm en reposo. La capacitancia puede cuantificarse por medio de la constante
de tiempo T (tau del alfabeto griego), que es el tiempo que tarda la variación del potencial en llegar al
63% de su valor final. Según el tipo de neurona puede variar de 1 a 20 mseg. La llegada de
potenciales de acción con una misma frecuencia a dos células con distinta constante de tiempo
provoca diferentes efectos postsinápticos. Debido a que al terminal presináptico pueden llegar varios
potenciales de acción seguidos, los PPSE que ellos generan podrán sumarse o no dependiendo de la
constante de tiempo de la membrana postsináptica. La neurona que tenga una membrana con una
constante de tiempo mayor tiene más posibilidades de sumar un segundo PPSE al anterior,
amplificando de este modo la amplitud de la respuesta. Este fenómeno se conoce como sumación
temporal.
La resistencia de la membrana es la fuerza que se opone al flujo de la corriente iónica. La
consecuencia de esta propiedad es que, a medida que la señal eléctrica se propaga desde su origen
a la periferia, la amplitud del potencial postsináptico va decreciendo. La resistencia (o su inversa, la
conductancia) están influidas por la bicapa lipídica de la membrana neuronal y los canales pasivos
que en ella se encuentran (los que están siempre abiertos y no presentan cambios durante la
generación de la señal). Puede cuantificarse por medio de la constante de espacio λ (L, lambda del
alfabeto griego), que es la distancia a la que la variación del potencial puede propagarse en forma
pasiva sobre la superficie de la membrana, decreciendo al 37% de su máxima amplitud. Sus valores
varían, de acuerdo a la neurona, de 0,1 a 2 mm. Debido al gran número de aferencias que poseen las
células nerviosas, pueden existir en forma simultánea varias señales que generan muchos PPSE o
PPSI, que tendrán mayores posibilidades de confluir y sumarse cuanto mayor sea la constante de
espacio de la membrana postsináptica. Ese fenómeno se conoce como sumación espacial.
En todas las neuronas los potenciales subumbrales postsinápticos se propagan de la forma
descrita, y en cada segmento de la membrana celular es posible determinar la suma algebraica de
toda la actividad sináptica que llega a ese punto. En el caso de las motoneuronas, que reciben más
de 10.000 aferencias, es de gran importancia la zona del cono axonal, que es el componente de
integración y el sitio en el que se originan los potenciales de acción. La sumatoria de los potenciales
electrotónicos que alcanzan el cono axonal es la que determina la frecuencia de descarga de esa
neurona.
Regulación de la actividad sináptica
Es imprescindible que un mecanismo tan complejo como la trasmisión sináptica pueda ser
modificado a distintos niveles. Hay dos tipos principales de mecanismos de regulación: a)
presinápticos, que modifican la cantidad de NT liberado; y b) postsinápticos, que modifican la
efectividad del NT en la respuesta postsináptica.
a) Mecanismos presinápticos
La liberación del NT puede verse modificada por distintos mecanismos. La regulación es intrínseca
a la neurona cuando opera mediante cambios en el Vm que se producen como consecuencia de
actividad neuronal previa; o extrínseca a la neurona, cuando opera por señales originadas en el
exterior de la célula nerviosa, provenientes del propio NT o sus precursores, de otros NT, de
metabolitos postsinápticos o de hormonas. A continuación se describen algunos de los mecanismos
presinápticos.
Frecuencia de activación del terminal presináptico. Ante la llegada de varios impulsos
simultáneos, la cantidad de NT liberado aumenta con las sucesivas descargas por una entrada
creciente de Ca
2+
al terminal presináptico, debido a la apertura de canales voltaje-dependientes
(facilitación o potenciación tetánica). Una vez dentro, el Ca
2+
es captado fundamentalmente por las
mitocondrias, que almacenan hasta el 80% del total. Aún cuando el tren de estímulos haya cesado, la
respuesta a un nuevo estímulo producirá liberación de mayor cantidad de NT durante un período de
tiempo (potenciación postetánica), probablemente debido al incremento del Ca
2+
residual presente en
el terminal presináptico. Se supone que estos mecanismos son básicos en el proceso de fijación del
engrama de la memoria, porque representan un cambio en la eficacia del proceso de
neurotransmisión, en función de la actividad previa de la vía neural.
Inhibición y facilitación presinápticas. Se producen en las sinapsis axoaxónicas, donde la
actividad de uno de los axones modifica la liberación de NT del otro. En la inhibición presináptica, una
acción despolarizante sobre el terminal axonal producida inmediatamente antes de la llegada de un
potencial de acción, provoca que ese potencial de acción libere una menor cantidad de NT. Es un
fenómeno muy común en el SNC, y probablemente se deba a una menor entrada de Ca
2+
al terminal
presináptico por la apertura de menor cantidad de canales voltaje-dependientes. La facilitación
presináptica es el mecanismo inverso; el axón facilitador provoca un PPSI en el terminal y la llegada
del potencial de acción originará mayor liberación de NT. Este tipo de acciones presinápticas suele
ocurrir en sitios de entrada de la información sensorial a nivel medular.
Autorreceptores. Son receptores presinápticos que se activan por el mismo NT que libera el
terminal, modulando de este modo su propia liberación. En los terminales autonómicos simpáticos
periféricos se han descrito minuciosamente dos tipos de autorreceptores. Los α2 adrenérgicos son de
baja afinidad y se activan ante elevadas concentraciones de noradrenalina en el espacio sináptico,
disminuyendo su liberación. Los β adrenérgicos son de alta afinidad y están activos casi
permanentemente, aumentando la liberación de noradrenalina. Ambos constituyen un mecanismo de
retroalimentación negativo cuya consecuencia final es la disminución de la liberación de
noradrenalina. Este tipo de regulación tiene una gran importancia desde el punto de vista clínico,
porque diversos fármacos pueden actuar a nivel de esos receptores. La xilacina, por ejemplo, es una
agonista de los receptores pre y postsinápticos α2 adrenérgicos. Por su unión con los receptores
presinápticos inhibe la liberación de noradrenalina provocando un estado de somnolencia, relajación
muscular y analgesia.
Regulación transináptica. La liberación del NT se ve modificada por la acción presináptica de
señales químicas originadas en la postsinapsis, que se producen como consecuencia de su propia
acción. Por ejemplo, la acción de la noradrenalina puede producir a nivel postsináptico diversos
metabolitos del ácido araquidónico (como las prostaglandinas), que son inhibitorios a nivel
presináptico para dicho NT.
Regulación heterosináptica. La liberación de un NT está mediada por receptores para otros NT.
