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Enfermedad de Alzheimer
Alois Alzheimer en 1906 la describió con placas seniles, ovillos
neurofibrilares y cambios arterioescleróticos cerebrales.
La denominación del cuadro clínico como enfermedad de
Alzheimer fue introducida por Kraepelin en la octava edición de
su "Manual de psiquiatría", en 1910.
En 1911, una revisión de 13 pacientes establece una media de
edad de 50 años y una duración media de la enfermedad de 7
años.
La histopatología del cerebro de Augusta D (primer caso) ha
podido ser estudiada de nuevo y publicada en 1998 en la
revista Neurogenetics. En este trabajo no se han encontrado
lesiones microscópicas vasculares, existiendo solamente
placas amiloideas y ovillos neurofibrilares, lesión ésta última
descrita por primera vez por Alzheimer en este cerebro.
Anatomía patológica e histología
En la enfermedad de Alzheimer se produce una
atrofia cerebral progresiva, bilateral y difusa, que
comienza en regiones temporales para afectar
luego al neocórtex, sobre todo al temporoparietal y
al frontal.
Se producen la lesión y
posterior destrucción de
la neurona cerebral, en
relación con la aparición
tanto de depósitos insolubles
extracelulares como intracelulares.
Es hereditaria entre el 1% y el 5% de los casos (enfermedad
de Alzheimer genética) por transmisión autosómica dominante
de alteraciones en los cromosomas 1 (presenilina 2), 14
(presenilina 1) o 21 (Proteína Precursora de Amiloide, APP), y
su edad de presentación suele ser anterior a los 65 años.
En el resto de los casos (enfermedad de Alzheimer compleja o
esporádica) la etiología es multifactorial con diversos factores
de riesgo, que incluyen la predisposición genética
(evidenciada porque aumenta la frecuencia si se tiene un
pariente en primer grado con la enfermedad, y más aún si son
varios), la edad (es más frecuente a partir de los 65 años, a
partir de los cuales el riesgo se duplica cada 5 años) y
factores de riesgo exógenos, ambientales, que parecen
favorecer su desarrollo, como ocurre con los traumatismos
craneoencefálicos graves.
Factores genéticos en la enfermedad de
Alzheimer
• Mutaciones que explican los casos de EA
familiar de comienzo temprano. (1-5 % de
casos):
– Gen de la Proteína Precursora de Amiloide (APP,
Cromosoma 21).
– Gen de la Presenilina 1 (PSEN1, Cromosoma 14).
– Gen de la Presenilina 2 (PSEN2, Cromosoma 1).
• APP Proteína compuesta por unos 750-800 aminoácidos.
Su metabolización sigue dos vías
• A) no amiloidogénica, que se inicia por la enzima asecretasa y acaba formando péptidos de pequeño
tamaño que son solubles y se destruyen totalmente, y
• B) amiloidogénica, que se inicia por la enzima bsecretasa y acaba formando varios péptidos solubles que
se destruyen totalmente y un péptido insoluble de 40 ó 42
aminoácidos el b-amiloide (proteína b-amiloide).
• Algunas mutaciones hacen que la APP sólo se pueda
metabolizar por vía amiloidogénica y dan lugar a la
Enfermedad de Alzheimer familiar.
• Tau: Proteína que es un componente normal de los
neurofilamentos de las neuronas y que se hace aberrante
(se hiperfosforiliza) en la Enfermedad de Alzheimer,
dando lugar a acúmulos insolubles intraneuronales
(ovillos)
El elemento fundamental de los depósitos
extracelulares es la proteína β-amiloide,
que forma fibrillas y se agrega
constituyendo las placas difusas y las
placas neuríticas, estas últimas con
núcleo denso y presencia de neuritas
distróficas beta-APP+ (proteína
precursora de β-Amiloide inmunopositiva).
El β-amiloide se produce por una escisión
anómala de la APP (proteína precursora
de amiloide).
