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Fisiopatología del Sistema
Nervioso
Clase Teórica - 07/06/16
Prof. Dra. Maria I. Vaccaro
[email protected]
6/7/2016
Prof. Dra. Maria I. Vaccaro
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ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
Se conoce como enfermedad neurodegenerativa al tipo de enfermedades
que agrupa a un género de desórdenes cognitivos, tales como
enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, de Huntington
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Características
• Son enfermedades de la sustancia gris caracterizadas por pérdida
progresiva de neuronas con cambios secundarios asociados en los tractos
de la sustancia blanca.
• El patrón de pérdida neuronal es selectivo, afectando uno o más grupos
de neuronas, mientras que deja otros intactos.
• La presencia de agregados proteicos que son resistentes a la degradación
por el sistema ubiquitina-proteasoma y posiblemente incluyan alteración
o saturación en la degradación autofágica de los agregados proteicos
resultantes.
 Estos agregados se conocen histológicamente como inclusiones que a
menudo constituyen los marcadores diagnósticos de estas diferentes
enfermedades.
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Inclusiones
Enfermedad degeneraiiva
Agregado proteico
Alzheimer
Amiloide Beta
Parkinson
Alfa-sinucleina
Huntington
Repeticiones de poliglutamina
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Clasificación
Clasificación
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Sintomático/Anatómico
Basado en las regiones del SNC que
están afectadas
Anatomopatológico
Basado en los tipos de inclusiones o
estructuras anómalas observadas
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Enfermedades degenerativas que afectan la
corteza cerebral.
• Es la principal enfermedad degenerativa cortical.
• Su principal manifestación clínica es la demencia.
– DEMENCIA: Es la pérdida progresiva de la función cognitiva
independiente del estado de atención
– Independientemente de la etiología, la demencia no es
parte del envejecimiento normal y siempre representa un
proceso patológico.
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Enfermedad de Alzheimer
• Es la causa más frecuente de demencia en el anciano.
• Se hace clínicamente evidente como un deterioro insidioso de las
funciones intelectuales superiores, con alteraciones del ánimo y la
conducta.
• Posteriormente se hacen manifiestas la desorientación, pérdida de
memoria y afasia progresivas, indicando disfunción cortical grave
• En 5 a 10 años el individuo afectado llega a estar profundamente
discapacitado, con mutismo e inmóvil.
• Aunque el examen anatomopatológico del tejido encefálico sigue siendo
necesario para el diagnóstico definitivo, la combinación de la valoración
clínica con los modernos métodos radiológicos permite un diagnóstico
exacto en el 80 a 90 % de los casos.
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Desarrollo clínico de la enfermedad
• La primera etapa tiene una duración aproximada de 2 a 5 años. Se observa
un paulatino deterioro en la memoria. La persona olvida eventos
recientes.
• La segunda etapa, todos los aspectos de la memoria empiezan
progresivamente a fallar. Tiene una duración aproximada de 2 a 10 años.
Se producen importantes alteraciones de la función cerebral con aparición
de síntomas más preocupantes. Comienzan a surgir problemas de afasia,
apraxia y agnosia.
• La tercera y última etapa, se presenta una amplia y marcada afectación de
todas y cada una de las facultades intelectuales. Los síntomas cerebrales
se agravan, acentuándose la rigidez muscular así como la resistencia al
cambio postural. Pueden aparecer temblores y hasta crisis epilépticas.
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Afasia-Apraxia-Agnosia
• Por afasia se entiende dificultad en el lenguaje.
• La apraxia se refiere a las dificultades que presenta el
paciente para llevar a cabo funciones aprendidas.
• La agnosia consiste en una pérdida de la capacidad
para poder reconocer a las personas con las que
convive.
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Morfología
• El encéfalo muestra un grado variable de atrofia cortical,
marcada por un ensanchamiento de los surcos
cerebrales.
• Las principales anomalías microscópicas que son la base
del diagnóstico histológico son:
– Placas neuríticas.
– Ovillos neurofibrilares.
• Existe pérdida neuronal progresiva y finalmente grave y
gliosis reactiva en las regiones que soportan las placas y
ovillos.
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Placas neuriticas
Las placas neuríticas,
consisten en agregados
de restos de axones y de
dendritas de neuronas
degenerados,
amalgamados con una
proteína insoluble, el
beta-amiloide.
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Ovillos neurofibrilares
Los ovillos neurofibrilares, se
correlacionan estrechamente
con la muerte neuronal y el
grado de severidad de la
demencia, su presencia indica
la ruptura del citoesqueleto
necesario para el
funcionamiento neuronal
normal.