La regulación es ejercida por sinapsis cercanas, que utilizan un tipo distinto de NT. Este fenómeno se
observa en la inhibición presináptica de la neurona sensorial primaria de la nocicepción, que utiliza
como NT a la sustancia P, causada por interneuronas encefalinérgicas del cuerno dorsal de la médula
espinal.
Regulación hormonal. Es la base de los fenómenos neuroendócrinos centrales y periféricos. Por
ejemplo, los folículos ovários en crecimiento liberan estradiol aumentando sus niveles plasmáticos, lo
que produce la activación de sistemas neuronales específicos que regulan la liberación de hormona
liberadora de gonadotropina (LHRH) y, en consecuencia, de hormona luteinizante (LH).
Regulación mediada por precursores de NT. En este caso, la liberación del NT está regulada
por la disponibilidad de sus nutrientes precursores. Es relevante en el caso de las aminas biógenas y
de los neuropéptidos o aminoácidos que actúan como NT. La concentración de nutrientes
precursores en el SN puede varias fisiológicamente (por la ingesta) o farmacológicamente (por la
administración de los nutrientes puros). Son ejemplos de este tipo de regulación la capacidad del
triptófano de la dieta para modificar la síntesis de serotonina, la de colina para la síntesis de Ach o la
de tirosina para la síntesis de catecolaminas.
Modulación de la inactivación. Consiste en la modificación de la cantidad de NT que se
encuentra presente en el espacio sináptico, y en la duración de su acción. Se produce por variaciones
en los mecanismos de inactivación, ya sea enzimáticos o de recaptación. Este tipo de regulación tiene
una gran importancia desde el punto de vista clínico, ya que numerosos agentes farmacológicos o
tóxicos actúan a ese nivel. Por ejemplo, la piridostigmina, utilizada en el tratamiento de la miastenia
gravis, inhibe la hidrólisis de Ach por unión competitiva a la acetilcolinesterasa, aumentando la
cantidad y el tiempo de permanencia del NT en el espacio sináptico. A ese mismo nivel actúan los
compuestos organofosforados provocando acumulación de Ach, sobreestimulación de los receptores
colinérgicos y signos clínicos de toxicidad colinérgica.
b) Mecanismos postsinápticos
Consisten en la modificación de la sensibilidad de los receptores postsinápticos. Un aumento en la
liberación del NT lleva a una disminución en la sensibilidad de la postsinapsis. Puede ocurrir también
el mecanismo inverso, como sucede en la hipersensibilidad por desnervación, que fue descrita
inicialmente en los efectores simpáticos, y ocurre ante una disminución de la descarga del NT o por
bloqueo farmacológico de sus receptores. Como consecuencia de ello, y en un lapso variable de
tiempo (varios días), si se aplica en esa sinapsis desnervada el propio NT o un agonista se obtendrá
un efecto mayor que el esperado desde el punto de vista fisiológico. Los cambios sinápticos que se
producen en el corto plazo consisten en la modificación del número de receptores, alteraciones en la
recaptación del NT, y cambios metabólicos a nivel postsináptico. Es probable que existan también
otros mecanismos de mayor duración, consistentes en modificaciones estructurales en la sinapsis.
Este tipo de mecanismo de regulación postsináptico tiene importantes aplicaciones desde el punto
de vista clínico, ya que permite el diagnóstico farmacológico y la localización neuroanatómica de las
disfunciones pupilomotoras por alteración de la función autonómica, simpática o parasimpática. Las
lesiones preganglionares pueden distinguirse de las posganglionares debido al principio de
hipersensibilidad por desnervación. Este principio establece que los órganos desnervados como
resultado de una lesión posganglionar presentarán una rápida y notoria respuesta ante la
administración de drogas análogas al NT que normalmente los activa, aún en concentraciones
subfisiológicas. Este tipo de pruebas es ideal en aquellos casos con lesiones unilaterales, porque el
ojo normal puede servir como testigo.
Plasticidad sináptica. Se entiende por plasticidad cualquier cambio persistente en las propiedades
funcionales de una neurona o de un grupo de ellas. Los mecanismos descritos más arriba constituyen
la base de numerosos fenómenos plásticos producidos en el corto plazo. En forma adicional, se han
observado modificaciones de la actividad neuronal capaces de persistir por mucho más tiempo, que
probablemente involucren un incremento en el tamaño o en el número de las espinas dendríticas, o
bien la neoformación de sinapsis. Este último proceso ha sido estudiado en estructuras desnervadas,
y está relacionado directamente con la edad. La neoformación se basa en el crecimiento de nuevos
brotes axonales (sprouting). Es un fenómeno muy común en etapas tempranas del desarrollo; en
organismos adultos suele estar limitado al territorio afectado por la desaferentación.
La plasticidad sináptica es un proceso ampliamente extendido en el SN y constituiría la base
neuronal de la recuperación de funciones posteriores a un daño, y de los procesos de aprendizaje y
memoria.
Potencial de acción
La transmisión de diferencias de potenciales del orden de milivoltios a una cierta distancia requiere
un proceso activo, con consumo de energía. Este proceso está posibilitado por las propiedades
eléctricas activas de la membrana, que son aquellas que cambian antes o durante el proceso de
generación de las señales eléctricas. Implican modificaciones en la conductancia de canales iónicos
activos o regulables. El proceso activo de transferencia de cargas se denomina potencial de acción
(PA).
El PA es el impulso nervioso por excelencia y constituye la señal que las neuronas transmiten a
larga distancia. Resulta de la suma algebraica de los potenciales electrotónicos, aunque sus
mecanismos iónicos y su propagación difieren considerablemente. Cuando la variación del Vm
alcanza unos +15 a +20 mV (por ejemplo, de -70 mV a -55 a -50 mV) la membrana reacciona de
manera completa por medio de una respuesta cualitativamente distinta. A diferencia de los
fenómenos electrotónicos, el PA no es graduable ni sumable. Responde al principio de todo o nada.
Su curso temporal se independiza del estímulo que le dio origen.
En la zona de integración de la actividad electrotónica de la neurona (por ejemplo, el cono axonal
en una motoneurona) la membrana posee un umbral inferior, de unos 20 mV por encima del Vm, a
+
+
causa de la gran concentración de canales de Na y K voltaje-dependientes (fig. II-32). Una vez que
la membrana se va despolarizando hasta alcanzar el umbral de excitación, este cambio de potencial
+
produce la apertura súbita de canales de Na voltaje-dependientes, con el consiguiente incremento de
la permeabilidad este ion, que penetra en el interior de la célula generando una mayor
despolarización, que abrirá aun más canales. Debido a esta retroalimentación positiva (proceso
+
regenerativo) se abren prácticamente todos los canales de Na , introduciendo suficientes cargas
positivas como para eliminar la negatividad interna y desarrollar un estado eléctrico positivo. Este
cambio en la polaridad se denomina potencial invertido y llega a los 35-40 mV.