• Cuando la APP es escindida por la α-secretasa,
que es la vía normal, el producto resultante es un
péptido soluble, eliminado después por el
organismo con facilidad. Pero en la enfermedad
de Alzheimer predomina la escición consecutiva
de la APP por parte de la β-secretasa primero, y
de la γ-secretasa después, formándose entonces
el péptido β-amiloide, insoluble, que las neuronas
excretan a su exterior.
• A continuación, las células de la glía (astrocitos y
microglía) intentan sin éxito la eliminación del βamiloide, generándose un proceso inflamatorio
que, junto con el propio efecto tóxico del βamiloide, contribuye a lesionar a las neuronas.
• En cuanto a los depósitos intracelulares, constituyen
la degeneración neurofibrilar, cuyo principal
componente es la proteína tau (τ).
• La proteína τ normal forma los "puentes" que
mantienen correctamente unidos los microtúbulos
que conforman el citoesqueleto neuronal, pero en la
enfermedad de Alzheimer (en parte por la acción
tóxica del β-amiloide) se produce una
hiperfosforilación anómala de la proteína τ,
desensamblándose el citoesqueleto y dando lugar a
la degeneración neurofibrilar, con la formación de los
ovillos neurofibrilares.
• Los dos tipos de lesiones (placas neuríticas y ovillos
neurofibrilares) se pueden encontrar también en el cerebro
de ancianos sanos, y lo que en realidad marca el
diagnóstico histopatológico es su cantidad y topografía,
correlacionándose su número y densidad con la intensidad
de la demencia en estos pacientes.
• Se pueden inducir modelos animales para experientar con
los mismos.
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• Polimorfismos (variantes genéticas) que pueden incrementar
la susceptibilidad de padecer enfermedad de Alzheimer
esporádica (90-95% de todos los casos):
– Confirmados:
• Alelo ε4 del gen de la Apolipoproteína E (APOE) (Cromosoma 19).
– No confirmados universalmente (resultados variables en
los
estudios de réplica):
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Gen de la α-2 macroglobulina.
Gen del receptor de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).
Gen de la α-1 antiquimiotripsina.
Gen de butirilcolinesterasa K.
Gen de Ubiquitina.
Gen de la proteína τ.
Genes mitocondriales (Citocromo-oxidasas I y II).
Genes de las interleucinas 1A y 1B.
Otros, hasta unos setenta genes.
• La EA es más frecuente en los sujetos
portadores del alelo ε4 de la Apolipoproteína E
(APOE, cromosoma 19), especialmente en los
casos homozigóticos para dicho alelo. Por el
contrario, se ha postulado un efecto opuesto
para el alelo ε2 de la misma APOE, que tendría
por tanto un papel protector.
• Cada vez es más abrumadora la evidencia
epidemiológica de que los factores de riesgo
vascular (diabetes, hipertensión arterial,
dislipemias, dietas ricas en grasas,
tabaquismo...), y otros como la intoxicación
crónica leve por metales como el cobre,
favorecen también el desarrollo de la
enfermedad de Alzheimer en las personas
genéticamente predispuestas.
• En la EA esporádica, que suele ser de aparición
tardía (a partir de los 65 años), ni los factores
genéticos ni los ambientales por separado
provocan la enfermedad.
• Los factores genéticos y ambientales asociados
entre sí son necesarios, pero no suficientes,
precisando además del concurso del factor
envejecimiento.
• Muchos de esos factores son controlables
mediante la dieta, el mantenimiento de un peso
corporal adecuado y algunos medicamentos, lo
que incrementa su importancia epidemiológica.
• Lo mismo puede decirse de la llamada "Reserva
Cognitiva", pues los sujetos con mayor
capacidad cognitiva natural y adquirida
(cociente intelectual, cultura, estudios
académicos, participación en actividades
intelectuales y de esparcimiento como juegos de
mesa, baile...) presentan la enfermedad más
tarde que los sujetos con menor Reserva
Cognitiva, a igual cantidad de lesiones
histopatológicas cerebrales típicas de
enfermedad de Alzheimer presentes en sus
cerebros.