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Beta-amiloide
• Las placas neuríticas, consisten en agregados de restos de axones y
de dendritas de neuronas degenerados, amalgamados con una
proteína insoluble, el beta-amiloide (AB).
– AB es una proteína de aproximadamente 4kDa con una secuencia de
centro común pero con un heterogéneo C y N- terminal.
– La forma más común de AB una llamada AB-40 con 40 residuos de
aminoácidos de longitud.
– AB-42 es una forma menos común de ésta proteína que difiere solo
por tener 2 residuos de aminoácidos adicionales en la región Cterminal, está particularmente asociada a la enfermedad.
• Las placas neuríticas compactas contienen depositos fibrilares
positivos con rojo Congo y thioflavina S con ambas proteínas AB-40
y AB-42 presentes.
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Proteína TAU
• Los ovillos neurofibrilares se componen de formas hiperfosforiladas de la
proteinas asociada al microtubulo, TAU
• Son frecuentemente encontradas en proximidad a los depositos
amieloides y su aparición refleja severidad de la enfermedad, de una
manera mayor de lo que lo hace las placas amieloides.
• Los ovillos neurofibrilares no son especificos para AD, son encontrados en
otros desordenes no asociados con la disfunción cognitiva y el daño de la
memoria caracteristicos de la AD.
• Evidencia experimental sugiere que la anormal acumulación de AB
desencadena la patologia de la proteina TAU
• TAU ha sido propuesto como un esencial mediador de la neurotoxicidad
inducida por AB.
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Patogenia
• La anomalía fundamental en la AD es el depósito de péptido AB que
deriva del procesamiento de la proteína precursora de amiloide
(APP).
• La APP es una proteína de superficie celular con un dominio
transmembrana único que puede funcionar como receptor.
• La porción AB de la proteína se extiende desde la región
extracelular hasta el dominio transmembrana.
• El péptido AB es muy propenso a la agregación, primero en
pequeños oligómeros, que pueden ser la forma tóxica responsable
de la disfunción neuronal, y finalmente en agregados.
• Tanto los pequeños agregados como los depósitos más grandes
desencadenan una respuesta inflamatoria de la microglia y los
astrocitos.
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Genética molecular
• Las formas familiares de AD han confirmado el papel central
de la generación de AB como un paso crítico para, al menos,
la iniciación de la patogenia de AD.
• El gen APP se codifica en el cromosoma 21, (AD es una
carácterística final del deterioro cognitivo en estos pacientes).
• Algunas AD familiares:
– duplicaciones génicas localizadas en el locus APP del
cromosoma 21.
– Mutaciones puntuales en el gen APP.
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Enfermedades neurodegenerativas que afectan
los ganglios basales y el tronco encefálico
• Las enfermedades que afectan estas regiones del encéfalo generalmente se
asocian a trastornos del movimiento, incluyendo rigidez, postura anómala y
corea.
• En general pueden agruparse en los que se manifiestan con una reducción
del movimiento voluntario o con una abundancia de movimiento
involuntario.
• Una de las funciones de los ganglios basales es regular la corteza motora.
• Los trastornos más importantes de este grupo son el Parkinson y la
enfermedad de Huntington
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Parkinsonismo
• Es un síndrome clínico caracterizado por
– disminución de la expresión facial,
– postura encorvada,
– enlentecimiento del movimiento voluntario (bradicinesia)
– marcha festinante (pasos progresivamente acortados y
acelerados),
– rigidez y temblor de reposo.
• Este tipo de trastorno motor se observa en procesos que
impliquen una lesión en el sistema dopaminergico
nigroestriatal.
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Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson es un trastorno
degenerativo progresivo de la función de los ganglios
basales que da origen a combinaciones variables de
temblor, rigidez y bradicinesia.
Es el segundo trastorno neurodegenerativo más
frecuente después de la enfermedad de Alzheimer.
Generalmente empieza después de los 50 años de
edad, con una prevalencia que aumenta del 4% al 55 en
los sujetos mayores de 85 años.
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Enfermedad de Parkinson
• El diagnóstico se establece en individuos con signos de
parkinsonismo progresivos:
– Temblor
– Rigidez
– Bradicinesia
– Responden a levodopa, en ausencia de una etiología toxica o de
otro origen conocido.
• Existen formas familiares de PD con herencia autosómica
dominante o autosómica recesiva.
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Morfología
• Los hallazgos macroscópicos
típicos son:
– Palidez de la sustancia negra y
del locus ceruleus.