Esta inversión local del potencial dura pocos milisegundos, pues la despolarización provoca el
+
+
cierre de los canales de Na y la reapertura de los de K , también llamados rectificadores tardíos (fig.
II-33). La escasa duración del PA obedece a dos motivos. El primero de ellos es la inactivación de los
+
+
canales de Na regulados por voltaje. Estos canales permiten el paso de Na según su gradiente
electroquímico y poseen dos compuertas, denominadas de activación y de inactivación. Ambas son
reguladas por el Vm, y el paso del ion sólo es posible cuando ambas están abiertas. En condiciones
de reposo, la compuerta de activación está cerrada y la de inactivación abierta. Cuando se produce la
excitación, se abre la compuerta de activación y comienza, más lentamente, a cerrarse la de
+
inactivación. En el breve intervalo en que ambas compuertas están abiertas, el Na puede ingresar a
+
la célula. Cuando la compuerta de inactivación se cierra deja de entrar Na , y este hecho determina
+
que el Vm tienda a recuperar su polaridad normal. En ese momento los canales de Na están
inactivados y no pueden volver a activarse hasta tanto ambas compuertas recuperen su posición
inicial. Para que esto ocurra, la membrana debe repolarizarse. El segundo factor que permite la
+
repolarización es que, de manera retardada con respecto al aumento de conductancia al Na , se
+
produce un aumento de conductancia al K por canales selectivos para este ion, que también son
+
controlados por voltaje. Los canales de K poseen un mecanismo de activación, pero no poseen
compuerta de inactivación, de modo que permanecen abiertos mientras persiste la despolarización. El
aumento de conductancia al K
+
acelera el proceso de repolarización y, en consecuencia, se
restablece el potencial normal de membrana en reposo. La duración del PA varía con el tipo de fibra
nerviosa entre 0,5 y 2 ms, mientras que la postdespolarización dura unos 4 ms.
+
+
La conductancia (o permeabilidad) del K no decae rápidamente como la del Na , por lo que
continúa saliendo de la célula aun luego de alcanzarse el Vm. Este hecho provoca que este potencial
+
sea un poco más negativo hasta que la conductancia del K alcance sus valores normales. Este
período se conoce como de hiperpolarización, y puede tener una duración de hasta 40 ms.
En muchas neuronas el Ca
2+
también penetra en las células durante el PA y, de hecho, puede
producir en algunas células una gran parte de la corriente eléctrica positiva. Los canales para el Ca
2+
+
son distintos de los del Na y los PA que genera son relativamente más prolongados.
Durante la fase ascendente y el primer tercio de la fase descendente del PA, al estar abiertos
+
todos los canales de Na voltaje-dependientes, la membrana es inexcitable y la llegada de un
segundo estímulo, por más intenso que sea, no provocará ninguna respuesta (período refractario
absoluto). Si un estímulo llega durante el resto de la fase descendente, tras cierto grado de
repolarización (de aproximadamente el 70% del potencial de reposo) o durante la hiperpolarización
secundaria, podrá originar un nuevo PA si ese estímulo es supramáximo, porque ya habrá suficientes
+
canales de Na en condiciones de volver a activarse, aunque en menor cantidad que en la condición
inicial (período refractario relativo).
La capacidad de poder "recargarse" confiere a las neuronas la propiedad de conducir un
sinnúmero de impulsos sin causar alteraciones de magnitud en las concentraciones iónicas intra y
extracelular, indispensables para mantener la excitabilidad. En el mantenimiento de la composición
química del líquido extracelular, la neuroglía desempeña un papel fundamental, por captación y
metabolización de diversos neurotransmisores (sobre todo GABA y glutamato), y por el
+
mantenimiento de los niveles de K en el líquido extracelular.
Propagación de los potenciales de acción
+
Durante el PA, una parte de la corriente positiva dirigida por el Na o por el Ca
2+
descarga el
capacitor y despolariza la membrana en el mismo punto, mientras que otra parte fluye
longitudinalmente hacia el interior de la neurona, saliendo por sitios más distantes y produciendo su
despolarización pasiva, hasta que allí se alcance el umbral y se desencadene un PA, que a su vez
despolarizará pasivamente zonas más distantes. Esta inversión de polaridad constituye una gran
diferencia de potencial con las zonas de membrana adyacentes, generando corrientes iónicas de tipo
electrotónicas, o corrientes locales. De este modo, el PA se propaga sin disminuir su amplitud. El
proceso continúa así a lo largo de la fibra, a una velocidad determinada por su tamaño: cuanto mayor
es la fibra, mayor la velocidad. Cerca de 0,5 milisegundos después de que un área se despolariza,
comienza el proceso de repolarización. Por lo tanto, el impulso que se desplaza por el axón es
seguido (0,5 milisegundos más tarde) por una onda de repolarización.
La conducción de una fibra nerviosa será más rápida cuanto menor sea la constante de tiempo y
mayor la constante de espacio. Cuanto mayor es la resistencia de la membrana (por ejemplo, cuanto
más capas de mielina tenga) y menor su resistencia axial (por ejemplo, cuanto mayor sea el diámetro
del axón), mayor será la propagación electrotónica de la variación del potencial de membrana y, por lo
tanto, será mayor la velocidad de conducción.
La propagación continua del impulso se produce en los axones amielínicos, y exige que en cada
punto a lo largo de la fibra se produzcan los cambios que desencadenan el PA, conociéndose esta
forma de propagación como conducción punto a punto. En los axones mielínicos, en cambio, la
cubierta de mielina es discontinua y deja espacios libres llamados nódulos de Ranvier. Los canales de
+
+
Na y K se localizan exclusivamente en estos nódulos, en la densidad más alta conocida en el SN,
motivo por el cual los PA se producen en ellos. La mielina es un aislante que aumenta la resistencia
de la membrana, y disminuye su capacidad. Por tanto, un PA en un nódulo produce en el siguiente
una despolarización que alcanza rápidamente el umbral de excitación. De esta forma, el impulso pasa
de un nódulo al otro, conociéndose esta forma de propagación como conducción saltatoria. El PA
virtualmente “salta” de nódulo en nódulo, lo que torna la conducción mucho más veloz que la de una
+
fibra amielínica del mismo diámetro. Como en las fibras mielínicas los flujos transmembrana de Na y
+
K ocurren sólo en los nódulos, el mantenimiento de los gradientes electroquímicos requiere menor
+
+
gasto de ATP por parte de la ATPasa Na /K . La conducción saltatoria no solamente es más veloz,
sino que constituye también un mecanismo eficiente que consigue una velocidad máxima de
conducción con un mínimo de membrana activa y de maquinaria metabólica.