• Dos personas pueden tener la misma cantidad de
histopatología de enfermedad de Alzheimer, pero
una de ellas puede mostrarse mucho más
demenciada que la otra. La idea que hay detrás de
la Reserva Cognitiva es que el cerebro intenta
compensar activamente a la histopatología. Las
personas pueden, por ejemplo, compensarse mejor
mediante la utilización de redes cerebrales
alternativas, o más eficientes, pudiendo funcionar
con más normalidad pese a su histopatología.
• También se ve afectada por la edad la prevalencia,
que es de un 0,02% en el tramo de edad de 30 a 59
años, y pasa a ser de un 10,8% para el tramo
comprendido entre los 80 y los 89 años.
Los 10 signos de alarma de la enfermedad de Alzheimer
•Pérdida de memoria que afecta a la capacidad laboral.
•Dificultad para llevar a cabo tareas familiares.
•Problemas con el lenguaje.
•Desorientación en tiempo y lugar.
•Juicio pobre o disminuido.
•Problemas con el pensamiento abstracto.
•Cosas colocadas en lugares erróneos.
•Cambios en el humor o en el comportamiento.
•Cambios en la personalidad.
•Pérdida de iniciativa.
Enfermedad de Parkinson
• La EP se caracteriza por una degeneración
neuronal progresiva de las células de muchas
regiones del sistema nervioso (la sustancia negra, el
locus coeruleus, los núcleos basales, el hipotálamo,
la corteza cerebral y los núcleos motores de los
pares craneanos).
• Dificultad para controlar los movimientos
musculares que afectan al lenguaje cuando la
afectación llega a los músculso que intervienen en
el mismo.
• El análisis histopatológico de los tejidos afectados
muestra las inclusiones citoplasmáticas
características de la entidad, conocidas como
cuerpos de Lewy.
Genes que provocan Parkinson familiar
Gen alfasinucleína.
Mutaciones del gen de la a-sinucleína o gen Park-1
La mutación A53T en el en una familia de un
pueblo del sur de Italia y otra griega. Los hijos
heredaban el Parkinson directamente de sus
padres, es decir, el gen mutado es dominante.
4q21-q221.
En otra familia alemana se detectó una segunda
mutación en el mismo gen, la A30P.
Interviene en el metabolismo del amiloide y se
deposita en los cuerpos del Levy.
• El gen mutante codifica para una proteína
que presenta una sustitución de alanina
por treonina en la posición 53 de la
cadena de aminoácidos (A53T).
• Puesto que la sinucleína a normal tiene un
alto índice de solubilidad, se cree que la
proteína mutante es incapaz de unirse a
sus ligandos naturales y se polimeriza,
formando acúmulos intracelulares, que
forman parte de los cuerpos de Lewy
Las neuronas con formas mutantes de
sinenucleína alfa, que se encuentra en
una proporción de entre el cinco y el diez
por ciento de los pacientes de Parkinson,
son malamente digeridas por apoptosis
(autofagia) y también bloquean la
disolución de otras sustancias.
Una interacción entre una mutación en la
sinenucleína alfa y la dopamina, que es el
neurotransmisor producido por las
neuronas dañadas en el mal de
Parkinson, provoca que las moléculas no
se degraden totalmente, interfiriendo en la
digestión autofágica.
Genes relacionados con el Parkinson esporádico
Gen PARK2
Se encuentra en el brazo largo del cromosoma 6.Se han
identificado en él más de 100 mutaciones que provocan
Parkinson juvenil (se manifiesta antes de los 30 años).
El gen PARK2 así como el DJ1 y PINK1 son autosómicos
recesivos.
Gen LRRK2.
La mutación G2019S en ese gen es un factor de peso
como causa del Parkinson tanto familiar como
esporádico en poblaciones de todo el mundo. Es la
primera mutación conocida que es común en razas
diferentes. Es autosómico dominante del cromosoma 17.
No hay diferencias entre los que tienen una copia del gen
mutado y los que tienen dos. La penetrancia es
incompleta.