• En el examen microscópico:
– Pérdida de las neuronas,
asociada a gliosis.
– En las neuronas restantes
pueden encontrarse cuerpos
de Lewis
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Cuerpos de Lewis
• Inclusiones citoplasmáticas
eosinófilas, redondas y alargadas,
únicas o múltiples que a menudo
tienen un núcleo denso rodeado
por un halo pálido.
• Están compuestos por alfasinucleína.
• Pueden encontrarse en el núcleo
basal de Meynert y en otros
núcleos del tronco encefálico,
incluyendo núcleo ceruleus y
núcleo dorsal motor del vago
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Genética molecular
•
Se han encontrado cinco genes claramente asociados a la enfermedad:
– Cambios en el número de copias en el gen de Alfa-sinucleina (proteína
transportadora de lípidos que se asocia con las sinapsis)
– Mutaciones en el gen que codifica al LRRK2, una quinasa rica en leucina que se
estima que contribuye al desarrollo de la enfermedad y causa PD autosomica
dominante.
– Mutaciones de perdida de función del gen que codifica a Parkin, una ubiquitinligasa E3.
– Mutaciones en el gen de DJ-1, implicada en la respuesta redox
– Mutaciones en el gen que codifica la quinasa PINK1, que regula la función
mitocondrial.
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Patogenia
• Se han sugerido varios mecanismos patogénicos a partir de
claves genéticas y bioquímicas:
– UPR (Respuesta de plegamiento anómalo de proteínas)
ante el stress por la agregación de alfa-sinucleina
– Función defectuosa de la degradación por proteasoma y
por autofagia selectiva debido a la pérdida de la ubiquitinligasa 3 Parkin.
– Función mitocondrial alterada causada por la pérdida de
DJ-a y PINK1.
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Levodopa
• Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia Negra se proyectan al
estriado y su degeneración se asocia a una reducción del contenido de
dopamina estriatal.
• La gravedad del sindrome motor es proporcional a la deficiencia de
dopamina.
• Se corrige con el tratamiento sustitutivo con Levodopa, el precursor
inmediato de la dopamina.
• El tratamiento no revierte los cambios morfológicos ni detiene la
progresión de la enfermedad
• El tratamiento tiende a ser menos eficaz con el tiempo y los síntomas se
hacen más difíciles de tratar.
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Enfermedad de Huntington (HD)
• Es una enfermedad autosómica dominante
• Se caracteriza clínicamente por trastornos del movimiento
(Corea) y demencia progresivos.
• Se caracteriza histológicamente por degeneración de las
neuronas estriatales.
Corea: Movimientos espasmódicos, hipercineticos, en ocasiones
diatónicos, que afectan todas las partes del cuerpo
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Genética molecular
• El gen HD localizado en el cromosoma 4p16.3 codifica una proteína de
348kD conocida como Huntingtina.
• En el primer exón del gen existe una extensión de repeticiones CAG que
codifica una región de poliglutamina cerca del N-terminal de la proteína.
• Los genes HD normales contienen 6 a 35 copias de la repetición. Cuando el
número de repeticiones aumenta mas allá de este nivel, aparece la
enfermedad.
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Patogenia
• La pérdida de las neuronas estriatales espinosas medianas conduce
a una alteración de la regulación del circuito de los ganglios de la
base que modula las eferencias motoras.
• Estas neuronas normalmente funcionan aminorando la actividad
motora, por tanto su degeneración da lugar a aumento de las
eferencias motoras que se manifiesta como corea.
• Los cambios cognitivos asociados con la enfermedad
probablemente estén relacionados con la perdida neuronal en la
corteza cerebral.
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Características clínicas
• La edad de inicio mas frecuente es en la cuarta y quinta
década y se relaciona con la longitud de la repetición CAG en
el gen HD.
• Los síntomas motores generalmente preceden al deterioro
cognitivo.
• Los síntomas precoces de disfunción cortical superior incluyen
olvidos y trastornos del pensamiento y afectivos , pero el
cuadro progresa a una demencia grave.
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Autofagia selectiva y enfermedades
neurodegenerativas
• Experimentalmente se demostró que la autofagia es
beneficiosa en la prevención de la neurodegeneración.
• Una hipótesis propone que la autofagia elimina agregados de
proteínas y cuerpos de inclusión de una manera directa.
• Un posible mediador de esto podría ser p62/sequestosoma-1.
• Pueden degradarse selectivamente agregados proteicos y
organelas defectuosas o afectadas por la enfermedad,
mitocondrias.
• Implica la participación del sistema de ubiquitinación.
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Mitofagia
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