La actividad de algunas neuronas modifica la descarga de las vecinas a consecuencia del
campo eléctrico generado por los movimientos iónicos a través del espacio extracelular. Este
fenómeno eléctrico pasivo se denomina transmisión efática y ocurre sin que medie ningún tipo
de conexión entre las células. Parece ser un mecanismo de importancia en la sincronización de
grandes grupos neuronales.
Velocidad de conducción
La velocidad de propagación de los PA depende en gran parte del tiempo que tardan las
corrientes locales en regenerar el PA en las zonas vecinas. En los axones, las propiedades
pasivas cambian en función de su grosor, afectando de este modo la propagación del PA.
Los axones de mayor diámetro tienen menor umbral para la estimulación, porque su
resistencia axial es menor, facilitando el flujo de corriente a través del axoplasma. Al aumentar
el grosor aumenta la superficie de la membrana y, por lo tanto, su capacitancia, al mismo tiempo
que disminuye la resistencia axial, que es inversamente proporc ional al área de sección. El
efecto obtenido es una disminución de la constante de tiempo. Cuanto menor sea esa constante,
más rápida será la despolarización hacia craneal de la onda de propagación del PA, y mayor
será la velocidad de conducción electrotónica.
Otro recurso para aumentar la velocidad de conducción es la mielinización. El principal efecto
de la mielina es el de disminuir la capacitancia de la membrana, con una marcada disminución
de la constante de tiempo, mayor que la obtenida por aumentar el diámetro del axón. Un efecto
adicional de la mielinización es el aumento de la resistencia total de la membrana; como la
resistencia axial no se modifica, aumenta la constante de espacio y con ello la velocidad de
conducción. El efecto de la disposición discontinua de la cubierta de mielina sobre la
propagación del PA (conducción saltatoria) ya fue comentado más arriba.
Si se estimula un nervio periférico aislado en uno de sus extremos y en el otro se registra su
actividad eléctrica, lo que se obtiene es la suma de todos los PA que viajan por los axones que
componen ese nervio. A este registro se lo denomina potencial de acción compuesto, y resulta
de la existencia de fibras con distintas velocidades de conducción. Las fibras del SN se
diferencian en virtud de su diámetro, su vaina de mielina, sus características funcionales o sus
conexiones. Para clasificarlas existen dos criterios principales, que no son excluyentes y pueden
superponerse en buena medida: a) el sistema electrofisiológico, basado en la velocidad de
conducción; b) el sistema histológico, basado en el diámetro de las fibras.
El sistema electrofisiológico (Erlang y Gasser) divide los axones en tres grupos: El grupo A está
integrado por axones mielínicos de origen radicular dorsal o ventral. Se lo puede subdividir en alfa,
beta y delta, con velocidades de conducción decrecientes (alfa: 40 a 120 m/s; beta: 26 a 40 m/s;
delta: 4 a 25 m/s); el grupo B está integrado por axones eferentes autónomos preganglionares, con
velocidades de conducción de 3 a 16 m/s; y el grupo C está constituido por axones amielinicos con
velocidades de conducción inferiores a los 2,5 m/s. Comprende algunas fibras de las raíces dorsales
y a fibras simpáticas postganglionares.
El sistema histológico (sistema de Lloyd) es de uso generalizado, y se basa en el diámetro de las
fibras, reconociendo cuatro grupos de axones. El grupo I (a y b) incluye los de 12 a 21 micrones.
Estas fibras conducen los estímulos provenientes de la intimidad del aparato locomotor, de los husos
neuromusculares (fibras Ia) y de los órganos tendinosos (fibras Ib). El grupo II incluye los axones de 6
a 12 micrones. Pertenecen a los receptores cutáneos de presión y táctiles, así como también a las
terminaciones secundarias de los husos neuromusculares. El grupo III contiene los axones de 1 a 6
micrones. Transmiten los impulsos provenientes de receptores térmicos y de nociceptores finos.
Hasta aquí, todos los axones son mielinizados. El grupo IV incluye los axones amielínicos de 0.25 a 1
micrones de diámetro. Conducen las sensaciones térmicas y dolorosas de elevado umbral, así como
también las provenientes de quimiorreceptores, barorreceptores vasculares y receptores viscerales.
Curvas de electromiovaluación. Cronaxia y reobase
La posibilidad de que un estímulo alcance el valor umbral y origine un PA depende de su
intensidad y de su duración. Estímulos más prolongados necesitarán menos intensidad, y viceversa.
Relacionando estos conceptos por medio de funciones matemáticas es posible obtener determinados
parámetros bioeléctricos que son de utilidad en la práctica médica, principalmente en el diagnóstico
de afecciones de la unidad motora.
Las curvas de electromiovaluación constituyen una técnica exploratoria utilizada en fisioterapia,
que se basa en las respuestas fisiológicas y fisiopatológicas del conjunto neuromuscular. Relacionan
la intensidad del estímulo aplicado al nervio o al músculo con el tiempo que dura ese mismo estímulo.
Pueden construirse en base a la aplicación de pulsos de corriente rectangulares o exponenciales
(triangulares), obteniéndose de este modo curvas intensidad-tiempo (I/T) y acomodación-tiempo
(A/T), respectivamente. El análisis de su morfología permite determinar si el tejido nervioso o
muscular se encuentran en estado normal o patológico y, en este caso, qué tipo de alteración
produce
la
patología
prevalente
(desnervación
parcial
o
severa,
fibrosis
muscular
o
hiperexcitabilidad). Antes de la aparición de las técnicas de estudio de la conducción nerviosa y la
electromiografía, las curvas de electromiovaluación constituían un método diagnóstico de gran
interés. En la actualidad, facilitan la comprensión de los mecanismos de acción de la
electroestimulación neuromuscular y, fundamentalmente, permiten determinar el tipo de corriente
ideal para el tratamiento fisioterapéutico a utilizar (forma del impulso, pausa y tiempo, es decir su
dosis fisioterapéutica).
De la curva I/T se obtienen varios parámetros de utilidad en la evaluación neuromuscular. La
reobase es la intensidad mínima (en mA) necesaria para producir una contracción muscular umbral
con un pulso rectangular de 1000 ms. La cronaxia es el tiempo necesario para que un estímulo del
doble de intensidad que la reobase pueda producir una contracción muscular efectiva. El tiempo útil
muscular es el tiempo mínimo que debe aplicarse un estímulo igual a la reobase, y por lo tanto es el
tiempo óptimo para el tratamiento del músculo. En forma análoga, el punto útil nervioso es el tiempo
óptimo para el tratamiento del nervio.
De la observación de las curvas normales se desprende que existen infinitas combinaciones de
intensidad y duración del estímulo aplicado que son suficientes para excitar el tejido muscular. Si las
combinaciones I/T utilizadas se sitúan por debajo o a la izquierda de la curva, el estímulo aplicado no
será capaz de producir la contracción muscular deseada (estímulo subumbral). En forma inversa,
cualquier estímulo que resulte de una combinación I/T situada por encima o a la derecha de la curva
será más que suficiente para excitar el tejido muscular (estímulo supraumbral).
La cronaxia de un músculo normalmente inervado es mucho más baja que la de un músculo
desnervado, porque el músculo sano es más fácilmente excitable. Para estimular en forma adecuada
a un músculo desnervado se necesitan estímulos de mayor duración e intensidad, por lo que la curva
I/T se encuentra desplazada hacia la derecha.
El nervio y el músculo son tejidos excitables y, por lo tanto, tienen la propiedad de acomodación al
estímulo eléctrico, que se define como el aumento automático en el umbral de excitación al aumentar
gradualmente la intensidad del estímulo eléctrico. Para evitar este fenómeno, el estímulo eléctrico
debe aplicarse rápidamente. De acuerdo a esto, para obtener la misma respuesta contráctil en un
músculo normalmente inervado, es necesaria aplicar una intensidad 2 a 5 veces mayor con pulsos
exponenciales (triangulares) que con pulsos rectangulares. La intensidad mínima para producir una
contracción muscular umbral con un pulso exponencial de 1000 ms de duración se denomina umbral
galvanotétanos. Este umbral es aproximadamente 4 veces mayor al necesario para obtener la
contracción con un pulso rectangular de la misma duración (que habíamos definido como reobase).
Relacionando estos conceptos, definimos al cociente de acomodación como la relación entre el
umbral galvanotétanos y la reobase. En un músculo desnervado, este cociente disminuye
notoriamente porque las fibras desnervadas pierden la capacidad de acomodación y se contraen con
pulsos exponenciales de menor intensidad. En los humanos, su disminución hasta un valor de 2
indica una grave desnervación, y valores cercanos a 1 indican una desnervación completa.
Como concepto general podemos establecer, según lo corroborado en humanos, que cuanto más
alto es el grado de desnervación, la curvas de electromiovaluación se desplaza hacia arriba y a la
derecha. En caso de tratarse de una hiperexcitabilidad neuromuscular, la curva se situará por debajo
de la normal, desplazándose hacia la izquierda.
Codificación de la información sináptica: circuitos neuronales
El SN está constituido por miles de grupos neuronales diferentes, compuestos por un número
variable de células. Cada grupo posee una organización particular que determina una forma
característica de procesar las señales neurales, permitiendo de este modo la realización de la multitud
de funciones que tiene el SN. Todas ellas, desde las más simples a las más complejas, se llevan a
cabo por la existencia de conexiones apropiadas entre diferentes grupos neuronales, y entre las
neuronas dentro de cada grupo. Los distintos tipos de sinapsis son la base de una serie de circuitos
neuronales ampliamente distribuidos en el SNC.
Durante una despolarización, el Vm permanece por encima del valor umbral durante más tiempo
que el que dura un PA. De esta forma, cuando éste finaliza, la refractariedad de la membrana es
relativa y se dispara otro PA de amplitud menor que el precedente, y así sucesivamente hasta que el
valor del Vm vuelva a valores por debajo del umbral. La frecuencia de disparo durante esa salva de
PA es directamente proporcional a la amplitud de despolarización de la membrana, es decir, a la
suma total de los PPSE.
La información neuronal trasmitida a través de los circuitos sinápticos bajo la forma de PA está
determinada por la frecuencia de descarga (el número de PA), su duración, y el patrón que la
caracteriza (descargas en salvas, regulares, irregulares, cíclicas). La conjunción de estos factores
determina un patrón temporoespacial de actividad puntual del tipo todo o nada. En este patrón es
importante sobre todo el componente espacial, constituido por los lugares por donde fluirá la actividad
eléctrica.
Del estudio del flujo de información surgen los microcircuitos o circuitos neuronales. Estos circuitos
se organizan en unidades de complejidad creciente, conformándose dentro del SNC distintos niveles
jerárquicos. La información originada en los microcircuitos es transmitida a distancia por los axones,
que la integran en macrocircuitos.
Los circuitos neuronales tienen por función la amplificación de señales sinápticas débiles, la
atenuación de señales demasiado intensas, la mayor definición de contrastes y, en general, el
mantenimiento de un nivel óptimo de función de los diversos grupos de neuronas.
Como en los circuitos neuronales las operaciones lógicas posibles no son más que dos (excitación
e inhibición), una neurona puede ser vista como una compuerta lógica muy compleja, en la que las
conexiones serán las que determinen sus características funcionales.
Las características comunes a cualquier circuito neuronal son:
Inhibición y excitación. En este tipo de circuitos una fibra aferente estimula a una neurona y
simultáneamente inhibe a otra, a través de una neurona inhibitoria. Se observan en la médula espinal
y se denominan generadores de acción central; contienen los mecanismos neurales necesarios como
para generar determinadas señales rítmicas coordinadas en las motoneuronas que inervan a los
órganos efectores. Básicamente, consisten en un grupo de interneuronas que excitan o inhiben en
forma secuencial a motoneuronas flexoras y extensoras, generando un ritmo determinado de
locomoción. La acción locomotora se logra por la activación precisa y alternativa de diferentes
músculos antagonistas (flexores y extensores), gracias a la activación secuencial de las
motoneuronas que los inervan. Vale decir que estas interneuronas no son sólo estaciones de relevo,
sino que cumplen una importante función como integradores neurales. A pesar de la diversidad de
estructuras corporales y variedades de locomoción, los tipos básicos de circuitos neurales para
generar este tipo de señales rítmicas son muy limitadas. Se han propuesto dos modelos principales.
El modelo 1 fue aplicado por Graham Brown para explicar la acción alternativa de músculos flexores y
extensores del miembro del gato durante la marcha. Cada grupo de motoneuronas para los músculos
flexores o extensores está activado por su correspondiente grupo de interneuronas (modelo de medio
centro). Entre cada uno de ellos hay conexiones inhibitorias que aseguran que cuando un grupo se
activa, el otro se suprime. Otro conjunto de neuronas de orden jerárquicamente superior proporciona
una excitación constante a las interneuronas mencionadas. El modelo 2 presenta a las interneuronas
organizadas en base a conexiones inhibitorias dispuestas en lazo cerrado. Los grupos de
motoneuronas flexoras y extensoras se activan o inhiben en forma secuencial. Por la división de los
grupos de interneuronas y motoneuronas, hay una diferenciación más precisa en la excitación de los
diferentes conjuntos musculares, que explica los distintos patrones de activación de cada músculo
durante muchas acciones locomotoras. Este modelo fue propuesto por la escuela rusa a la marcha
del gato.
Convergencia y divergencia. Es común hallar neuronas que se conectan con un gran número de
terminales, con efectos dispares en cuanto a los PPSE que originan; son poderosos en la medida que
se produzcan cerca del cono axonal o más débiles cuanto más se alejen en el árbol dendrítico. La
ineficacia de las terminaciones débiles es compensada cuando se hallan presentes en gran número,
confluyendo sobre una misma neurona (fenómeno de convergencia).
A las motoneuronas espinales, por ejemplo, llegan en promedio unos 10.000 colaterales axónicos
provenientes de la periferia y de distintas regiones del SNC. La motoneurona α constituye la vía final
común en la locomoción, ya que los impulsos que ellas originan son conducidos a los efectores de
cualquier actividad motora (músculos). Su descarga es la manifestación de un complejo proceso de
integración de impulsos que les llegan, ya sea desde las fibras del cuerno dorsal, por medio de los
distintos tractos descendentes de origen supraespinal, o de otros circuitos que forman parte del
sistema de conexiones intrínsecas de la misma médula espinal. Como todos estos contactos
sinápticos son tanto excitatorios como inhibitorios, la descarga de un PA por parte de la motoneurona
dependerá de la suma y dirección de los procesos que actúan a cada momento sobre ella.
El fenómeno inverso (divergencia) ocurre cuando dos o más neuronas son blanco de una misma
neurona presináptica. Por ejemplo, la prolongación central de las neuronas sensoriales primarias
entra a la médula por las raíces dorsales y se divide en varias colaterales. Por medio de ellas
contribuye a las respuestas reflejas segmentarias o polisegmentarias estableciendo contacto con las
motoneuronas y las interneuronas correspondientes, pero además se integra a las vías sensitivas
epsecíficas contribuyendo a la integración de la información sensorial con los niveles más jerárquicos
del SN. Esta divergencia tiene por finalidad hacer accesible la información aferente en forma
simultánea a varios segmentos del SNC.
Oclusión. Este fenómeno ocurre cuando existe convergencia en el mismo circuito; si dos
neuronas activan en forma divergente a dos neuronas cada una, puede suceder que, al estimularse
ambas al mismo tiempo, no se activen las cuatro, sino tres neuronas postsinápticas. En este caso,
aunque cada uno de los axones aferentes es capaz de inducir el disparo de un PA, la estimulación
simultánea de ambos sigue produciendo solamente un PA, por oclusión del otro.
Circuitos recurrentes. Sucede cuando la influencia ejercida sobre una determinada neurona
vuelve sobre la de origen, modificando su actividad. Suelen ser de tipo inhibitorio. En esta modalidad,
es característica la actividad de las células de Renshaw, responsable de la acción recurrente sobre
las motoneuronas de la médula espinal. En este circuito, una motoneurona se inhibe a sí misma a
través de una interneurona inhibitoria.
También pueden ocurrir excitaciones recurrentes, que provocan la aparición de salvas
prolongadas de potenciales de acción. Al transmitir todas las neuronas impulsos excitatorios, el efecto
que se produce es el de retroalimentación positiva. Una vez desencadenada la excitación, el circuito
reverbera porque es capaz de autosostener las influencias excitatorias (circuito reverberante). Dos
ejemplos de este tipo de circuitos los constituyen el control nervioso de la respiración y el reciclado de
los impulsos entre la corteza cerebral y varios centros subcorticales.
Circuitos paralelos. Se dispone para funciones especiales, que no pueden obtenerse con
ninguno de los circuitos descritos más arriba. En este circuito, un impulso puede iniciar una serie de
estímulos en otras neuronas, que han de atravesar varias sinapsis antes de alcanzar el efector y, por
lo tanto, se retrasan porque la conducción sináptica es más lenta que la axonal. En consecuencia, la
llegada del impulso al efector se prolonga pero no se autoperpetúa, ya que al final todos los estímulos
alcanzan el efector y terminan.
Inhibición lateral. Es un circuito común en las sinapsis relacionadas con la percepción sensorial.
Cada neurona, además de proyectar su axón a otras estructuras, envía colaterales que provocan
potenciales inhibitorios en las neuronas vecinas en forma directa o a través de interneuronas. Este
fenómeno de inhibiciones combinadas destaca la actividad del centro del espacio neural porque
produce un intenso efecto de inhibición en la periferia. Es útil en especial en la delimitación del área
estimulada, aumentando los contrastes.
Algunos ejemplos de circuitos neuronales
Uno de los microcircuitos neuronales más conocidos es el arco reflejo monosináptico (reflejo
miotático), cuya función es el mantenimiento de un estado de tensión muscular constante. El reflejo
miotático o de estiramiento consiste en el acortamiento (contracción) de un músculo cuando se lo
estira. El receptor responsable es el huso neuromuscular. El estimulo puede ser físico, como el
estiramiento repentino que se produce cuando se inspecciona clínicamente al músculo mediante
percusión; o tónico, por estiramiento progresivo de un músculo por acción de un antagonista. La
característica anatómica de este reflejo es que la neurona aferente contacta en forma directa con la
neurona eferente (reflejo monosináptico). Las fibras Ia provenientes del huso neuromuscular hacen
contacto monosináptico excitatorio con las motoneuronas α que inervan al músculo que dio origen al
estimulo, o al grupo de músculos agonistas, por divergencia de sus fibras. También por contacto
monosináptico excitatorio, se conecta con interneuronas que inhiben a las motoneuronas α que
inervan a los músculos antagonistas (inervación recíproca). Antes de emerger por la raíz ventral, las
motoneuronas α estimuladas desprenden colaterales que, realizando un trayecto recurrente,
reingresan a la sustancia gris para formar parte de otro microcircuito que, previa sinapsis con una
variedad de interneurona, finaliza en la misma motoneurona α que le dio origen. La interneurona
involucrada en este circuito es la célula de Renshaw, y el efecto sobre la motoneurona es inhibidor
(inhibición recurrente). Por otra parte, establece contacto con la interneurona inhibitoria estimulada
por la fibra la, inhibiéndola (con lo que desinhibe al músculo antagonista), y se proyecta al lugar de
origen del tracto espinocerebeloso ventral. El reflejo miotático es la base del tono muscular y está
regulado por todas las influencias que pueden ejercerse sobre la excitabilidad de las motoneuronas α
y ϫ provenientes de diversos niveles. Es evaluado permanentemente en la práctica clínica para
determinar los niveles de integridad motora del SN, así como también para poner en evidencia la
liberación de los controles superiores.
Uno de los macrocircuitos más importantes en los mamíferos está constituido por las vías
cerebelosas, tanto aferentes como eferentes.
La vía aferente cerebelosa conduce información proveniente de la médula espinal, el sistema
vestibular, la formación reticular, los núcleos olivares y los núcleos del puente. El cerebelo es un
centro de control del equilibrio en el que la información proveniente de los husos neuromusculares y
neurotendinosos es integrada con la que proviene del sistema vestibular.
Las fibras espinocerebelosas provienen de la médula espinal y conducen los impulsos
provenientes del tronco y de los miembros. El tracto espinocerebeloso dorsal vehiculiza impulsos
procedentes fundamentalmente de los husos neuromusculares, pero también de los órganos
tendinosos y de aferentes cutáneos de tacto y presión. Lleva fibras que provienen del miembro
pelviano y de la parte caudal del tronco. Se continúa en la porción dorsolateral de la médula oblonga,
pasa por el cuerpo restiforme y forma la mayor parte del pedúnculo cerebeloso caudal en su entrada
al cerebelo, del lado homolateral al de origen. Es un tracto directo, no cruzado. El homólogo para el
miembro torácico es el tracto cuneocerebeloso, que se origina en el núcleo cuneiforme lateral de la
médula oblonga. Recibe aferentes de los receptores de estiramiento muscular de los niveles torácico
craneal y cervical. A partir de este núcleo las fibras se proyectan hacia el cerebelo por el pedúnculo
cerebeloso caudal homolateral. El tracto espinocerebeloso ventral es un tracto cruzado que sirve, en
forma prácticamente exclusiva, al sistema aferente de los órganos tendinosos de Golgi. Vehiculiza
información proveniente de los miembros pelvianos y de la parte caudal del tronco. Sus axones
cruzan al lado opuesto para ascender por la parte ventral del cordón lateral de la médula espinal. A
nivel del tegmento del puente las fibras vuelven a cruzarse y llegan al cerebelo por el pedúnculo
cerebeloso rostral. El homólogo para el miembro torácico es el tracto espinocerebeloso rostral, que se
origina a nivel de la intumescencia cervical, y está bien desarrollado en los carnívoros.
Las fibras provenientes del sistema vestibular (fibras vestibulocerebelosas), destinadas sobre todo
al lóbulo floculonodular, llegan principalmente desde los núcleos vestibulares, aunque algunas vienen
directamente desde las células neurosensoriales del laberinto membranoso.
Por el pedúnculo cerebeloso caudal también llegan al cerebelo fibras procedentes de la formación
reticular (fibras reticulocerebelosas) y de los
núcleos olivares del lado opuesto (fibras
olivocerebelosas). El núcleo rojo se proyecta previamente sobre la oliva y, por esta vía (fibras
rubroolivares y olivocerebelosas del tracto tegmental central), ejerce un control sobre el cerebelo.
Por el pedúnculo cerebeloso medio llegan al cerebelo fibras procedentes de los núcleos del puente
(fibras pontocerebelosas), que constituyen el relevo de fibras corticopontinas provenientes del
cerebro.
La vía eferente cerebelosa transmite información hacia el núcleo rojo, la formación reticular, el
sistema vestibular y el tálamo. La corteza cerebelosa no se proyecta directamente hacia la periferia,
sino que lo hace sobre los núcleos cerebelosos. A partir de ellos, las eferencias generalmente cruzan
el plano medio. La mayoría de las fibras pasan por el pedúnculo cerebeloso rostral. Las fibras
cerebelorrúbricas provienen de los núcleos interpuestos, se entrecruzan bajo los colículos caudales y
terminan en el núcleo rojo, de donde se origina la importante vía rubroespinal. Las fibras
cerebelotalámicas provienen de los núcleos dentados y, luego de entrecruzarse, terminan en los
núcleos ventrales del tálamo. Las fibras cerebelorreticulares provienen mayoritariamente de los
núcleos dentados y se dirigen a la formación reticular pontina y mesencefálica homolateral.
Por el pedúnculo cerebeloso caudal, las fibras cerebelovestibulares alcanzan directamente a los
núcleos vestibulares homolaterales sin establecer relevo en los núcleos cerebelosos. Otro contingente
de fibras cerebelorreticulares, provenientes mayoritariamente del núcleo fastigio, se dirigen a la
sustancia reticular medular del lado opuesto.
Las conexiones cerebelosas siguen en general un patrón según el cual el cerebelo controla las
sensaciones corporales del mismo lado. Algo similar ocurre con la motricidad, pero siempre en
relación con la mitad opuesta del cerebro.
Las vías espinocerebelosas en su conjunto permiten la integración de la información proveniente
de los músculos y de las articulaciones con los mecanismos cerebelosos esenciales para la
coordinación sensoriomotora y el mantenimiento del tono y la posición de los músculos. Si bien estas
vías no transmiten información que sea percibida en forma consciente, a partir del cerebelo parten
fibras que, luego de hacer relevo en el tálamo, alcanzan las áreas contralaterales de la corteza
motora, informando a la misma permanentemente el resultado de su accionar, así como también los
ajustes que deben realizarse (vía cerebelo-tálamo-cortical), retroalimentando la actividad conducida
por los tractos descendentes. Por otra parte el cerebelo, junto a la corteza cerebral, influye
decisivamente sobre el núcleo rojo, sitio de origen del tracto rubroespinal. Esta vía tiene solamente un
relevo de fibras que provienen directamente del cerebro, pero además tiene un control adicional por
medio de la vía cortico-ponto-cerebelo-rúbrica. De este modo, el núcleo rojo es un centro de
integración de impulsos cerebrales y cerebelosos. Por otra parte, el núcleo rojo ejerce influencia sobre
el cerebelo por medio de los núcleos olivares.
Este macrocircuito está estrechamente asociado a la vía piramidal. En la actualidad se supone que
una de las funciones de las vías espinocerebelosas sería la de conducir información sobre la actividad
de grupos de interneuronas que representan eslabones sinápticos entre los arcos reflejos y los tractos
descendentes. Estas interneuronas se conectan con las motoneuronas por un lado, y con las vías
sensitivas por el otro. Este tipo de información vehiculizada por los tractos ascendentes se denomina
información adelantada o prealimentación.
Redundancia y plasticidad sináptica
El SN cuenta con numerosas neuronas interconectadas por medio de múltiples sinapsis, muchas
de ellas multiplicadas o repetidas. Posee una reserva numérica de magnitud considerable, y el
número de neuronas existente al momento del nacimiento (capacidad instalada) es muy superior al
necesario para una función normal. Por otro lado, existen múltiples mecanismos neurales diferentes
cuya función final es coincidente. Este fenómeno, denominado redundancia, es común en el SN y aún
se discute si su finalidad es la de asegurar la precisión del proceso o en realidad actúa como un
mecanismo de defensa o protección frente a la posible lesión. Sea como fuere, la riqueza de la
organización del SN le permite realizar ajustes permanentes.
Las neuronas son células postmitóticas, lo que significa que no se reproducen a partir de sí
mismas. Sin embargo, es posible observar cierta regeneración dendrítica y/o axonal después de
determinadas lesiones, aunque su significado funcional puede ser controvertido. Existen conexiones
neuronales que incrementan su nivel de actividad cuando ocurre la muerte de un grupo de neuronas
que originalmente lideraban una determinada función (desenmascaramiento compensatorio). A los
elementos anteriores siempre se asocian cambios en el balance excitatorio-inhibitorio de un grupo de
sinapsis, por pérdida de la influencia de los grupos que pudieran estar afectados, con consecuencias
locales y a distancia. Los cambios persistentes de duración variable en las propiedades funcionales
de una neurona o de un grupo de ellas se denominan plasticidad sináptica; es un proceso
ampliamente extendido en el SN y constituiría la base neuronal de la recuperación de funciones
posteriores a un daño, y de los procesos de aprendizaje y memoria.
Aun cuando los circuitos interneuronales se establecen genéticamente, la fuerza o la eficiencia de
ciertas conexiones no están determinadas por completo. Dichos circuitos son capaces de modificar
sus propiedades como resultado de cambios en su actividad. La hipótesis de los cambios dinámicos
fue propuesta desde 1922, en referencia a que el aprendizaje implica una persistencia de actividad en
cadena de neuronas interconectadas. Es la capacidad de reorganizar y modificar funciones,
adaptándose a los cambios externos e internos.
La explicación anatómica reside en el fenómeno de redundancia, por la existencia de sistemas
neurales secundarios paralelos. Estas vías suplementarias, generalmente polisinápticas, son
utilizadas en muchos casos en los que las vías fundamentales han sufrido alteraciones de cualquier
tipo. Estos sistemas paralelos pueden ponerse en marcha por efecto de mecanismos intrínsecos o
extrínsecos. La plasticidad anatómica de las neuronas en el SNC es un fenómeno común en la
sinapsis; tanto la estimulación fisiológica como las condiciones del entorno pueden dar origen a
cambios numéricos y morfológicos. La plasticidad del axón, sin embargo, difiere de la que ocurre en
las sinapsis, ya que se considera como un fenómeno específico que se aprecia después de una
lesión parcial, haya tenido lugar en el SNC o en el periférico. La plasticidad axonal y sináptica se
completa por la acción de los neurotransmisores específicos. Los cambios en la neurotransmisión, en
lo que respecta a eficacia y liberación del neurotransmisor, representan un papel fundamental en la
plasticidad sináptica.
Un claro ejemplo de redundancia está dado por las vías nociceptivas. La proyección de las fibras
que median el dolor hacia el encéfalo se lleva a cabo por medio de varios tractos ascendentes (el
tracto espinocervical, el tracto paleoespinotalámico, formado por las vías espinorreticular y
espinomesencefálica, y el tracto neoespinotalámico; en el tronco encefálico los dos últimos se
complementan por las fibras paleoquintotalámicas y neoquintotalámicas, respectivamente). Por medio
de este sistema, el dolor presenta distintas formas de conducción hacia niveles superiores; una vía
lenta hacia el tálamo, previas sinapsis múltiples a lo largo del tronco encefálico (tracto
paleoespinotalámico), y otro camino más directo hacia el tálamo y la neocorteza, estableciendo una
vía rápida de conducción del dolor (tracto neoespinotalámico). Sus funciones, si bien se superponen
en buena medida, son complementarias. El tracto paleospinotalámico está relacionado a los aspectos
motivacionales y aversivos de la nocicepción, mientras que el tracto neoespinotalámico es
responsable de las propiedades discriminativas y perceptivas de la sensibilidad dolorosa.
Otro ejemplo de redundancia está constituido por las vías motoras, que son de dos tipos: las que
provienen directamente de la corteza cerebral (vía piramidal), y las que se originan en niveles
subcorticales, especialmente en los núcleos de la base, en formaciones mesencefálicas (como el
núcleo rojo, la sustancia negra y el techo del mesencéfalo), y en los núcleos vestibulares. Estas vías,
denominadas extrapiramidales, también son controladas por la corteza cerebral en forma directa o
indirecta. Ambas vías, piramidal y extrapiramidal, intervienen en forma simultánea sobre el sistema de
motoneuronas espinales. La gran diferencia radica en que, por medio de la vía piramidal, la corteza
actúa directamente sobre los relevos distales. Mediante las vías extrapiramidales, en cambio, actúa
sobre ellos a través estructuras intermedias. En ambos casos la terminación a nivel medular se
realiza por conexiones inhibitorias o excitatorias sobre interneuronas de las láminas IV, V y VI (vía
piramidal) o IV, V, VII y VIII (vía extrapiramidal) que actúan a su vez sobre las motoneuronas de la
lámina IX.
Los fenómenos de redundancia y plasticidad cerebral son los principios de organización en los que
se fundamenta la aplicación de programas de intervención terapéutica para la recuperación funcional.
Las medidas terapéuticas que se toman desde el principio, y una vez iniciada la rehabilitación de los
pacientes, persiguen el objetivo de estimular el establecimiento de cambios reorganizativos
favorables (adaptativos) e inhibir aquellos que se consideren perjudiciales para la recuperación de los
pacientes (mal-adaptativos) que involucran también cambios plásticos.
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